參苓白術散聯合EGFR-TKIs靶向治療非小細胞肺癌臨床觀察

蘇 坤 徐培培 白晴晴

肺癌臨床發病率和致死率均位居世界惡性腫瘤前列,且呈逐年上升趨勢,根據組織病理學分類主要分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌兩大類,其中NSCLC約占所有肺癌的85%[1]。NSCLC早期無明顯特異性臨床癥狀,超過2/3的患者確診時已進入晚期,錯失最佳手術時機[2]。臨床上對于晚期NSCLC多用化療、放療為主要治療手段,雖然有一定效果,但不良反應較多,且部分患者無法耐受[3]。隨著醫學研究在分子靶向治療方面的不斷發展,臨床發現以人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為靶點的靶向藥物用于治療晚期NSCLC具有顯著療效,且與化療相比,靶向治療不良反應雖然有所減少,但是存在的腸胃不適、皮疹等不良反應亦不可忽視[4]。中醫認為化療、放療及靶向治療均為“毒邪”,對腫瘤的治療屬于“以毒攻毒”,不可避免地會對機體產生一定的傷害,降低臨床療效。中西藥聯用已成為臨床治療疾病的重要手段,二者聯合使用可取長避短,協同作用。中醫中肺癌的發生機制尚不明確,肺癌無明確病名,多以“咳嗽、肺積”論治,此病發生與正氣虛衰、邪毒入侵、痰濁內聚、氣滯血瘀,蘊結于肺緊密相關,需以扶正祛邪、益氣養陰、清化痰熱為治則。研究顯示,參苓白術散具有益氣、健脾、化濕、益肺之效,在治療肺癌中效果顯著[5]。因此,該研究將參苓白術散與靶向治療聯合應用于NSCLC治療中,觀察患者免疫功能及不良反應情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年4月—2022年10月宿遷市中醫院收治的NSCLC患者59例,按就診順序編號,采用電腦隨機法分為對照組(29例)和聯合組(30例)。2組患者基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究已經宿遷市中醫院倫理委員會批準。

表1 2組患者基線資料比較 (例,

1.2 診斷標準①符合西醫《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[6]的診斷標準,且經病理學檢查確診,影像學檢查有可測量病灶;②符合《實用中醫內科學》[7]中肺癌的診斷,神疲乏力、氣急、咳嗽、痰血等為主要癥狀。

1.3 納入與排除標準納入標準:①確診為NSCLC晚期,不能手術;②患者依從性較高,對本研究知情同意。排除標準:①預期生存周期不足半年;②小細胞肺癌;③存在嚴重傳染性疾病、肝腎功能損傷;④對研究內藥物過敏或不耐受;⑤年齡<18歲;⑥入組前已接受其他形式的化療或放療者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對照組采用EGFR-TKIs靶向藥物治療,給予吉非替尼(AstraZeneca UK Limited,批準文號:H20090759,規格:0.25 g/片)空腹服用或與食物同服,每日1次,每次1片,3周為1個療程,連續治療3個療程。聯合組在對照組基礎上給予參苓白術散,藥方配伍:人參、茯苓、麩炒白術、山藥、炒白扁豆各20 g,蓮子肉、砂仁、麩炒薏苡仁、桔梗各10 g,甘草15 g。辨證加減:陰虛明顯者,減砂仁、麩炒薏苡仁,加生地黃、五味子、玄參;內熱明顯者,加生鱉甲、白薇、地骨皮;血虧明顯者,加當歸、雞血藤;血瘀者加丹參、桃仁、紅花。以上加減需根據病情酌情加入,一般每次癥狀加入藥物不超過4味。取1劑加水500 ml浸泡20 min,文火熬煮取200 ml藥汁,再加入300 ml水繼續煎煮,取100 ml藥汁,藥汁分3次服用,每次100 ml,每日3次溫服,治療時間與對照組相同。

1.4.2 觀察指標①中醫證候積分;觀察治療前后中醫證候積分變化,主要為神疲乏力、氣急、咳嗽、痰血等主癥,根據癥狀無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分;②免疫功能指標;采用美國BD FACS Calibur 型流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+比率,計算CD4+/CD8+,試劑購于美國BD公司;③不良反應:觀察治療期間患者不良反應發生情況,主要表現發熱、疼痛、皮疹、腹瀉、厭食等。

1.4.3 療效判斷標準參照《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[8]分為:完全緩解(CR):病灶消失,淋巴結短直徑減少至<10 mm,持續1個月以上;部分緩解(PR):病灶直徑減少>30%;疾病穩定(SD):病灶直徑減少程度<30%或增加<20%;疾病進展(PD):病灶直徑增加>20%,病灶直徑絕對值增加>5 mm或出現新病灶?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 臨床療效與對照組相比,聯合組ORR、DCR均較高(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 中醫證候積分治療后,2組神疲乏力、氣急、咳嗽、痰血等中醫證候積分均下降(P<0.05),且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者中醫證候積分比較 (分,

2.3 免疫功能指標治療前,2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組CD4+、CD4+/CD8+水平升高(P<0.05),且聯合組高于對照組(P<0.05);2組CD8+水平降低(P<0.05),且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者免疫功能指標比較 (例,

2.4 不良反應聯合組不良反應總發生率低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應比較 (例,%)

3 討論

肺癌是世界范圍內高發的惡性腫瘤,NSCLC是肺癌常見類型,早期無明顯表現,一經確診多已達到中晚期,惡化速度快且易轉移,預后較差,NSCLC的5年生存率極低[9]?；熞桩a生耐藥性且不良反應較多,整體治療效果欠佳。表皮生長因子受體(EGFR)為酪氨酸激酶受體,其在NSCLC發病過程中呈過度表達狀態。第一代EGFR-TKIs靶向藥物吉非替尼可抑制酪氨酸激酶自動磷酸化及下游信號的傳遞,從而調節腫瘤細胞凋亡[10]。靶向治療對NSCLC的治療具有顯著療效,但其治療過程中常發生腹瀉、發熱、皮疹等不良反應,影響整體治療效果,臨床上對此引起高度重視。中藥毒副作用較少,因此靶向治療多與中醫藥結合進行綜合治療,以減輕患者不良反應,提高治療效果。

該研究采用參苓白術散與靶向治療聯合的方案。研究發現,聯合治療的臨床療效顯著提高,臨床癥狀得到緩解,免疫功能得到一定改善。中醫對肺癌無直接記載,根據癥狀將其歸納為“咳嗽、肺積”等范疇,肺為金,脾為土,土生金,脾氣虛弱必累及肺。中醫普遍認為正氣不足是腫瘤發生的內在根本原因,其發生、擴散、轉移等與正氣虛損有關。NSCLC虛證表現為脾虛、氣虛,以氣虛痰濕為主要類型,應以健脾益氣、滲濕止瀉為治療原則。參苓白術散方中以人參、麩炒白術、茯苓為君,行健脾滲濕之效;配伍山藥、蓮子肉助君藥行健脾益氣兼止瀉,與炒白扁豆、麩炒薏苡仁滲濕同為臣藥;砂仁醒脾和胃、行氣化滯,桔梗宣肺利氣、通調水道,又可載藥上行、培土生金,共為佐藥;甘草健脾和中,調和諸藥,為使藥。全方行補中氣、滲濕濁、行氣滯,使脾氣健運,濕邪得去,并保肺之效,是“培土生金”常方[11]。張云亭等[12]研究肺癌小鼠動物實驗表明,參苓白術散可抑制腫瘤生長,促進腫瘤細胞凋亡,對肺癌治療的效果顯著。腫瘤患者多伴有免疫功能抑制或免疫系統紊亂,T淋巴細胞主導細胞免疫功能,在腫瘤清除中起到關鍵作用,正常狀態下T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+維持動態平衡,檢測其水平可觀察機體免疫狀態?，F代中醫藥理論認為,參苓白術散含人參、白術、山藥、白扁豆、甘草等扶正中藥,可改善機體物質代謝,促進蛋白質合成,有助提升免疫力,調節免疫功能,還能提高巨噬細胞吞噬功能,具有明顯的抑瘤作用[13]。李華等[14]研究以胃癌術后化療患者為研究對象發現,參苓白術散化裁可改善患者免疫及腸屏障功能,一定程度上減輕消化道不良反應,說明參苓白術散具有改善免疫功能的作用,與該研究論點相似。

本研究還發現,聯合組不良反應發生率低于對照組。EGFR-TKIs靶向藥物通過抑制下游途徑來阻斷細胞內磷酸化,導致依賴于EGFR信號通路的細胞生長停滯或凋亡,但EGFR不僅在腫瘤細胞中表達,正常組織中也有表達,尤其是皮膚和胃腸上皮細胞,因此EGFR-TKIs靶向治療中常出現皮膚不良反應及胃腸不適,李豫等[15]在胃癌的研究中亦證實此觀點。

綜上所述,參苓白術散聯合EGFR-TKIs靶向治療有助于提高療效,緩解臨床癥狀,改善免疫功能,減輕不良反應,為NSCLC中西醫結合治療的臨床應用提供參考依據。