軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后患者療效的Meta分析

范浩群， 吳劍純， 廖聰， 敖雪仁

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東廣州 510378）

近年來，甲狀腺癌（thyroid cancer）在我國的發病率不斷增長[1]，根據世界衛生組織（WHO）下屬的國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據[2]，甲狀腺癌發病率在全球所有癌癥中列第11 位。在我國，甲狀腺癌新發病例數位居所有女性癌癥新發病例數的第4位，其原因與現代生活環境、飲食習慣以及甲狀腺結節的檢出率日益升高密不可分[3-4]。甲狀腺癌患者的總體預后較好，但仍有部分甲狀腺癌具有較高侵襲性，在生物學特性上惡性程度較高，如在淋巴結轉移以及腫瘤復發方面，且目前尚無較好的診斷技術能將此部分甲狀腺癌篩查出來，故手術治療仍是目前甲狀腺癌的首選治療方式[5-9]。術后患者通常需進行促甲狀腺激素（TSH）抑制治療，將TSH控制在正常范圍以抑制甲狀腺的生長，防止腫瘤復發。

甲狀腺癌可歸屬中醫“癭瘤”“癭氣”“石癭”等范疇?，F代中醫臨床顯示，軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉可改善患者臨床癥狀，緩解術后并發癥，調整甲狀腺功能，減少不良反應，利于患者在外科手術后的快速康復，提高患者生存質量，抑制腫瘤復發。以下采用Meta 分析的方法以系統評價軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后患者的療效與安全性，以期為中醫藥治療甲狀腺癌術后提供客觀的循證依據。

1 資料與方法

1. 1 文獻來源與檢索 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library 等國內外主要數據庫中關于中醫軟堅散結方（具有軟堅散結作用的方劑）聯合左甲狀腺素鈉對比單純左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后患者的臨床隨機對照試驗（RCTs）。檢索時限為各庫建庫以來至2022年11月。根據各數據庫采用相應的主題詞、關鍵詞、題名、摘要、常用字段，或根據主題詞+自由詞相結合方式進行檢索。中文檢索詞包括“甲狀腺癌”“甲狀腺惡性腫瘤”“甲狀腺乳頭狀癌”“甲狀腺濾泡癌”“術后”“軟堅散結”“隨機對照”等。為減少漏檢風險，對具有軟堅散結功效的常用中藥方劑進行補充檢索，常用的軟堅散結方包括“海藻玉壺湯”“小金丸”“平消片”“西黃丸”“消癭五海丸”“五海癭瘤丸”“夏枯草膠囊”“內消瘰疬丸”“大黃?蟲丸”“四海舒郁丸”“小金丹”“消瘰丸”“通氣散堅丸”“散腫潰堅湯”“開郁散”“清肝解郁湯”“鱉甲煎丸”“犀黃丸”等。英文檢索詞包括“thyroid neoplasms”“thyroid carcinoma”“thyroid cancer”“postoperative”“Chinese medicine”“Ruanjian Sanjie”“softening hardness to dissipate mass”“randomized controlled trial”等。此外，手工檢索相關文獻的參考文獻、中國臨床試驗注冊中心及美國臨床試驗注冊中心數據庫，獲取相關研究數據。

1. 2 文獻的篩選 納入以下文獻：（1）研究類型均為國內外公開發表的RCT，無論是否選用盲法。（2）研究對象為行甲狀腺切除術且經術后病理確診為甲狀腺癌的患者。甲狀腺癌的診斷參照《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》[10]?；颊叩姆N族、國籍、病程不限，其年齡、健康狀況、性別等一般資料無統計學差異。（3）干預措施如下：對照組采用常規口服左甲狀腺素鈉治療；治療組在常規口服左甲狀腺素鈉的基礎上加服具有軟堅散結作用的方劑。（4）結局指標包括：①療效；②甲狀腺功能指標，包括血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白（TG）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺刺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）；③Karnofsky 功能狀態（KPS）評分；④臨床癥狀（包括大便干結、口瘡、聲嘶、心悸）改善時間；⑤最大甲狀腺結節直徑；⑥免疫功能指標（T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）；⑦并發癥的發生率，包括聲音嘶啞、呼吸困難、胃腸道反應、皮疹、切口感染、心悸、口干等。

排除以下文獻：①研究類型為名醫經驗、基礎研究、病例對照、隊列研究、綜述等非臨床RCT 研究。②干預措施包含除口服軟堅散結方及左甲狀腺素鈉外的其他治療措施。③無明確的結局指標或療效評價標準，或無法從文獻中提取出有效結局指標的文獻。④重復發表、質量差、信息不全的文獻。⑤無法獲取全文的文獻。

1.3 資料提取與文獻質量評價 由2 位研究者根據納入與排除標準獨立進行文獻的檢索、篩選及質量評價。若出現分歧，則由第3 位研究者裁決。整理匯總最終納入的文獻后，進行相關研究資料的提取。資料提取內容包括研究的第一作者姓名、發表時間、年齡、樣本量、干預措施、干預時間、結局指標等，并輸入至Excel表格。

根據Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 推薦的“偏倚風險評估工具”和改良JADAD評分量表進行納入文獻的質量評價。文獻質量評價內容包括隨機方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源等。偏倚風險評估分為“高風險（high risk）”“低風險（low risk）”及“風險不明確（unclear risk）”3 個等級。

1.4 統計方法 運用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95% 置信區間（confidence interval，CI）表示；連續性變量采用均值差（mean difference，MD）或標準化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95% CI 表示。采用Q檢驗評估研究的異質性，當I2≤50%，且P＞0.1，提示本次研究選擇的文獻之間的異質性不具有統計學意義，選擇固定效應模型合并效應量；若I2＞50% 或P≤0.1，說明文獻存在異質性，需進行敏感性分析及亞組分析查找原因，排除后再采用固定效應模型合并效應量，或直接采用隨機效應模型合并效應量。應用RevMan 5.4 軟件并繪制漏斗圖對納入研究數大于10篇的指標進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索數據庫，得到相關文獻136 篇，剔除重復文獻64 篇，排除綜述、系統評價、評論、動物實驗等文獻5篇，通過閱讀摘要排除研究內容不吻合等文獻40 篇，經全文閱讀后排除非RCT、實驗設計不嚴謹等文獻16 篇，最終納入Meta 分析的文獻為11 篇[11-21]。軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后研究的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.2 納入文獻的基本情況 納入的11篇RCTs[11-21]均為中文文獻。11篇文獻共納入749例患者，試驗組380例，對照組369例。試驗組及對照組基本情況比較，差異無統計學意義，具有可比性。對照組干預措施為單純左甲狀腺素鈉治療，每天1 次，晨起口服；試驗組在對照組的基礎上服用具有軟堅散結功效的方藥，每日1 劑。治療時間從12 周至3個月不等。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入的軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2. 3 文獻質量評價結果 納入的11 項研究均為RCTs，有7項研究[11-13，15，16，18，20]的隨機分配方法采用隨機數字表法，1 項[14]為摸球實驗法，3 項[17，19，21]未描述隨機分配方法。所有研究均未描述分配方案的隱藏，均未采用盲法。試驗過程中均未出現脫落病例，數據結果具有完整性。文獻偏倚風險評估結果見圖2、圖3。

圖2 納入的各項軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后研究的偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the assessment of bias risk of each included trial of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

圖3 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后研究的總體偏倚風險評估結果Figure 3 Results for the assessment of bias risk of the overall included trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 共有9項研究[11-18，20]報道了軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的有效率，經過異質性檢驗，I2=0%，且Q檢驗的P=0.57，說明不具有異質性，故選擇固定效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示，RR=1.30，95%CI[1.21，1.41]，Z=6.81，P＜0.000 01，提示試驗組的有效率優于對照組，差異具有統計學意義，即軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉片的治療有效率優于單純左甲狀腺素鈉片治療。Meta分析結果見圖4。

圖4 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后療效的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of the efficacy of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.2 甲狀腺功能 共有10項研究[11-15，17-21]報道了甲狀腺功能指標，包括血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白（TG）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺刺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。其中TSH、TG 共有10 項研究[11-15，17-21]，FT3、FT4 共有3 項研究[11-12，15]，TgAb、TRAb、TPOAb共有2項研究[11，20]。異質性檢驗結果為I2=97%，P＜0.000 01，提示亞組間存在較強臨床異質性與統計異質性，故只進行亞組內分析而不做亞組間分析。

有關TSH、TG 結局指標的異質性檢驗結果（I2= 92%，P＜0.000 01；I2= 92%，P＜0.000 01）提示組內存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果（SMD=-1.75，95%CI[-2.38，-1.13]，Z=5.47，P＜0.000 01；SMD=-1.13，95%CI[-1.71，-0.55]，Z=3.81，P=0.000 1）提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉改善甲狀腺癌術后患者TSH、TG 水平的作用優于單純左甲狀腺素鈉，差異具有統計學意義。

有關FT3、FT4 結局指標的異質性檢驗結果（I2= 98%，P＜0.000 01；I2= 96%，P＜0.000 01）提示組內存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果（SMD=3.42，95%CI[0.73，6.10]，Z=2.50，P=0.01；SMD=1.85，95%CI[0.05，3.66]，Z=2.02，P=0.04）提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉片可提高甲狀腺癌術后患者FT3、FT4水平，且其作用優于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統計學意義。

有關TgAb、TRAb、TPOAb結局指標的異質性檢驗結果（I2=53%，P=0.15；I2=99%，P＜0.000 01；I2=90%，P=0.001）提示組內存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉降低甲狀腺癌術后患者TgAb（SMD=-0.63，95%CI[-1.11，-0.15]，Z=2.55，P=0.01）水平的作用優于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統計學意義，但對TRAb（SMD=-2.56，95%CI[-7.17，-2.06]，Z=1.08，P=0.28）、TPOAb（SMD=-0.76，95%CI[-1.85，0.33]，Z=1.37，P=0.17）的改善作用則差異無統計學意義（P＞0.05）。有關甲狀腺功能指標的Meta分析結果見圖5。

圖5 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的甲狀腺功能指標Meta分析森林圖Figure 5 Meta-analysis forest plot of the thyroid function indicators in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.3 KPS評分 共有2項研究[11，15]報道了KPS評分。異質性檢驗結果為I2=0%，P=0.59，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示SMD=2.19，95%CI[1.30，3.08]，Z=4.81，P＜0.000 01），說明軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療能提高甲狀腺癌術后患者KPS 評分且其作用較單純左甲狀腺素鈉治療更顯著，差異具有統計學意義。Meta分析結果見圖6。

圖6 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的Karnofsky功能狀態（KPS）評分Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest plot of the Karnofsky Performance status（KPS）scores in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.4 臨床癥狀改善時間 共有5項研究[13，18-21]報道了臨床癥狀改善時間， 包括大便干結、口瘡、聲嘶、心悸。異質性檢驗結果為I2= 49%，P=0.007，說明總體研究具有統計學異質性。對各亞組進行敏感性分析，發現口瘡這一亞組對總體異質性影響較大，提示口瘡這一亞組存在異質性的可能性較強。排除該亞組再次進行異質性檢驗，結果顯示不存在異質性（I2=0%，P=0.97），故運用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示：MD=-4.67，95%CI[-5.38，-3.96]，Z=12.87，P＜0.000 01，提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療能縮短甲狀腺癌術后患者臨床癥狀的改善時間，且其作用優于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統計學意義。Meta分析結果見圖7。

圖7 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的臨床癥狀改善時間的Meta分析森林圖Figure 7 Meta-analysis forest plot of time for clinical symptom improvement in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.5 最大甲狀腺結節直徑 共有4 項研究報道了最大甲狀腺結節直徑[18-21]。異質性檢驗結果（I2=0%，P= 0.92）提示組間無顯著異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示：MD=-2.51，95%CI[-3.13，-1.89]，Z= 7.94，P＜0.000 01）。結果提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉縮小甲狀腺癌術后最大甲狀腺結節直徑的作用優于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統計學意義。Meta分析結果見圖8。

圖8 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的最大甲狀腺結節直徑的Meta分析森林圖Figure 8 Meta-analysis forest plot of the maximum thyroid nodule diameter in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.6 免疫功能指標 共有2項研究[13，16]報道了免疫功能指標，主要涉及T 淋巴細胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，其中CD3+、CD4+有2項研究[13，16]，而CD8+、CD4+/CD8+均僅有1項研究[13]，無法進行Meta分析。

有關組間CD3+、CD4+的異質性檢驗結果（I2=96%，P＜0.000 01）提示每個亞組間存在較強臨床異質性與統計異質性，故只進行亞組內分析而不做亞組間分析。亞組內分析CD3+、CD4+的異質性檢驗結果（I2= 88%，P= 0.004；I2= 96%，P＜0.000 01）提示存在異質性，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果（MD=8.68，95%CI[4.97，12.39]，Z=4.59，P＜0.000 01；MD=10.77，95%CI[5.46，16.08]，Z= 3.97，P＜0.000 1）提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉提高甲狀腺癌術后患者CD3+、CD4+水平的作用優于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統計學意義。Meta 分析結果見圖9。

圖9 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的免疫功能指標的Meta分析森林圖Figure 9 Meta-analysis forest plot of the immune function indicators in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2. 4. 7 并發癥發生率 本次研究共有4 項研究[13-14，16，20]報道了軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉的術后并發癥發生率，包括聲音嘶啞、呼吸困難、胃腸道反應、皮疹、切口感染、心悸、口干。異質性檢驗結果（I2=0%，P=1.00）提示組間不存在異質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果（RR=0.34，95%CI[0.18，0.65]，Z=3.26，P=0.001）提示軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉在預防甲狀腺癌術后患者的并發癥發生率方面優于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統計學意義。但亞組分析結果顯示，除切口感染（RR=0.14，95%CI[0.02，1.13]，Z=1.85，P=0.07）有統計學意義外，其余并發癥如聲音嘶?。≧R=0.43，95%CI[0.11，1.62]，Z= 1.25，P= 0.21）、呼吸困難（RR=0.38，95%CI[0.09，1.61]，Z= 1.31，P=0.19）、胃腸道反應（RR=0.43，95%CI[0.12，1.60]，Z=1.26，P=0.21）、皮疹（RR=0.50，95%CI[0.05，5.30]，Z= 0.58，P= 0.57）、心悸（RR=0.33，95%CI[0.01，7.95]，Z= 0.68，P= 0.50）、口干（RR=0.25，95%CI[0.03，2.14]，Z=1.27，P=0.21）的亞組分析結果均無統計學意義。Meta 分析結果見圖10。

圖10 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后的并發癥發生率的Meta分析森林圖Figure 10 Meta-analysis forest plot of the incidence of the complications in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.5 發表偏倚分析 以納入文獻超過10篇的有效率這一指標分析發表偏倚。通過繪制漏斗圖考察研究是否存在發表偏倚。分析結果見圖11。由圖11 可知，漏斗圖較對稱，各項研究散點分布于漏斗圖兩側，說明本次研究的文獻存在發表偏倚的可能性較小。

圖11 軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后研究發表偏倚的的漏斗圖Figure 11 Funnel plot of the publication bias in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

3 討論

甲狀腺癌可歸屬中醫“癭瘤”“癭氣”“石癭”等范疇。南宋陳無擇的《三因極一病證方論》曰：“堅硬不可移者，名曰石癭”。石癭多因正氣虧虛致邪毒乘虛而入，或因情志、飲食所傷，或宿有舊疾，導致臟腑功能失調，機體陰陽失調，痰瘀血毒互結于頸部而成腫瘤。明代陳實功在《外科正宗·癭瘤論》中載：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成?！币虼?，在治療上應貫穿軟堅散結之法。早在《神農本草經》中已記載“海藻主癭瘤氣”；至東晉的葛洪，其在《肘后方》中提出可用海藻、昆布等治療癭??；唐代的孫思邈在《千金要方》亦記載海藻、昆布治療癭病?，F代中醫認為，甲狀腺手術可耗氣傷陰，損傷人體正氣，術后陰液虧損與氣滯痰凝血瘀共存，因此術后機體多存虛實夾雜狀態，辨證兼見氣陰兩虛證，治療當以益氣養陰、軟堅散結之法[22-27]。鑒于甲狀腺癌之中醫病機及術后特征，軟堅散結法仍需為其中醫治則，軟堅散結方藥貫穿在甲狀腺癌術后不同階段的治療中。

本Meta 分析最終納入了11 項有關軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術后患者的隨機對照試驗。分析結果顯示，與單純左甲狀腺素鈉比較，軟堅散結方聯合左甲狀腺素鈉能顯著提高甲狀腺癌術后患者的療效，且其在改善甲狀腺功能指標FT3、FT4、TSH、TG、TgAb 水平，提高KPS評分，縮短臨床癥狀改善時間，縮小最大甲狀腺結節直徑，改善免疫功能指標T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平，降低并發癥發生率等方面優于單純左甲狀腺素鈉。但因本研究納入的文獻數量較少，且軟堅散結法所用的方藥也并未統一，納入的研究仍存在一定臨床異質性。本研究結論有待更多高質量、多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗加以證實。