靜脈血栓栓塞癥復發風險預測模型的系統評價

喬夢圓 秦夢真 王海燕 董鈺瑩

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）[1]，已成為心肌梗死、腦卒中后的第3 大心血管疾病。國內外研究結果表明，曾發生過VTE 的患者再發生VTE 的風險明顯高于未發生過的人群[2]，停止治療后第1 年的復發風險達到10.3%，2 年的累計發病率為16%，5 年為25%，10 年為36%[3]。此外，VTE 因發病時癥狀不顯著，而被稱為“沉寂殺手”[4-5]。因此，預防VTE 患者復發是臨床亟待解決的一大問題。VTE 復發風險預測模型以靜脈血栓形成的多病因為基礎，通過建立統計模型的方法預測已有靜脈血栓病史的患者復發VTE 的概率。構建預測模型可以幫助醫護人員盡早識別和預防高?；颊?，促進其功能恢復。近年來，多位學者開發、驗證或評估關于VTE患者復發風險的預測模型，但現有模型的預測性能、偏倚風險和適用性仍待進一步驗證，各模型質量驗證不足?？墒褂闷酗L險評價工具（PROBAST）評估納入預測模型的偏倚風險和適用性，從而確定現有模型質量[6]。因此，本研究全面檢索國內外VTE 復發風險預測模型的相關文獻并進行系統評價，在此基礎上采用PROBAST 工具對納入文獻的模型進行質量評價，旨在為VTE 復發風險預測模型的篩選、應用、優化及VTE 復發的個性化防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索中英文數據庫，英文數據庫包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase；中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。采取自由詞和主題詞相結合的方式進行檢索，英文數據庫以PubMed 為例，檢索式為((("Venous Thromboembolism"[Mesh])OR((((Thromboembolism[Title/Abstract])OR(Venous Valves [Title/Abstract])) OR (Venous Insufficiency[Title/Abstract])）OR（Pulmona y Embolism [Title/Abstract]))) AND (("Recrudescence*"[Mesh]）OR（Recurren*[Title/Abstract])）OR（Relap*[Title/Abstract])）AND (("Linear Models"[Mesh]) OR ((((Predict[Title/Abstract]) OR (Prediction Model[Title/Abstract])) OR (Prognostic Model [Title/Abstract])) OR (Prognos [Title/Abstract])))。中文數據庫以中國知網為例，檢索式為SU=（血栓栓塞癥OR VTE OR 深靜脈血栓OR DVT OR 肺栓塞 OR PTE) AND SU=（復發OR 再發）AND SU=（預測OR 篩查 OR 評估 OR 識別）。檢索時間為從建庫至2023 年4 月1日。手動檢索納入文獻的所有參考文獻作為補充。

1.2 文獻納入和排除標準

本研究依據上海復旦大學JBI循證護理中心的PIPOST 模式制定納入、排除標準。納入標準：①研究對象（P）為年齡≥18 歲且有VTE病史的患者；②研究方法（I）為開發、驗證或更新VTE 復發風險預測工具，且經過內部和（或）外部驗證；③專業的應用證據的人員（P）為醫護人員；④結局指標（O）為風險預測模型的敏感度、特異度、受試者工作特征(ROC)曲線、ROC 曲線下面積（AUC）、陽性預測值、陰性預測值等指標中的一個或多個；⑤證據應用的場所（S）為醫療、護理機構；⑥研究類型（T）為隊列研究或病例對照研究。排除標準：①非中、英文；②全文未介紹模型構建方法；③重復發表；④會議論文。

1.3 文獻篩選及資料提取方法

由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，嚴格遵照納入標準和排除標準。當2 名研究者意見不一致時，請第3 名研究者協助判斷。篩選出納入的文獻后，2 名研究者獨立精讀全文，提取相關資料。資料提取內容：文獻第一作者、發表年份、國家、研究對象、研究類型、建模和驗模方法、樣本量、C-統計量或AUC、預測因子。

1.4 文獻質量評價

采用預測模型研究的PROBAST對文獻的偏倚風險和適用性進行評估。PROBAST 是2019 年荷蘭學者Wolff 等[6]開發的，是用于評價預后或診斷多因素預測模型的評估工具。該研究工具包含偏倚風險評價和適用性評價2 個部分，偏倚風險從研究對象、預測因子、結果、統計分析4 個方面進行評價，適用性從研究對象、預測因子、結果3 個方面進行評價，共20 個問題。所有納入文獻的方法學質量評價過程由2 名接受過循證培訓的研究者獨立進行，意見有分歧時，由第3 名研究者仲裁。

1.5 統計學方法

將文獻按照系統評價的要求整理、核對數據。首先，采用描述性統計分析方法對納入文獻的基本特征和預測模型基本特征進行整理、總結。然后，采用Excel 2019 軟件對模型的主要預測因子歸類分析。最后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，對預測因子的預測價值進行分析，使用Q 檢驗和異質性指數I2評估納入模型的異質性。I2＜25%為異質性較低；25%≤I2＜50%為異質性適中；I2≥50%為異質性較高。若I2＜ 50%，P≥0.1，說明研究結果間的異質性可接受，采用固定效應模型分析，反之采用隨機效應模型進行分析。若分析得出納入模型異質性較大時，選擇亞組分析異質性來源，并采用逐個剔除的方式進行敏感性分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

通過數據庫檢索獲得相關文獻1 175 篇，其中中國知網8 篇、維普數據庫14 篇、萬方數據庫16 篇、CBM 9 篇、PubMed 451 篇、Web of Science 328 篇、Embase 310 篇、The Cochrane Library 39 篇。去除重復文獻后，剩余956 篇。通過閱讀文題和摘要，排除與研究主題不相關文獻852 篇；通過閱讀文獻全文，剔除96 篇文獻，剔除原因為：研究對象不符（n=16），研究內容不符（n=56），綜述、會議、評論類文章（n=23），無法獲取全文（n=1）。此外，通過查閱納入文獻的參考文獻，補充1篇文獻，最終納入9篇文獻[7-15]，其中英文文獻8 篇、中文文獻1 篇。

2.2 納入文獻的基本特征

本研究共納入9 篇文獻[7-15]，來自8 個國家。其中4 篇前瞻性隊列研究[7，10，12-13]，4 篇回顧性病例對照研 究[9，11，14-15]，1 篇回顧 性隊列 研究[8]。納入文獻的基本特征具體見表1。

2.3 納入文獻的方法學質量評價結果

采用PROBAST 對本研究納入的9 篇文獻進行評價。在總體偏倚風險方面，Timp 等[14]開發萊頓血栓形成復發風險預測模型（L-TRRiP）的研究、Ensor 等[12]開發pre D-二聚體模型與post D-二聚體模型的研究、Eichinger 等[10]對Vienna預測模型更新的研究總體偏倚風險低，其余研究均為高偏倚風險，主要原因是統計分析領域存在高偏倚風險，例如6 項研究[7-9，11，13，15]不能正確處理缺失數據（66.7%），4 項研究[7-8，13，15]基于單因素分析法篩選預測因子（44.4%），2 項研究[8，15]缺少區分度和（或）校準度（22.2%）。在總體適用風險方面，Timp 等[14]和Huang 等[11]的預測模型適用性較好，適用風險低，其余研究均為高適用性風險，主要原因是其余7 項研究[7-10，12-13，15]對象為無誘因VTE 的患者或有原發性VTE 病史的患者或癌癥患者（77.8%），而不是針對所有VTE 患者的研究，因此，適用性風險高。3 篇文獻[10，12，14]的偏倚風險低，2 篇文獻[11，14]的適用性好。

2.4 納入模型的基本特征

本研究納入的9 篇文獻共報告了10 個VTE 復發風險預測模型。其中，9 個[7-9，11-15]是預測模型的開發，1 個[10]是預測模型的更新。Eichinger等[7，10]于2010 年 開發了Vienna 預測模型，2014 年對該模型進行更新，更新后的模型校準度、區分度、外部驗證結果較未更新前好。Ensor 等[12]分別研究了Pre D-二聚體模型、Post D-二聚體模型預測VTE 患者復發風險，設計合理。納入文獻的建模方法多采用Cox 回歸（60.0%），驗模方法多采用Bootstrap 重抽樣（60.0%）。在納入文獻中，建模AUC范圍為0.560～0.910，驗模AUC 為0.560～0.974。納入的9 項研究中，最多報告了10 個預測因子，最少報告了3 個預測因子。納入模型的基本特征具體見表2。

2.5 納入模型中的預測因子

納入的10 個VTE 復發風險預測模型中包含了3～10 個預測因子，被納入預測模型頻次位于前3 位的4 個預測因子分別是男性、D-二聚體升高、既往有PDVT 病史、既往有PTE 病史。

2.6 Meta 分析結果

2.6.1 性別為男性可預測VTE 復發

7 項研究[7，9-10，12-15]分析了男性對VTE 復發的預測價值，各研究之間不存在異質性（P=0.840，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示，男性是VTE 復發的預測因素[OR=1.88，95%CI（1.66，2.13），Z=9.84，P＜0.001]，見圖1。

2.6.2 D-二聚體升高可預測VTE復發

6 項研究[7，9-10，12-13，15]分析了D-二聚體升高對VTE 復發的預測價值，因各研究對D-二聚體錄入方式不同，因此，將其分為2 個亞組進行分析發現，各研究之間存在異質性（P＜0.001，I2=89%），采用隨機效應模型分析，結果顯示，D-二聚體升高是VTE 復發的預測因素[OR=2.13，95%CI（1.51，3.00），Z=4.30，P＜0.001]，見圖2。

2.6.3 既往有PDVT 病史可預測VTE 復發

4 項研究[7，10，12，14]分析了既往有PDVT 病史 對VTE 復發的 預測價值，各研究之間不存在異質性（P=0.020，I2=65%），采 用隨 機效應模型分析，結果顯示，既往有PDVT 病史是VTE 復發的預測因素[OR=2.35，95%CI（1.50，3.71），Z=3.69，P＜0.001]，見 圖3。因 異質性≥50%，進行敏感性分析，去除引起異質性的1 項研究[12]，其余3 項研究不存在異質性（P=0.690，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示，既往有PDVT 病史是VTE 復發的預測因素[OR=1.64，95%CI（1.35，2.00），Z=4.87，P＜ 0.001]。

2.6.4 既往有PTE 病史可預測VTE復發

4 項研究[7，10，12，15]分析了既往有PTE 病史對VTE 復發的預測價值，各研究之間存在異質性（P=0.210，I2=32%），采用固定效應模型分析，結果顯示，既往有PTE 病史是VTE復發的獨立預測因素[OR=2.69，95%CI（1.98，3.65），Z=6.36，P＜0.001]，見圖4。

3 討論

3.1 納入的預測模型預測性能較好，但總體偏倚風險、適用性風險較高

本研究共納入9 篇文獻，報告了10 個VTE 復發風險預測模型。其中，9 個是預測模型的開發，1 個是預測模型的更新。9 項研究均為隊列研究或病例對照研究，均界定了研究對象的納入標準，能夠有效減少選擇性偏倚和提高預測模型的適用性。此外，納入研究中有8 項[7，10，12-15]報告的AUC 范圍為0.560～0.910，其中5 項研究[9-10，13-15]的AUC ≥0.7，說明納入模型的預測性能較好，能夠準確識別VTE 復發風險。但是部分模型在構建過程中也存在如下不足。第一，部分研究未報告和（或）不能正確處理缺失數據（66.7%），這可能會導致模型的過度擬合。如在Huang 等[11]采用回顧性病例對照研究構建的Cox回歸模型中，并未描述如何對待缺失或不完整的數據。第二，部分研究基于單因素分析法篩選預測因子（44.4%），這可能會導致預測因子篩選不準確，增加偏倚風險。第三，納入文獻的研究對象有無誘因VTE的患者、原發性VTE 病史的患者和癌癥患者，由于疾病類型、嚴重程度及護理措施的差異，均會影響模型的準確性和普適性。因此，未來在構建相關的預測模型時，研究者應重視缺失數據處理、預測因子篩選、研究對象的選擇等問題，選擇恰當的統計分析方法篩選預測因子，正確處理缺失數據，從而提高預測模型的可靠性和適應性。

3.2 男性是VTE 復發的高危人群

本研究Meta 分析研究結果顯示，男性是VTE 復發的高危人群。這與既往的研究結果[3]一致，可能與遺傳因素和后天因素有關。一方面，單核苷酸多態性（SNP）rs6048 是凝血因子IX 活化肽的第3 個氨基酸殘基的常見多態性，其突變與男性靜脈血栓形成風險增加相關，可導致男性VTE 復發風險增加30%[16-17]。另一方面，男性與女性之間的后天因素差異也與男性VTE 復發風險高有關。如身高與靜脈血栓形成有關，個子高的人比個子矮的人容易形成靜脈血栓，這可能與腿長有關。腿長較長的人靜水壓力較高，靜脈瓣膜數量較多，血管壁易受損[18-20]。但也有部分學者認為，男性與女性之間VTE 復發誘發風險比較，差異無統計學意義[21]。因此，性別對VTE復發的影響有待進一步探討，未來可基于疾病特征對不同性別群體的VTE 患者進行分類，聚類分析性別對VTE 復發的影響。與此同時，在未來臨床工作中，應著重關注VTE復發高危人群，及時評估患者復發的風險，早期篩查高危人群VTE 相關的臨床指標，方便醫護人員及早進行干預。

3.3 D-二聚體升高是VTE 復發的高危因素

本研究結果顯示，多項預測模型中指出，D-二聚體升高為VTE 復發的預測因子[7，9-10，12-13，15]。分析原因可能是：D-二聚體作為的纖維蛋白降解產物，能靈敏反映高凝狀態或血栓形成，是VTE 的首選實驗室篩查方法[22]。2002 年，Palareti 等[23]首次評估D-二聚體的陰性預測值，結果顯示，口服抗凝劑治療停藥后，D-二聚體陰性對VTE 有較高的預測價值。2017 年，美國學者Bass 等[24]的一項關于D-二聚體對VTE 預測價值薈萃分析結果顯示，住院患者使用改良Wells 規則（截止≤4）估計肺栓塞的匯總敏感性為72.1%，而采用改良的Wells 規則（截止≤4）加D-二聚體預測肺栓塞，其靈敏度高達99.7%。由此可見，D-二聚體升高能夠較好地預測VTE 復發。建議醫護人員將D-二聚體水平納入VTE 患者復發預警項目內，盡早對患者進行有針對性的抗凝治療，同時對患者進行健康教育，注意平時要低脂、低鹽、清淡飲食，制定有針對性的運動鍛煉方案，促進血液循環。

3.4 既往有PTE、PDVT 病史是VTE 復發的高危因素

目前，多項研究探討了DVT、PTE 的部位、生物標志物等相關因素對VTE 復發的預測價值，以期有針對性地預防VTE 復發。近端DVT（PDVT）患者約是遠端DVT（DDVT）患者VTE 復發風險的2.2 倍，這與Barco 等[25]的研究結果相似。分析其原因可能是，一方面，PDVT 被定義為涉及一條或多條中央靜脈的血栓，包括腘靜脈、股總靜脈、股靜脈、股深靜脈、髂總靜脈、髂外靜脈、髂內靜脈和下腔靜脈[26]。DVT 發生常位于髂骨或髂股骨水平，由于部位的特殊性，PDVT 處復發VTE 風險高于DDVT[27]。另一方面，PDVT形成危險因素多是慢性、多種原因同時存在，且無法去除。如遺傳性易栓癥、活動性腫瘤、下肢靜脈曲張及肥胖等，這些均增加了復發VTE的風險[28]。此外，多項研究證明了PTE 對VTE 復發的預測價值。究其原因，一方面，發生PTE 時，由于血流淤積和靜脈損傷，血液長時間處于高凝狀態，為栓子的形成提供了有利條件[29]；另一方面，由于VTE 患者首次發病后需要接受抗凝及溶栓治療，而肺部血管脆弱，因此，極易損傷靜脈及血管，增加了血栓形成及VTE 的風險。同時VTE 患者在接受抗凝及溶栓治療期間，體內炎性活性物質的釋放增加，進而炎性反應及凝血因子的活性增加，改變了患者的血流動力學特征[29]。因此，及時監測VTE 患者抗凝治療期間、抗凝治療3 個月后D-二聚體的數值并教會患者如何規范化使用抗凝藥物至關重要。護理人員應給予VTE 患者延續性專病護理，提高患者的規范化抗凝治療與疾病監測的依從性，進而降低VTE 復發率。

4 小結

VTE 復發預測模型是醫護人員早期篩查和識別VTE 復發高危人群的有效評估工具，通過將預測模型應用于臨床，在高效、快速篩選出高危人群的同時，還能早期為高風險患者提供有針對性的預防措施，提高醫療資源的利用率，改善患者結局。本研究共納入9 篇文獻，包含10 個VTE 復發風險預測模型。研究結果顯示，男性、D-二聚體升高、既往有PDVT 病史、既往有PTE 病史是VTE 患者復發的高危因素。納入研究的整體預測性能較好，但部分文獻存在模型驗證過程中缺乏內部和（或）外部驗證、不能正確處理缺失數據的問題，這也增加了模型的偏倚風險，對模型的穩定性和外推性產生一定的影響。未來，建議借助人工智能、大數據平臺等工具，充分挖掘與VTE 患者復發相關的風險因素，開發符合我國國情的預測模型，從而更好服務于臨床實際工作。此外，由于VTE 復發與人群特征和疾病特征存在一定關系，建議開展對特殊人群VTE 復發影響因素的研究，如老年人、癌癥患者等，以此達到特殊人群的精準預測和早期施策。