芪參益氣滴丸聯合新型口服抗凝藥干預高危非瓣膜性房顫患者的臨床觀察

王霄，邵正斌，魏青

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230012

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

非瓣膜性房顫（Non-Valvular Atrial Fibrillation，NVAF）是目前臨床上較為常見的一種室上性心律失常，主要是指心房快而無序的搏動，其發病率隨著年齡的增加而上升。房顫導致心房失去節律性的收縮，使心房血流速度下降、血流瘀滯，引起纖溶系統和凝血功能的紊亂，從而增加栓塞的發生率。與非房顫患者相比，其卒中發生率提高約5倍，女性全因死亡率提高約2倍、男性提高約1.5倍[1]。房顫導致的卒中嚴重威脅患者的生命健康，因此抗凝抗栓是治療NVAF的關鍵環節?！吨袊呐K起搏與心電生理雜志》發布的指南指出對于CHA2DS2-VASc積分≥2分的男性或≥3分的女性推薦其口服抗凝治療[2]。歐洲心律協會在2021年發布的指南中又指出新型口服抗凝藥是非瓣膜性房顫患者預防卒中的首選抗凝藥物[3]。利伐沙班因服藥方便、無需定時監測凝血功能、抗凝效果佳而作為目前較為常用的一種新型口服抗凝藥，但單獨使用抗凝藥物治療易引起出血風險，聯合其他藥物治療可改善其不足之處。中醫中藥因多方位、多層次、多靶點的作用特點，在臨床上治療NVAF多具有顯著、獨特的療效。中醫指出高危NVAF的基本病機多為氣虛血瘀，針對其病機特點的中成藥芪參益氣滴丸具有益氣活血之功，在臨床上可用于房顫。本研究旨在探討芪參益氣滴丸聯合低劑量利伐沙班對高危NVAF患者凝血水平、生活質量水平、主要心血管不良事件發生率的影響。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 非瓣膜性房顫診斷標準參照國內外專家共識及《心房顫動：目前的認識與治療的建議2021》中的診斷標準[2]，即（1）心電圖或Holter記錄到如下特征：①P波消失，代之以小而不規則的基線波動，形態與振幅均變化不定，即f波；②RR間期絕對不規則；③QRS波可正常，也可增寬變形。（2）聽診：第一心音強弱不等；觸診：脈搏短絀。（3）排除瓣膜病變。

1.1.2 中醫診斷標準 參照中華人民共和國中醫行業標準中《中醫病癥診斷療效標準》[4]中相關疾病心悸、胸痹診斷規范制定：（1）主癥：心悸、黑矇、乏力、胸悶、氣短、氣促；（2）兼次癥：胸痛、煩躁、自汗、頭暈、喘息等；（3）舌象：舌質淡紅、紫暗或瘀斑，苔白或黃；（4）脈象：脈結代、弦數、弦滑、數或細數。與主癥相符一項或多項，再與舌脈結合，即可診斷。

1.2 納入、排除、剔除標準

1.2.1 納入標準 符合非瓣膜性房顫的西醫診斷標準、中醫診斷標準，并滿足高危房顫患者特征（即高栓塞、高出血風險：年齡＞65歲，CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性或≥3分的女性且HAS-BLED評分≥3分）；觀察期間未同時使用其他類型抗凝藥物，能配合治療方案，完成規定療程。

1.2.2 排除標準 未達到非瓣膜性房顫的西醫診斷標準或不滿足中醫辨證；伴有其他可引起房顫相關癥狀的疾病如早搏、心動過速等；或合并精神疾病、嚴重感染、惡性腫瘤；藥物過敏者。

1.2.3 剔除標準 中途因各種因素停止治療導致數據不全或者無法進行數據統計者。

2 一般資料

選取2021年10月—2022年8月安徽中醫藥大學第一附屬醫院心內科收治的60例高危NVAF患者，按照隨機數字表法分為對照組（利伐沙班10mg qd）和治療組（利伐沙班10mg qd+芪參益氣滴丸1袋，3次/d），各組30例。治療組病患性別年齡情況：男13例，女17例，年齡67～93歲，平均（80.33±6.83）歲；對照組病患性別年齡情況：男13例，女17例，年齡69～92歲，平均年齡（82.53±6.46）歲。2組病患一般資料比較，無明顯統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

對照組給予高危NVAF患者口服利伐沙班片（廣東東陽光藥業生產、規格10mg ×30片、國藥準字H20213374、批號2303039）10mg/次，1次/d。治療組在對照組的基礎上口服芪參益氣滴丸（天士力制藥生產、規格0.5g×15袋、國藥準字Z20030139、批號221139、成分（黃芪、丹參、三七、降香油））1袋/次，3次/d，餐后溫水服用。2組均以8周為1個療程，連續治療3個療程。

4 療效指標

主要觀察2組患者治療前后凝血水平（D-D、PLT、PT、APTT）、生活質量水平（生活質量評分、EHRA房顫癥狀、中醫癥候積分、房顫負荷）及卒中事件（血栓事件、出血事件）的發生率。

4.1 凝血指標 應用全自動生化分析儀（品牌：日立；型號：7600-120/ISE），分別于治療前后采集患者空腹靜脈血液5mL，分離提取血清，檢測D-二聚體（D dimer，D-D）、血小板（Platelets，PLT）、活化部分凝血酶原時間（Activated Partial Prothrombin Time，APTT）、凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）水平。

4.2 生活質量指標 分別于治療前后評估患者的生活質量評分（參照《2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation》[5]）、中醫癥候積分（參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定，顯效：證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少≥30%；無效：證候積分減少＜30% ；加重：證候積分減少＜0）、房顫負荷、EHRA房顫癥狀評分（參照《2020ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery》[7]），并對2組病患治療后的血栓事件、出血事件進行統計。

5 統計學方法

采取SPSS25.0軟件對數據進行分析統計，計量資料數據服從正態分布且方差齊，則統計描述采用均數士標準差（±s），同組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗進行統計分析；若資料不服從正態分布或總體方差不齊，或為有序分類變量資料，則采用Wilcoxon秩和檢驗或H檢驗進行統計分析；計數資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 2組病患治療前后凝血指標比較

治療前2組患者的D-二聚體（D-D）、血小板（PLT）、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）（t=0.19，P=0.85）（t=-1.39，P=0.17）（t=1.25，P=0.22）（t=0.66，P=0.51）比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24周后，2組患者的D-D、PLT（t=-4.67，P＜0.05）（t=-8.24，P＜0.05）較治療前均下降，PT、APTT（t=1.67，P＜0.05）（t=1.99，P＜0.05）均長于治療前，且治療組患者D-D、PLT（t=1.23，P＜0.05）（t=5.05，P＜0.05）水平降低程度均大于對照組（P＜0.05），但治療組較對照組PT、APTT（t=0.51，P=0.62）（t=1.37，P=0.18）延長不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組病患治療前后凝血指標比較（±s）

表1 2組病患治療前后凝血指標比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

組別例數PLT（×109個/L）D-D/ng·mL-1治療前治療后治療前治療后對照30230.53±14.63162.27±15.41＊ 0.80±0.390.54±0.15＊治療30225.47±13.46131.50±13.45＊△0.82±0.370.38±0.11＊△注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05組別例數APTT/sPT/s治療前治療后治療前治療后對照3024.93±2.9830.75±7.89＊11.59±2.1114.72±3.46＊治療3025.46±3.1333.78±2.65＊12.34±2.5615.96±2.21＊

2 2組病患治療前后生活質量指標比較

2組患者治療前中醫癥候積分、房顫負荷、生活質量評分（t=1.59，P=0.12）（t=0.47，P=0.64）（t=0.80，P=0.43）比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后2組患者中醫癥候積分、房顫負荷（t=13.98，P＜0.05）（t=21.54，P＜0.05）均下降，生活質量評分上升（t=-41.10，P＜0.05），且治療組上述指標（t=4.11，P＜0.05）（t=3.32，P＜0.05）（t=9.40，P＜0.05）改善程度較對照組更優（P＜0.05）。見表2。

表2 2組病患治療前后生活質量指標比較（±s）

表2 2組病患治療前后生活質量指標比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別例數生活質量評分中醫癥候積分房顫負荷/h治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組3036.50±3.3749.43±3.29＊28.13±2.5816.87±4.63＊14.67±2.946.98±1.63＊治療組3037.13±2.7658.07±3.80＊△30.10±6.2912.63±2.40＊△15.02±2.614.71±0.79＊△

3 2組病患治療前后EHRA房顫癥狀比較

治療后2組患者EHRA房顫癥狀較前改善，其中治療組總有效率86.67%（顯效9例、有效17例、無效4例）明顯高于對照組總有效率73.33%（顯效3例、有效19例、無效8例），且存在統計學意義上的差異（Z=-2.024，P＜0.05）。見表3。

表3 2組病患治療前后EHRA房顫癥狀改善情況比較

4 療程結束后卒中事件發生率

在療程結束后對2組患者卒中事件（血栓事件、出血事件）的發生進行統計。治療組血栓事件發生率3.33%（1例），對照組血栓事件發生率10.00%（3例），治療組與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=0.27，P＞0.05）；治療組出血事件發生率3.33%（1例），對照組出血事件發生率13.33%（4例），治療組與對照組比較，無明顯統計學差異（χ2=0.89，P＞0.05）。見表4。

表4 卒中事件發生情況

討 論

近年來大量指南指出，對于NVAF患者或其他不能耐受維生素K拮抗劑的房顫患者而言，新型口服抗凝藥是其最佳的選擇；且利伐沙班在預防NVAF患者血栓栓塞事件方面，其療效不劣于、甚至優于華法林。對于具有高栓塞、高出血風險的高危NVAF患者，推薦其口服利伐沙班10mg/次，1次/d[7]。

房顫目前在祖國醫學上尚無統一歸屬，但依據其臨床表現多將房顫歸為“心悸”“胸痹”范疇。陰陽失衡、氣血虧虛所導致的心失所養為其總病機；高危NVAF的基本病機多為氣虛血瘀，總屬本虛標實之證。東漢時期張仲景自創的桂枝茯苓丸、桃核承氣湯等已將活血化瘀法寓于心悸的治療中；陳成等[8]研究指出：在西藥常規治療的基礎上，對氣虛血瘀型房顫加用補陽還五湯進行治療，發現用補陽還五湯可改善患者血液高凝狀態，減少栓塞事件的發生?？梢娭嗅t治療高危NVAF患者，總以活血、化瘀、益氣為治則。

本研究采用的芪參益氣滴丸是一種由黃芪、丹參、三七、降香油組成的復方中成藥。黃芪、丹參共為君藥，可以通脈、活血、益氣；三七為臣藥，具有止血、化瘀之效，且可增強君藥活血、通脈之功；降香可助君臣化瘀、止血、止痛，為佐藥。方藥雖簡，但諸藥合用益氣通脈、活血止痛之功顯著?，F代藥理學表明，芪參益氣滴丸重用之黃芪可增強心臟收縮振幅、增加心臟的排血量，起到強心作用；其總皂苷對心肌的收縮與舒張功能有改善作用，并可增加冠脈血流、提高心功能[9]。丹參具有抗心律失常、減小心肌梗死面積、保護心肌等作用[10]。三七所含的三七總皂甙可提高竇性心律維持率，降低房顫復發率[11]。降香具有擴張血管、增加冠狀動脈血流等作用[12]。研究發現[13-16]，芪參益氣滴丸能夠改善血管內皮功能障礙、保護血管內皮功能、抗血小板凝集、降低血黏度，預防血栓形成；聯合芪參益氣滴丸與單純房顫的西藥常規治療相比，患者轉復竇律的改善效果明顯，能較好地控制房顫心室率、改善心率變異性、提高心功能。對于高危NVAF患者，芪參益氣滴丸可以通過抗血小板凝集、降低血黏度、輔助轉復竇律、控制心室率等方面改善患者的臨床癥狀，起到治療作用。

本研究顯示，2組患者治療前后D-D、PLT、中醫癥候積分、房顫負荷、生活質量評分、EHRA房顫癥狀等指標均改善（P＜0.05），且治療組較對照組改善程度更優（P＜0.05）；2組患者治療前后APTT和PT均較前改善（P＜0.05），但治療后2組間指標改善程度無明顯差異（P＞0.05）；療程結束后，治療組與對照組的血栓事件發生率、出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。綜上，芪參益氣滴丸聯合低劑量利伐沙班治療高危 NVAF 患者，在不增加甚或降低出血風險、安全性較高的情況下，具有與單用利伐沙班相當甚或更優的預防血栓栓塞療效，為臨床干預高危房顫患者提供診療思路。本研究尚存觀察周期短、指標少、樣本量少等不足，在今后的研究中將繼續納入新指標、擴大樣本量、延長觀察周期等，以進一步觀察芪參益氣滴丸對高危NVAF患者的療效。