吡侖帕奈治療伴中央顳區棘波的自限性癲癇合并海馬硬化2例

吳玉蕾,劉維亮,艾 戎(貴州醫科大學臨床醫學院兒內科學教研室,貴陽 550004;貴州醫科大學附屬醫院兒科;通訊作者,E-mail:807055@qq.com)

伴中央顳區棘波的自限性癲癇(self-limited epilepsy with centrotemporal spikes,SeLECTS)又稱良性Rolandic癲癇,既往也稱兒童良性癲癇伴中央顳區棘波,于2022年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy,ILAE)重新分類和定義為伴中央顳區棘波的自限性癲癇,并歸為自限性局灶性癲癇這一分類[1]。SeLECTS是兒童期最常見的局灶性癲癇,約占3～15歲兒童癲癇的8%～25%,發病高峰在7～10歲,好發于男孩,男女比例約3∶2[2]。多數通常在度過青春期緩解,部分患兒病程出現不典型失神發作、負性肌陣攣以及神經心理發育異常非經典表現,甚至演變為睡眠期癲癇性電持續狀態(electrical status epilepticus during slow wave sleep,ESES)、睡眠期持續棘慢波(continuous spike-and-waves during sleep,CSWS)、Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome,LKS)等嚴重情況[2-4]。治療上也存在困難,選擇有效、副作用小的抗癲癇藥物對于臨床醫師來說是一個難題。吡侖帕奈(perampanel,PER)是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受體拮抗劑,一種新型作用機制的新型抗癲癇藥物。本文介紹2例治療困難且合并海馬硬化的SeLECTS患兒,添加吡侖帕奈治療1月后成功控制發作,以供臨床工作參考。

1 病例報告

病例1:患者,男,8歲。3歲7月齡因“1月內抽搐3次”于2018年5月就診我院。抽搐均表現為雙眼向左凝視,頭及口角向左歪斜,顏面發青,牙關緊閉,口角流涎,左側肢體強直抖動,伴雙側眼瞼眨動,持續約3～5 min后緩解,發生在剛入睡時。智力、運動發育正常,既往史、個人史、家族史無特殊。神經系統查體無異常體征。顱腦MRI:考慮右側海馬硬化,左側海馬硬化可疑(見圖1)。視頻腦電圖(video electroencephalography,VEEG):在發作間期,睡眠各期雙側額-中央、中顳區可見大量中至高波幅不規則棘慢波,呈近持續性,左側顯著(見圖2)。監測到2次全面強直陣攣發作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS),腦電圖特征為各導聯低波幅快節律逐漸變為彌漫性的棘波、棘慢復合波爆發(以左側顯著),均在睡眠中。

圖1 例1患者3歲7月腦MR T2-FLAIR像

圖2 例1患者3歲7月發作間期VEEG

予奧卡西平(oxcarbazepine,OXC)30 mg/(kg·d)維持治療,4歲2月齡再次發作,表現為睡眠時出現面部肌肉抽動,時伴口角流涎,1～2次/3月,OXC逐漸加量至45 mg/(kg·d),有面部肌肉抽動,1～2次/月;5歲1月齡加用丙戊酸(valproate,VPA)22 mg/(kg·d),復查頭部MRI:雙側海馬體縮小,左側顯著(見圖3)。5歲7月齡加用左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)至45 mg/(kg·d),OXC減停。6歲1月齡復查VEEG,提示發作間期大量癲癇樣放電且近1月有面部及口角陣攣性抽動,逐步加用氯硝西泮(clonazepam,CZP)至0.026 mg/(kg·d),聯合LEV、VPA治療,仍有口角抽動,約數秒至1 min,3次/月。6歲3月齡添加吡侖帕奈至0.18 mg/(kg·d),聯合LEV,VPA、CZP治療。6歲9月齡CZP逐漸減停。7歲9月齡復查VEEG提示發作間期癇樣放電較6歲1月齡時顯著減少。隨訪至8歲4月齡,PER添加治療20月,患兒約19個月無驚厥發作,8歲3月齡復查VEEG:正常兒童腦電圖(見圖4)?；純嚎烧Ｉ蠈W,僅上學記憶力稍差,復查血常規、肝腎功、電解質無明顯異常,PER治療過程中無明顯不良反應。

圖3 例1患者5歲1月腦MR T2-FLAIR像

圖4 例1患者8歲4月發作間期VEEG

病例2:患者,女,10歲。6歲7月齡因“2 d內抽搐2次”于2019年1月就診我院。抽搐均表現為左側嘴角抽動,伴口角流涎,喉部發音,持續約10 s至1 min后緩解,緩解后可回憶。智力、運動發育正常,既往有2次熱性驚厥病史,余個人史、家族史無特殊。神經系統查體陰性。視頻腦電圖:在發作期間,右側中央、頂、中顳區尖慢波發放,睡眠期著,可波及前顳區。顱腦MRI:雙側海馬硬化。逐步加用LEV 40 mg/(kg·d)治療,因發作頻繁LEV逐步加至58 mg/(kg·d),仍有發作,約3～4次/周,發生于剛入睡時,表現為呼之不應、雙眼凝視、口角流涎,四肢強直抖動,持續約1～2 min后自行緩解,緩解后乏力、思睡,6歲11月齡加用PER,添加治療1月后無發作,10歲復查腦電圖為正常兒童腦電圖。PER治療過程中無明顯不良反應。

2 討論

SelECTS是一種特發性、局灶性、呈年齡依賴性癲癇綜合征,2022年ILAE歸為自限性局灶性癲癇。SelECTS發作多發生在睡眠中,典型發作形式半側面部的局灶性運動性發作,可伴口唇麻木及感覺異常、口角抽動、吞咽困難、流涎等,部分泛化為GTCS[2,4]。部分患兒病程中會出現不典型表現,據不完全統計,如僅考慮患有LKS、ESES和伴有中央顳區棘波的非典型良性兒童癲癇的患者,演變為非經典的頻率低至1%～7%。然而,當納入不太嚴格的標準時,不同研究顯示的頻率差異范圍較大,波動于9%～52%[3]。這是由于納入的標準不同。其他的非經典形式還包括發病年齡較早(<5歲)、僅白天發作、發作后Todd′s麻痹、發作難以控制、癲癇持續狀態、非典型腦電圖改變(非典型棘波形態和位置、失神樣癇樣波、異常背景)以及不良的神經心理學改變等情況[3,4]。該2例患兒依據其發作形式及VEEG診斷為SeLECTS,2例患兒治療后仍頻繁發作,且例1發病年齡小,均屬于非經典型SeLECTS,且合并海馬硬化。關于SeLECTS合并海馬硬化的報道并不多。Lundberg等[5]在18名SeLECTS患兒中發現有6例患兒存在海馬異常,并且這些患兒均伴有同側腦電圖異常。Pan等[6]報道了3例兒童良性局灶性癲癇合并海馬硬化的患兒,這些患兒均治療困難,經顳葉內側切除術后發作控制,表明海馬硬化為原發性致癇,提出兒童良性局灶性癲癇與海馬硬化存在一定關聯,其機制不清,考慮可能海馬硬化在易感兒童期(6～12歲)觸發了兒童良性局灶性癲癇。國內一項回顧性研究中指出部分SeLECTS患兒也存在著顱腦結構異常,如海馬硬化、白質信號異常,可能與病灶同側[7]。然而,Gelisse等[8]學者提出SeLECTS患者的腦部病變可能是巧合,并不影響總體的預后,但存在腦結構的損傷會使SeLECTS患者更容易驚厥發作。我們報告的2例患兒均存在海馬硬化,癲癇反復發作的原因可能與其有關。SeLECTS合并海馬硬化是不是偶然關系,存在一定的爭議,需要更大樣本的研究來探討。2例患兒在治療上也并不順利,例1患兒先后經4種傳統AEDs治療后仍有反復發作,例2患兒經LEV治療后療效不理想,治療上均存在一定的耐藥性。而目前關于SeLECTS耐藥性報道甚少。Incecik等[9]的研究發現4歲之前發作、全身性發作、頻繁發作(治療之前≥3次)是SeLECTS初始AED治療無效的確定危險因素。另外一項國內多中心研究發現雙側Rolandic放電是初始治療失敗的風險因素[10]。Park等[11]學者則提出5歲之前發作和熱性驚厥病史預示初始治療反應不良。2例所報道的患兒均存在初始治療失敗的多種危險因素,但2例患兒在添加PER治療1月后無癲癇發作,腦電圖逐漸恢復正常,治療效果顯著。PER是一種口服的、新型的、高度選擇性地作用于突觸后神經元的谷氨酸受體拮抗劑,通過非競爭性地抑制AMPA受體可減少谷氨酸介導的突觸后的動作電位傳導,從而起到抗驚厥作用。與傳統AED相比,PER有著廣譜抗癲癇性、在人體內具有低清除率、高生物利用度、半衰期長、藥物間相互作用小等優點,不良反應少[12]。該2例患兒使用PER治療后沒有發生明顯不良反應。SeLECTS雖為自限性,但多數在青春期才會自然消退,該2例患兒添加吡侖帕奈治療后發作次數明顯減少,復查腦電圖放電較前明顯減少,甚至恢復正常,因此PER作為添加治療是成功的。目前關于國內PER臨床應用報道尚缺乏,本文我們報道了PER成功治療2例非經典型SeLECTS合并海馬硬化患者,為國內首次獨立報道。還有研究表明,PER可明顯改善癲癇患者腦電圖表現,甚至可以減少或消除癲癇患者的自發癲癇樣放電[13]。例1患兒初診時VEEG監測到間歇期近持續性的棘波、棘慢復合波,使用PER前腦電圖棘慢波、尖慢波減少不顯著,在加用PER后患兒腦電圖癇樣放電消失;例2患兒經LEV治療后仍有頻繁發作,PER添加治療后1月后無癲癇發作,復查腦電圖為正常兒童腦電圖。本文2例PER治療SeLECTS合并海馬硬化療效顯著。

綜上所述,SeLECTS是臨床中常見的兒童期癲癇綜合征,少數患兒演變為非經典型SeLECTS,部分患兒合并海馬硬化,治療上存在困難。吡侖帕奈是AMPA受體拮抗劑,能有效控制發作,減少腦電圖癲癇樣放電,顯著改善患兒的預后。伴中央顳區棘波的自限性癲癇患者隨訪過程中,如存在治療困難、頑固性發作,需進一步完善影像學排除結構異常,且當單藥治療失敗時,可以將PER作為添加治療或單藥治療選擇方案之一。