中藥單味藥、藥對及復方治療睡眠障礙的研究進展△

蘇知君，馬省委，姬愛熙，楊榮春，劉浩，馬濤，劉永剛*

1.北京中醫藥大學，北京 102488；

2.安徽萬花草生物科技有限公司，安徽 亳州 236000；

3.大姚縣春苗中藥材種植有限公司，云南 楚雄 675400

睡眠障礙指在睡眠時間充足、睡眠環境良好的情況下，患者在睡眠開始、持續時間、鞏固或質量方面持續存在困難，最終導致白天的機能受到損害的現象[1]。睡眠障礙常分為睡眠失調（dyssomnias）、睡眠異態（parasomnias）、軀體/精神疾病性睡眠障礙及其他睡眠問題[2]。睡眠失調指人類由于各種因素導致的睡眠狀態在量、質和持續時間等方面的改變，如失眠、嗜眠和睡眠-覺醒節律性紊亂等；睡眠異態指人類在睡眠中出現異常的現象，如睡行癥、睡驚、夢魘等。睡眠障礙的發生通常表現為在睡眠-覺醒的節律性變化中發生的功能異常，其發生原因一般與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能失調、中樞神經遞質紊亂、免疫炎性細胞調節機制功能紊亂、腸道內微生物菌群失調等因素有關。據世界衛生組織統計，失眠患者約占全世界總人口的1/4，僅在中國就有約3 億人存在睡眠障礙問題。目前，最常采用的睡眠障礙臨床藥物是鎮靜類化學藥（如苯二氮卓受體激動劑），但這類藥物不良反應很多，如具有成癮性、戒斷反應明顯等，無法從根本上解決問題[3]。中醫藥針對睡眠功能障礙的治療具有強調整體、治療求本、不良反應小、效果好的優點，在臨床中受到廣泛關注。本文系統總結了中藥單味藥、藥對及復方治療睡眠障礙的研究進展，為深入研究中醫藥治療睡眠障礙提供參考。

1 中藥單味藥

1.1 酸棗仁

酸棗仁是鼠李科植物酸棗Ziziphus jujubaMill.var.spinosa(Bunge) Hu ex H.F.Chow 的干燥成熟種子，有養心補肝、寧心安神、斂汗生津的功效，主要用于治療虛煩不眠、驚悸多夢等[4]。酸棗仁水提物能改變γ-氨基丁酸（GABA）和5-羥色胺（5-HT）含量[5]、影響腦中GABA 水平[6]。Li 等[7]發現，谷氨酸（Glu）在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下也能合成GABA，而酸棗仁中的某種活性成分能夠激活GAD，從而促進合成，提高GABA 的水平，最終影響GABA 能系統，起到改善睡眠的作用。廖丹瓊等[8]研究了酸棗仁中的斯皮諾素對睡眠剝奪大鼠下丘腦黑色素濃集激素（MCH）和食欲素-A（OX-A）表達的影響，結果顯示，與模型組比較，斯皮諾素組MCH 陽性表達光密度、面密度、陽性細胞數和mRNA 表達水平均顯著升高，而OX-A 的上述指標則顯著降低，表明斯皮諾素可通過上調下丘腦MCH表達、下調肽類神經遞質表達改善睡眠剝奪大鼠的睡眠。酸棗仁皂苷是酸棗仁中的主要成分，有鎮靜安神作用。楊波等[9]研究酸棗仁皂苷A 和酸棗仁皂苷B 改善光照刺激睡眠剝奪果蠅的睡眠狀況，結果顯示，與對照組比較，酸棗仁皂苷A 可顯著延長果蠅的夜間睡眠時間，而酸棗仁皂苷B 則主要縮短白天的睡眠時間。

姜海等[10]采用蛋白組學和生物信息學等方法，對酸棗仁皂苷A 和酸棗仁皂苷B 影響小鼠睡眠的機制差異進行研究，結果發現，2 種酸棗仁皂苷都對機體睡眠狀態產生了影響，攝入酸棗仁皂苷A 會引起下丘腦中的39種蛋白表達上調、54種下調，而攝入酸棗仁皂苷B 則會上調20 種、下調131 種，關鍵差異蛋白會影響細胞在腦組織中的緊密連接，從而對血腦屏障產生干預，兩者均能影響下丘腦血腦屏障，進而改善睡眠狀況，但對血腦屏障的作用有一定差異。馮庭宇等[11]研究顯示，高劑量酸棗仁皂苷明顯提高治療組小鼠的心肌細胞線粒體色素C 氧化酶（COX）Ⅰ、COXⅣ表達，但不存在量效關系；中、高劑量酸棗仁皂苷A則提高了失眠小鼠心肌細胞線粒體膜電位水平、增加失眠小鼠心肌線粒體中Na+-K+-三磷酸腺苷（ATP）和Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，且具有量效關系，表明酸棗仁皂苷A 可通過提高COX表達改善失眠。鄒琳等[12]觀察酸棗仁中的活性成分阿魏酸對失眠大鼠海馬神經細胞的作用，結果顯示，阿魏酸能促進B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）基因表達、抑制凋亡基因Bcl-2相關X 蛋白（Bax）表達、降低應激活化蛋白激酶（JNK）表達，通過調節Bcl-2/Bax 通路及絲裂素活化蛋白激酶（MAPKs）通路活性，發揮抑制海馬神經細胞凋亡的作用并改善失眠。

另外，經過發酵后的酸棗仁對治療血虛型失眠有更好的功效。孫璐[13]采用神曲和茯苓菌對酸棗仁進行發酵處理，比較酸棗仁發酵前后治療血虛型失眠功效的變化，在睡眠實驗中，與未發酵組相比，經過神曲發酵后的酸棗仁能明顯延長小鼠睡眠時間；在小鼠行為學曠場實驗中，經過茯苓菌發酵后的酸棗仁可增加小鼠垂直活動，而在水平活動中神曲發酵酸棗仁的治療效果更好，在中央區域停留時間上，各治療組均有較好功效；而在神經遞質的含量測定中，與未發酵組相比，茯苓菌發酵酸棗仁提高海馬中5-HT 含量的效果更好，表明酸棗仁發酵后能通過提高睡眠時間、改變認知行為、增加紅細胞數量、調節單胺類神經遞質含量來治療失眠，且治療效果較未發酵酸棗仁更好。

1.2 遠志

遠志是遠志科植物遠志Polygala tenuifoliaWilld.或卵葉遠志P.sibiricaL.的干燥根，有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫等功效，應用于心腎不交導致的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚[4]。研究發現，遠志及與甘草以一定比例炆制所得的炆遠志的70%醇提物均能恢復大鼠晝夜節律，并顯著降低失眠大鼠血清中HPA 軸促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇（CORT）水平，不同程度地恢復下丘腦弓形核內5-HT、多巴胺（DA）、GABA 及Glu 水平，且炆遠志的調節作用更顯著[14]。

陳旭等[15]利用網絡藥理學及分子對接的方法研究遠志治療原發性失眠（PI）的生物學功能與機制，結果顯示，遠志主要成分能與白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、環腺苷酸（cAMP）反應元件結合蛋白1（CREB1）、血管內皮生長因子A（VEGFA）、促分裂原活化的蛋白激酶3（MAPK3）、細胞色素P450酶3A4（CYP3A4）等36 個核心靶點結合，通過神經活性配體-受體作用、GABA、5-HT、TNF 等信號通路參與機體氧化還原酶活性調節、炎癥因子調節及神經代謝調節，從而起到治療PI 的作用。遠志皂苷是從遠志中提取出的一種有效單體成分，具有催眠、益智和鎮靜的作用。遠志皂苷對APP/PS1 小鼠的非快速眼動（NREM）睡眠有明顯的促進作用，給藥7 周后，小鼠的認知能力有所改善，腦內β-淀粉樣蛋白（Aβ）含量明顯下降，Aβ前體蛋白APP水平也明顯降低，表明遠志能通過降低Aβ合成來改善學習記憶能力[16]。3,4,5-三甲氧基肉桂酸（TMCA）是遠志根發揮鎮靜催眠作用的主要有效成分之一。Lee等[17]研究證實，TMCA能減少小鼠運動、延長戊巴比妥誘導的總睡眠時間，并縮短睡眠潛伏期和睡眠-覺醒時間，增加NREM 睡眠。此外，TMCA 還能增加小鼠原代培養小腦顆粒細胞中的Cl-流入、GAD 的活化，以及GABAA 受體γ亞基的表達，而GABAA 受體的α、β亞基蛋白并沒有增加，表明遠志通過顯著增加小鼠小腦顆粒神經元細胞內的Cl-濃度和GAD65/67、GABAARγ的表達來改變小鼠的睡眠結構，從而起到治療睡眠障礙的作用。

1.3 柴胡

柴胡是傘形科植物柴胡Bupleurum chinenseDC.或狹葉柴胡B.falcatumvar.scorzonerifolium(Willd.)Ledebour 的干燥根，有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之功效[4]。李艷鳳等[18]發現，柴胡能通過提升腦內5-HT 含量、降低GABA 含量來治療虛勞失眠，但單用柴胡的效果不優于化學藥艾司唑侖及中藥成方固本延齡丸。謝艷等[19]測定柴胡提取物對模型小鼠腦組織5-HT 含量、發育體長，以及對大鼠慢波睡眠、血清生長激素含量的調節作用，研究結果顯示，柴胡提取物能提高腦組織內5-HT 含量、延長慢波睡眠時間、提高生長激素釋放水平、促進生長發育。

此外，張聚源等[20]采用網絡藥理學探討了柴胡對功能性便秘合并睡眠障礙的作用靶點及潛在的作用機制，發現柴胡同時治療2 種疾病可能涉及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）1、VEGFA、IL-6、TNF、趨化因子（CCL2）等核心靶點，其異病同治的機制可能與調控高級糖基化終末產物-受體（AGE-RAGE）信號通路、癌癥相關通路、缺氧誘導因子-Ⅰ（HIF-1）信號通路、DA 能突觸、p53 信號通路及晝夜節律調控等信號通路有關。柴胡皂苷a（SSa）為柴胡總皂苷的主要成分之一，已經證實的藥理作用有調血脂、抗滲出、抗肉芽腫、保護肝細胞、免疫調節和抗菌等。陳偉軍[21]研究發現，SSa能夠抑制Glu 誘導的星形膠質細胞鈣離子升高和IL-6的釋放、抑制戊四氮誘導星形膠質細胞TNF-α釋放及TNFR1 的高表達、減少小鼠運動次數和雙前肢上抬次數、縮短小鼠入睡潛伏時間、增加睡眠持續時間，并呈現一定的劑量依賴性，以中、高劑量組作用最明顯。

1.4 刺人參

東北刺人參Oplopanax elatusNakai 又名刺參，為五加科刺人參屬多年生藥用植物，以根及根莖入藥，具有補氣助陽、興奮中樞神經等功能，實驗證明，刺人參水煎液的60%乙醇洗脫部位能顯著縮短小鼠的睡眠潛伏期、延長其睡眠持續時間，呈現出相對穩定的量效關系，能增強GABA 對苯二氮卓類受體的作用，降低去甲腎上腺素（NE）、DA、Glu的含量，增加一氧化氮的含量，影響一氧化氮合酶活力，并且減少5-HT 的釋放[22]。游泳實驗結果顯示，東北刺人參延長小鼠負重游泳時間，亦可提高自由泳小鼠谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、乳酸脫氫酶（LDH）和三磷酸腺苷酶（ATPase）的活性，并降低血清中尿素氮（BUN）水平；對果蠅睡眠節律干擾的實驗結果表明，東北刺人參可以增加雄果蠅平均睡眠時間、減少自主活動次數，且表現出一定的劑量依賴性，還能減少雌果蠅的自主活動次數、縮短白天活動時間、減少片段化睡眠、增加夜晚睡眠時間、使睡眠相位角明顯后移[23]。這些結果顯示，刺人參能調節興奮性神經遞質、抑制5-HT 能神經元、抑制體內蛋白質分解代謝及支鏈氨基酸代謝過程、加速乳酸消除作用、減少自由基的堆積、加快體內脂質過氧化物的清除、保護線粒體氧化磷酸化功能，從而緩解疲勞，起到改善睡眠節律的作用。

1.5 蛇床子

蛇床子是傘形科植物蛇床Cnidium monnieri(Linn.) Cuss.的干燥成熟果實，可燥濕祛風、殺蟲止癢、溫腎壯陽[4]。郭晉良[24]從蛇床子中提取出一種催眠活性組分，實驗研究顯示，該組分能明顯減少對氯苯丙氨酸（PCPA）失眠大鼠的自主活動，增加進入高架十字迷宮的開臂時間百分比，緩解失眠大鼠煩躁焦慮的狀況，縮短入眠潛伏期，延長睡眠持續時間，顯著減輕PCPA 失眠大鼠松果體組織的病理損傷，抑制松果體細胞凋亡，提高PCPA 大鼠血清中褪黑素（MT）的水平，增加抑凋亡因子Bcl-2的表達、降低促凋亡因子Bax的表達并增加MT合成限速酶AANAT的mRNA及蛋白表達。魏文靜[25]以同樣的方法從蛇床子中提取出一種催眠活性成分，觀察其對PCPA 失眠大鼠海馬、腦干、下丘腦等不同部位氨基酸類神經遞質的影響，結果表明，該活性成分能減少PCPA 失眠大鼠的海馬、腦干、下丘腦中興奮性氨基酸類神經遞質Glu、天冬氨酸（ASP）的水平，增加抑制性氨基酸類神經遞質甘氨酸（GLY）、GABA 的含量，降低大鼠興奮性，提高大鼠海馬齒狀回中GABA 受體的表達量，降低Glu 受體的表達量，下調海馬生物鐘基因正向調控因子Clock和Bmal1基因的表達，并上調海馬生物鐘基因負向調控因子Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3基因的表達。蛇床子中的香豆素類成分也具有較好的鎮靜催眠作用，如佛手柑內酯、蛇床子素等。胡文卓等[26]研究發現，佛手柑內酯能升高腦干5-HT、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）和GABA 的含量，降低腦內NE 和DA 含量。杜展鑫等[27]的研究結果證實，與對照組比較，蛇床子素給藥后大鼠海馬組織與血清中的丙二醛（MDA）水平明顯降低、海馬組織超氧化物歧化酶（SOD）活力明顯回升，同時由于睡眠剝奪導致的學習能力和空間記憶功能損傷亦得到有效修復，結果顯示，蛇床子中的催眠活性成分可能通過改善PCPA 失眠大鼠行為學及松果體結構和功能、調節腦內神經遞質水平起到改善睡眠-覺醒周期、保護睡眠剝奪大鼠的學習記憶能力的作用，從而改善睡眠。

1.6 天麻

天麻是蘭科植物天麻Gastrodia elataBl.的干燥塊莖，可息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡[4]。天麻素是天麻的有效成分，龍盼等[28]研究結果證明，各劑量天麻素均能恢復小鼠體質量、提高睡眠率、縮短睡眠潛伏期、延長睡眠時間，并在一定程度上修復大腦組織的病變程度，顯著升高腦組織中5-HT 含量，降低IL-6 蛋白表達及細胞外信號調節激酶（ERK）與其蛋白的比值，升高Bcl-2、IL-1β蛋白表達水平，使PCPA 致失眠小鼠的睡眠明顯改善。邢其郡[29]篩選天麻素及天麻中另外2種活性成分，巴利森苷A 可能發揮鎮靜催眠作用的潛在靶點，研究結果表明，天麻素和巴利森苷A 能夠通過特異性結合MT1受體上調p-ERK 水平，并激活下游的信號通路。通過小鼠的睡眠實驗發現天麻素、巴利森苷A 能夠有效延長戊巴比妥鈉誘導的睡眠時間、縮短小鼠入睡潛伏期、降低其自發活動能力，同時發現天麻素、巴利森苷A 可以明顯增加小鼠大腦DA 和5-HT 的含量、降低肝臟和腎臟中的炎癥因子的表達、上調c-fos原癌基因蛋白（FOS）的表達。這些結果表明，天麻中的活性成分可以通過活化小鼠神經元、提高中樞神經遞質水平和調節炎癥因子水平間接改善小鼠的睡眠品質并具備神經保護的作用。

1.7 其他

人參總皂苷及單體人參皂苷-Rc[30]、人參皂苷Rg1[31]、人參皂苷Rg3[32]、人參皂苷Rb1[33]等都具有改善機體氧化應激的功效。而有報道發現，氧化應激可通過控制神經元細胞離子通道電流直接打破睡眠節律穩態[34-35]。陳雪楠[36]在人參醇提組分SPJ 中分離出含量較高的人參皂苷-Rc、(20S)-人參皂苷-Rg3等單體，且通過單體活性比較發現人參皂苷-Rc維持睡眠節律穩態作用最強，且具有抗氧化的潛質；人參皂苷-Rc 可緩解氧化損傷導致的睡眠節律穩態失衡、抑制其造成的腦組織蛋白乙?；?，并且可以推動氧化損傷果蠅腦組織中DA 的生物合成，不改變果蠅的偏好性及厭惡性，無戒斷效應。劉海云等[37]發現，菟絲子提取物可明顯提升失眠大鼠的血清中IL-1β、TNF-α含量，提高失眠大鼠體內SOD 活性，降低MDA 含量，其機制可能與增強抗氧化應激能力及調節細胞因子有關。合歡皮可以顯著降低荷瘤小鼠腦組織中的Glu 水平、顯著改善腫瘤后期引起的睡眠破碎、恢復睡眠時相、緩解疲乏及抑郁，通過降低Glu 引起的神經損傷發揮神經保護作用，改善腫瘤引發的精神癥狀[38]。王慧等[39]發現，用黃連中的活性成分小檗堿灌胃可以調節睡眠剝奪大鼠腸道菌群結構，增加大腸埃希菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌數量，降低產氣莢膜梭菌和腸球菌的數量，并減少輔助性T 細胞17/調節性T 細胞（Th17/Treg），同時也能逆轉睡眠剝奪對IL-17、維甲酸相關孤兒核受體C（RORC）、Foxp3 表達產生的影響。李磊[40]發現，花生莖稈中提取的異甘草素可以縮短C57 小鼠入睡的潛伏期，增加NREM 睡眠時間，同時增大NREM 期間腦電波的能譜，而異甘草素的促睡眠作用直接激活了VPO、VIPO 和SFO 3個腦區，且不會造成中樞神經毒性，對小鼠的感知能力和記憶力不會產生負面影響，也能在一定程度上改善先天性睡眠障礙。

2 中藥藥對

2.1 遠志-酸棗仁

酸棗仁和遠志是經典的鎮靜安神類中藥，經常配伍使用治療失眠，針對焦慮失眠患者具有很好的鎮靜催眠效果。孫勝杰[41]采用閾下和閾上劑量的戊巴比妥鈉睡眠實驗評價酸棗仁-遠志藥對的活性部位EI30 的鎮靜安神效果，與對照組比較，高劑量EI30可明顯增加小鼠30 min 內的入睡率，各劑量組均能縮短小鼠睡眠潛伏期、延長睡眠持續時間。與模型組相比，各劑量EI30均能明顯增加5-HT在總蛋白中的比例，而高劑量EI30 顯著降低NE/GABA，中劑量EI30 顯著降低DA 的比例。血清代謝組學的研究結果顯示，EI30 干預PCPA 失眠小鼠后，將從纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸生物合成，甘油酯代謝，丙氨酸、ASP 和Glu 代謝，苯丙氨酸代謝，以及半胱氨酸和甲硫氨酸代謝通路發揮作用。羅虹等[42]通過網絡藥理學分析結果發現，遠志-酸棗仁藥對中的化學成分參與的主要生物途徑包括對蛋白質泛素的調控和負反饋調節、蛋白質的轉錄和翻譯，以及細胞對神經生長因子刺激的反應等。京都基因與基因組百科全書（KEGG）代謝通路分析結果顯示，該藥對主要通過調控PI3K-Akt 信號通路、cGMP-PKG 信號通路，以及參與內質網的蛋白質處理、調節泛素介導的蛋白水解和細胞周期等途徑發揮安神作用。

2.2 五味子-遠志

遠志和五味子都是常用的養心安神藥，在治療失眠方面一直被廣泛應用。遠志常用于心腎不交引起的失眠多夢，而五味子能夠收斂固澀、益氣生津、補腎寧心，多用于治療久咳虛喘、夢遺滑精、遺尿尿頻、久瀉不止、自汗盜汗、津傷口渴、內熱消渴、心悸失眠等[4]。王涵等[43]運用網絡藥理學技術結合小鼠睡眠實驗探索五味子-遠志藥對對失眠的作用機制。與空白對照組比較，五味子、遠志單味藥組及其各比例組均明顯延長小鼠在戊巴比妥鈉誘導下的睡眠時間和睡眠率，且各比例組與單味藥組相比睡眠時間和睡眠率均有增加，其中五味子-遠志3∶1和2∶1組的作用更為顯著?；虮倔w（GO）和KEGG分析表明，五味子-遠志治療失眠的作用機制可能與GABA 能突觸、5-HT 能突觸、GABA 信號通路、DA 能突觸等信號通路有關。

2.3 酸棗仁-龍眼肉

酸棗仁-龍眼肉藥對為中醫安神之要藥。李少為等[44]利用中藥整合藥理學平臺對酸棗仁-龍眼肉藥對中的活性成分進行分析并預測藥物及疾病靶標，構建蛋白質相互作用（PPI）網絡，研究該藥對治療失眠的分子機制，結果顯示，酸棗仁-龍眼肉治療失眠主要與29個活性成分相關，涉及IL-6、IL-1β等炎性因子靶標和多巴胺D2受體（DRD2）、糖皮質激素受體基因（NR3C1）等神經遞質靶標，以及利用cAMP等信號通路調節睡眠。動物實驗表明，與模型組比較，高劑量組的活動頻率降低，活動時間及路程縮短，下丘腦組織中的IL-1β、IL-6水平降低，5-HT水平升高，這些結果都表明酸棗仁-龍眼肉藥對能通過調控cAMP 信號通路間接影響5-HT 能反應，從而對失眠起到治療作用。

2.4 酸棗仁-合歡花

酸棗仁具有補肝寧心、斂汗生津的功效，而合歡花有解郁安神、理氣和胃之效，兩者皆有抗抑郁的功效，配伍后能疏肝解郁、寧心安神，治療抑郁性失眠效果良好[45]。鄧巍等[46]探討了酸棗仁-合歡花對抑郁癥睡眠障礙（SDD）模型大鼠的行為學及其海馬體中5-HT 及5-HIAA 含量的影響，與模型組比較，化學藥對照組和中藥組大鼠的糖水偏愛值增加，逃避潛伏期時間縮短，穿越平臺次數增多，海馬5-HIAA、5-HT 含量及其比值也顯著增加，表明該藥對可以通過提高海馬5-HIAA、5-HT 含量及其比值改善SDD 模型大鼠的學習記憶能力及睡眠狀況，并且起到抗抑郁的作用。

2.5 半夏-薏苡仁

半夏秫米湯是治療失眠癥的常用方，其中半夏燥濕化痰、通陰運陽，秫米可用薏苡仁替代，通過健脾祛濕、調和陰陽來調節睡眠[47]。王亮等[48]對半夏-薏苡仁藥對調控PCPA 失眠模型大鼠的OX 及其受體、相關細胞因子的作用進行了研究，研究結果顯示，與模型組比較，半夏-薏苡仁組的海馬CA1區神經元形態和結構的損傷相對減輕，高劑量組大鼠海馬Bcl-2陽性信號面積占比上升，各劑量組大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-2 和IL-6 顯著下降，海馬OX1R及其mRNA表達降低，中、高劑量組大鼠血清和海馬OX 水平顯著降低，高劑量組大鼠海馬OX2R明顯升高，說明半夏-薏苡仁可以調節海馬OX及其受體，以及Bcl-2的表達，從而抑制海馬神經元細胞凋亡，改善失眠大鼠的睡眠狀況。

3 中藥復方

3.1 百合類方

百合是常見的養心安神藥，具有養陰潤肺、清心安神的功效，臨床常用于治療失眠多夢、精神恍惚[4]，其類方如百合知母湯、百合地黃湯、百合安神湯等治療睡眠障礙均有較好療效。鄭竹宏[49]基于PCPA大鼠失眠模型研究了百合地黃湯對失眠大鼠行為學及睡眠品質的調節作用，結果顯示，與模型組比較，各治療組大鼠的修飾次數和糞便顆粒數明顯下降、睡眠潛伏期縮短，而百合地黃湯3 個劑量組的睡眠持續時間均明顯延長，說明了百合地黃湯能促進大鼠的自主活動能力，并縮短失眠大鼠的入睡潛伏期，延長大鼠的睡眠持續時間，且效果優于地西泮。鄭竹宏等[50]進一步研究了該方對PCPA大鼠神經遞質水平的作用，研究結果表明，與模型組比較，百合地黃湯各劑量組大鼠的大腦皮層中DA 水平均顯著下降，腦干和海馬體的5-HT 含量均顯著升高；中、高劑量組大鼠血清中Glu/GABA 均明顯下降，說明百合地黃湯能通過調節體內氨基酸類及單胺類神經遞質含量來促進睡眠。倪驥杰等[51]采用網絡藥理學與分子對接的方法，對百合知母湯治療睡眠障礙的活性成分及作用機制進行研究。經過系統篩選，確定了百合知母湯有效活性化合物19 個，作用于睡眠障礙的可能有效靶點有66 個。GO 富集分析結果表明，百合知母湯作用機制與調節神經遞質水平、細胞對有機環狀化合物的應答及神經遞質受體活性等密切相關，而KEGG 通路分析證明了HIF-1、cGMP-PKG、Relaxin 等信號通路可能為潛在作用通路；分子對接結果表明，核心靶標蛋白與百合知母湯的核心活性成分的親合性較好，表明百合知母湯可以通過多種活性分子、多靶點、多通路治療睡眠障礙。趙安達等[52]采用網絡藥理學手段探究百合大棗粥改善失眠的作用機制。已檢測到的有效活性成分百合含7 個、大棗含29 個；作用靶點百合46 個、大棗204個，其中與失眠相關的作用靶點有38個，并發現其主要可通過膽堿能系統，5-HT、GABA、cAMP等信號通路改善失眠。

3.2 四逆散

四逆散出自《傷寒論·辨少陽病脈證病治》，由柴胡、枳實、芍藥和炙甘草4 味藥組成，具有透邪解郁、疏肝理脾的功效[53]，現代臨床多用于抑郁癥[54]和焦慮癥[55]的治療。葉曉楠等[56]根據空瓶刺激誘發慢性情緒應激的大鼠睡眠障礙模型對四逆散有效組分改善睡眠的功能機制進行研究，結果顯示，與空白對照組比較，模型組大鼠的攻擊行為明顯增加、全天睡眠時間明顯減少、全腦TNF-α水平降低，而四逆散有效組分可顯著減少攻擊行為、增加全天睡眠時間、提高TNF-α水平，表明四逆散有效組分可通過改善負性情緒來調節睡眠。此外，李越峰等[57]對四逆散凍干粉改善大鼠睡眠作用機制進行了研究，結果發現，給予四逆散凍干粉后，腦脊液中成分峰面積約是空白腦脊液的12.5 倍，血清中四逆散的移行成分（包括辛弗林、芍藥苷、柴胡皂苷C、甘草次酸等）均可以使腦脊液中5-HT 峰面積增加，但效果不如四逆散整方，混合物組增高腦脊液中5-HT峰面積是四逆散組的3.2 倍，表明四逆散可以通過促進腦脊液內源性物質5-HT 的分泌改善睡眠。曹瑞等[58]基于動物腦電技術研究四逆散干預對創傷后應激障礙（PTSD）所致大鼠睡眠障礙的影響，結果顯示，對照組大鼠腦電圖波形整齊、均勻規律，而模型組大鼠腦電波波形模糊、頻率高低夾雜，陰性對照組與模型組變化特征相似；與陰性對照組比較，陽性對照組（即鹽酸帕羅西?。┖蛯嶒灲M大鼠腦電波的波形較清晰、混雜的高頻波明顯減少，說明四逆散對PTSD 大鼠的睡眠時相產生了良好的正向調節作用。

3.3 酸棗仁湯

酸棗仁湯出自《金匱要略》，由酸棗仁、茯苓、知母、川芎和甘草組成，具有養血安神、清熱除煩的功效[59]。楊悅等[60]觀察酸棗仁湯拮抗小鼠狀態性焦慮及其對睡眠障礙的作用發現，酸棗仁湯低、中、高劑量組均能影響狀態性焦慮小鼠覺醒-睡眠時間和睡眠時相，表現為縮短小鼠的覺醒時間和時相比例、增大NREMS 時間和所占睡眠時相比例，且酸棗仁湯高劑量組可減少NREM 睡眠時間和時相比例。劉毅等[61]采用網絡藥理學方法對酸棗仁湯治療睡眠障礙的關鍵靶點及通路展開了研究并探討其作用機制，篩選出88種酸棗仁湯的活性成分、36個與睡眠障礙交集的靶點，GO富集分析結果集中在神經遞質水平調節、腎上腺素受體活性和突觸后膜的組成部分等方面，KEGG 結果獲得的相關通路主要包括神經活性配體-受體相互作用、脂肪細胞中的脂肪分解調節和雌激素信號通路等，表明酸棗仁湯可能通過調節神經受體-配體相互作用、循環系統相關反應、機體營養代謝及雌激素等相關途徑發揮治療睡眠障礙的作用。吳東南[62]探究了酸棗仁湯通過干預突觸可塑性與神經炎癥改善大鼠學習記憶的影響機制，研究結果顯示，酸棗仁湯可以通過調節突觸可塑性的關鍵蛋白PSD95、SYP 及突觸信號傳遞關鍵蛋白NMDAR1（NR1）、NMDAR2A（NR2A）、NMDAR2B（NR2B）的表達水平以改善神經元突觸損傷，還可以通過抑制NLRP3 炎性小體通路緩解神經炎癥，減少睡眠剝奪引起的認知記憶障礙和焦慮樣行為。

3.4 柴胡加龍骨牡蠣湯

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，由柴胡、龍骨、黃芩、生姜、鉛丹、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、牡蠣和大棗組成，有和解少陽、鎮驚安神的功效[63]。陳弘婧[64]從腦-腸-菌群變化探討柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的作用機制。不同劑量的柴胡加龍骨牡蠣湯能通過增加睡眠剝奪大鼠腸道菌群的多樣性來改善大鼠睡眠障礙的狀況，且對菌群結構的調整結果隨劑量的改變而不同。低劑量的柴胡加龍骨牡蠣湯主要增加有改善炎癥、調整情緒作用的腸道菌群；中劑量的柴胡加龍骨牡蠣湯主要增加有改善失眠、調整情緒作用的腸道菌群。這些結果提示，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過增加有改善失眠、抑郁作用的菌群產生療效，但劑量加倍后效果并未提升，可能與隨之增加的破壞睡眠的菌群有關。王琪[65]研究柴胡加龍骨牡蠣湯70%乙醇提取部位（CJLM70E）對圍絕經期小鼠睡眠時長和覺醒-睡眠節律的改善，以及其相關機制。結果顯示，與模型組比較，CJLM70E 組小鼠24 h 活動次數明顯減少，24 h 睡眠時間明顯增長，閉鎖卵泡數量明顯減少，卵巢系數明顯升高，血清GABA 和雌二醇（E2）水平明顯升高，下丘腦ERα、PI3K、Akt、GABA面密度明顯增加，表明柴胡加龍骨牡蠣湯能增加圍絕經期小鼠的睡眠時間、改善圍絕經期小鼠的碎片化睡眠，其機制可能為調節ERα/PI3K/Akt/GABA 信號通路。陳敏捷[66]按照“少陽為樞”的理論，系統探討了柴胡加龍骨牡蠣湯防治失眠的機制，與空白組比較，模型組大鼠血清中IL-1B、γ干擾素（IFN-γ）含量下降，IL-4、IL-10 含量增加，IFN-γ/IL-4 降低，Th1/Th2 的平衡向Th2 占主導地位的方向移動；而與模型組比較，中藥組大鼠血清中IFN-γ、IL-1B 水平上升，IL-4、L-10 水平下降，IFN-γ/IL-4 升高，Th1/Th2 的平衡向Th1 活性增加的方向發展，表明柴胡加龍骨牡蠣湯可通過增強免疫活動促進大鼠睡眠。

3.5 其他復方

半夏秫米湯具有提高睡眠質量、延長總睡眠時間、減少覺醒時間、增加NREM 睡眠時間的作用，可通過升高血清、腦干GABA 含量，降低血清、腦干中NE、DA、Glu 含量，以及血清、中縫核中5-HT 含量干預慢性失眠[67]。血府逐瘀湯能降低患者的IL-1β、TNF-α及IL-6水平，治療頑固性失眠，顯著改善患者失眠臨床癥狀，提高患者的睡眠質量，有效降低患者的血清細胞因子[68]。肖鶴松[69]研究發現，基于養心安神法的天王補心方對失眠模型大鼠的睡眠質量有明顯的改善作用，還可改善大鼠的學習記憶能力，這可能與其調控失眠大鼠海馬IL-21 介導的炎癥反應及Fas/FasL 介導的神經元凋亡有關。王瑩[70]發現，朱砂安神丸拮抗PTSD 大鼠睡眠障礙的作用與下調LC-NA 神經功能有關，而LCNA 的上游調節機制可能與朱砂安神丸降低PVN 內的CRH 表達有關。何軍琴等[71-72]發現，補腎調肝清心方能通過提高血清中E2、IL-2、IL-6 水平，降低血清卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平治療圍絕經期SDD。

4 結語

本文對近10 年治療睡眠障礙的相關研究進行綜述，包括酸棗仁、遠志、柴胡、刺人參、蛇床子等10 余種中藥，遠志-酸棗仁、五味子-遠志等5 個藥對，以及百合類方、四逆散、酸棗仁湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等11 個中藥復方，總結見表1～表3。通過整理發現，中藥對睡眠障礙的作用機制多與改善HPA 軸功能、調節單胺類及氨基酸類神經遞質、調節免疫炎性有關。

表1 中藥單味藥類別、單體成分及作用機制

表2 中藥藥對的作用機制

表3 中藥復方的作用機制

睡眠障礙與很多因素有關，全身各系統疾病均可能導致失眠，80%～90%的焦慮癥和抑郁癥患者伴有失眠癥狀。由于腦部生理結構的特殊性及神經系統的復雜性，睡眠障礙發生的機制尚未被研究透徹，但隨著科學技術的發展，越來越多的現代手段（如網絡藥理學、分子生物學等技術）被使用在睡眠障礙相關的研究中，可為探索其作用機制提供有力支撐。中藥治療睡眠障礙的臨床經驗非常豐富，未來應繼續加強對相關中藥的現代藥理研究，開發療效確切、不良反應小的中藥新藥。

[利益沖突]本文不存在任何利益沖突。