補腎健脾方對不明原因不孕腎虛型患者解凍移植周期臨床結局的影響

藺會蘭,薛淼淼,左曉琦,魏會娟,耿靜然

(1. 河北生殖婦產醫院,河北 石家莊 050091;2. 河北醫科大學第二醫院,河北 石家莊 050061)

不明原因不孕指通過不孕癥常規檢查包括男方精液分析、女方排卵監測及輸卵管通暢度檢查均未見明顯異常者[1],其臨床管理方案包括卵巢刺激 (OS)、宮腔內人工授精 (IUI)和體外受精 (IVF)。因不明原因不孕患者不孕癥常規檢查無異常,對臨床管理方案的效果及安全性臨床尚缺乏一致意見[2]。體外受精-胚胎移植是不明原因不孕患者終極有效的助孕方式。在體外受精治療過程中可能會發現這些患者存在如潛在的卵巢儲備功能減退、卵母細胞質量下降、胚胎質量下降、子宮內膜容受性異常等[3]。中醫認為腎藏精主生殖,腎氣充盛天癸泌至是女子受孕的前體條件;脾為后天之本,氣血生化之源,若脾腎兩虛,氣血生化乏源,先天之精無以充養,則胞宮不榮進而導致不孕的發生。本研究觀察了補腎健脾方對不明原因不孕腎虛型患者解凍移植周期臨床結局的影響,以探討中醫干預的價值。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①年齡<40歲,女方自發排卵且月經規律,卵巢儲備功能正常,雙側輸卵管通暢。②男方精液基本正?；蜉p度少弱精。③夫精人工授精(AIH)2次及以上未妊娠且首次解凍移植,滿足不明原因不孕臨床診斷標準者[4]。④參照《中醫病證診斷療效標準》[5]、《中醫婦科學》[6]辨證為腎虛兼脾虛的患者。主癥：不孕,月經色黯紅或淡黯、質偏稀,腰膝酸軟,神疲肢倦;次癥：頭暈耳鳴、少氣懶言、面色淡黃或萎黃、脘腹痞滿、性欲降低、精神不振、食欲減退、失眠多夢、夜尿頻多、大便稀溏;舌脈：舌淡、淡黯或淡胖,苔薄白,脈沉細或細弱。以上主癥必備,次癥具備2項或2項以上,結合舌脈即可診斷。⑤患者經宮腔鏡檢查提示未見宮腔病變。⑥患者簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①合并子宮內膜異位癥、子宮腺肌瘤、子宮肌瘤、子宮畸形者;②合并宮腔粘連、宮腔積液、瘢痕憩室者;③合并一側或雙側輸卵管梗阻、積水未治療者;④夫婦一方或雙方染色體異常者;⑤移植困難者;⑥合并嚴重內科疾病、全身疾病不適合移植者;⑦既往有不良孕史者。

1.3一般資料 選擇2022年1—12月在河北生殖婦產醫院生殖中心行解凍移植的不明原因不孕腎虛型患者190例,隨機分為對照組95例和觀察組95例,2組患者年齡、不孕年限、不孕類型、體質指數(BMI)及基礎促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。本研究經河北生殖婦產醫院倫理委員會審核通過(20220021,20210002)。

表1 2組不明原因不孕腎虛型患者一般資料比較

1.4治療方法

1.4.1內膜準備 2組均采用激素替代方案準備內膜,所有患者于月經第2～3天抽取肘靜脈血檢測FSH、LH、E2、孕酮(P)水平,陰道B超測量子宮內膜厚度,開始口服戊酸雌二醇(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司,國藥準字J20171038)3～4 mg,2次/d,記錄并根據子宮內膜的厚度、分型、血流及雌激素水平調整用藥劑量及時間; 用藥11～18 d,子宮內膜厚度≥7 mm,肌注黃體酮注射液40 mg。觀察組同時于月經第2天開始給予補腎健脾方加減治療,基礎方組成：黃芪20 g、 黨參15 、炒白術20 g、熟地10 g、山茱萸15 g、炒山藥20 g、當歸15 g、白芍15 g、茯苓10 g,治療過程中隨癥加減：經期加王不留行20 g、紅花10 g、益母草15 g,伴腰酸加杜仲15 g、菟絲子15 g、燙狗脊15 g,伴睡眠差加百合15 g、遠志10 g,伴腹痛加醋延胡索15 g、吳茱萸3 g。每天1劑,飯后服用,用藥至囊胚移植后7 d共21～30 d。

1.4.2胚胎復蘇及移植 所有胚胎采用玻璃化法冷凍保存,以注射黃體酮日為內膜轉化日,轉化第3天移植卵裂期胚胎,轉化第5天移植囊胚,移植前對囊胚行激光打孔輔助孵出。移植日腹部超聲引導下移植1～2枚可移植胚胎,移植位置距離宮底1～1.5 cm。囊胚評分采用Gardner[7]評分系統,根據囊胚腔的大小和是否孵化,將囊胚發育分為6個時期,1～2期的囊胚統稱為早期囊胚(EB),3～6期的囊胚根據內細胞團和滋養層細胞分為A、B、C 3個等級。A級：細胞數目多,排列緊密;B級：細胞數目偏少,排列松散;C級：細胞數目很少。

1.4.3黃體支持 移植日開始使用黃體酮陰道緩釋凝膠(英國Fleet laboratories Limited,注冊證號H29140552)90 mg,陰道用藥,每天1次,地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals B.V.,國藥準字HJ20170221)10 mg/次口服,每天2次。卵裂期胚胎移植后12 d、囊胚移植后7 d抽血測血清HCG水平。若妊娠繼續用藥到移植后28 d,B超檢查確診是否臨床妊娠,孕12周之前胚胎丟失為早期流產。

1.5觀察指標

1.5.1臨床結局 觀察比較2組間子宮內膜厚度、移植胚胎類型、移植胚胎數、臨床妊娠率、早期流產率、多胎率。臨床妊娠率=(臨床妊娠周期數/移植周期數)×100%,早期流產率=(早期流產周期數/臨床妊娠周期數)×100%,多胎率=(多胎妊娠周期數/臨床妊娠周期數)×100%。

1.5.2中醫證候積分 在用藥前后對主癥和次癥進行評分,主要按無、輕、中、重分別計0,2,4,6分,次癥按無、輕、中、重分別計0,1,2,3分,得分越高表示臨床癥狀越嚴重。

1.6統計學方法 采用SPSS 25.0 統計學軟件進行統計處理,組間計數資料比較采用2檢驗,正態分布計量資料以均數±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組臨床結局比較 觀察組子宮內膜厚度厚于對照組(P<0.05);臨床妊娠率明顯高于對照組(P<0.05),2組間移植胚胎數、早期流產率、多胎率比較差異無統計學意義(P均>0.05),但對照組早期流產率有增高趨勢。見表2。

表2 2組不明原因不孕腎虛型患者臨床結局比較

2.22組中醫證候總積分比較 治療前2組患者中醫證候總積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。囊胚移植后7 d,觀察組患者中醫證候總積分較治療前明顯下降(P<0.05);對照組中醫證候總積分較治療前有所下降,但差異無統計學意義(P>0.05);觀察組囊胚移植后7 d中醫證候總積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組不明原因不孕腎虛型患者中醫證候總積分比較分)

3 討 論

夫妻同居、有規律的性生活、未采取任何避孕措施1年以上未受孕稱為不孕癥。隨著社會的不斷進步,人們生活方式的改變,不孕人群越來越多,在不孕人群中有一部分為不明原因不孕,是指通過常規不孕不育檢查方法(擁有正常的輸卵管、正常的精液參數、正常的排卵功能)找不到不孕癥的病因[8],在不孕人群中約占40%[9]。不明原因不孕患者的助孕方法包括IUI、IVF/卵泡漿內單精子注射-胚胎移植(ICSI-ET)、診斷性腹腔鏡與宮腔鏡。有研究發現65.85%的不明原因不孕患者可能存在輸卵管功能異常,腹腔鏡探查時可發現輕度的子宮內膜異位癥病灶[10]。對不明原因不孕患者行宮腔鏡檢查可以發現宮腔內的微小病變,如子宮內膜息肉、子宮縱隔以及宮腔粘連等[11]。IVF/ICSI-ET是不明原因不孕患者的最終助孕方法,助孕周期短,尤其是38歲以上的患者接受IVF治療后活產率更高[12]。在IVF/ICSI-ET助孕中發現不明原因不孕患者可能存在卵母細胞成熟障礙、精卵的結合障礙、自身免疫性疾病、子宮內膜容受性異常等。有一項前瞻性研究發現,不明原因不孕組患者的卵巢儲備功能及反應性較對照組低,優質胚胎數也顯著低于對照組[13]。Haas等[14]研究發現,部分不明原因不孕患者卵母細胞質量差,可能是患者存在高水平的DAN損傷,導致胚胎種植率和活產率顯著下降。林琳等[15]研究認為不明原因不孕患者的累積妊娠率較輸卵管因素不孕患者顯著降低,累積活產率有下降趨勢。

中醫認為“腎藏精,主生殖”,腎精是孕育胚胎的物質基礎,腎氣充盛則有助于胞宮納胎系胎。脾為后天之本,主運化,為氣血化生之源,其化生的氣血精微物質有助于滋養先天?！妒備洝吩疲骸皨D人所以無子者,沖任不足,腎氣虛寒不能系胞,故令無子?！笨梢娔I虛是導致不孕的重要因素。脾腎虛型多為先天稟賦不足,腎氣不充或后天房勞,命門火衰,沖任脈虛或寒客胞宮,后天失養,脾陽不足,氣血虛弱,胞宮失于溫養,宮寒不能攝精成孕。沖任胞宮氣血得以滋養,共同作用為胚胎的生長提供物質基礎,有利于胚胎的著床及發育。談勇[6]秉承傳統中醫,探索創新,發現滋陰與補陽中藥序貫治療可調理女性生殖周期： 補益肝腎,滋陰養血,促進卵泡發育;補腎助陽、暖宮,提高子宮內膜容受性及黃體功能,促進胚胎著床。尤昭玲認為腎是影響卵泡發育及子宮內膜生長的關鍵因素,腎虛是導致不孕的最主要的原因,且與脾、心、肝相關[16]。也有研究發現益氣養血、補腎活血中藥可以通過調整女性的內分泌,促進卵泡發育和卵母細胞成熟,從而提高胚胎質量;另外可以通過改善子宮內膜血流,增加子宮內膜容受性,為胚胎著床及其發育提供良好子宮微環境,更有利于胚胎著床[17]。此外,有臨床研究發現,補腎健脾中藥可以通過改善子宮內膜微血管密度,調節子宮內膜微環境,進而提高臨床妊娠率[18-19]。補腎中藥具有雌激素樣作用,可提高子宮內膜對胚胎接受性,進而改善不孕癥的臨床結局[20-21]。本研究中補腎健脾方用熟地、山茱萸、白芍補腎填精,黃芪、黨參、炒白術、茯苓、炒山藥、當歸益氣健脾,諸藥合用使腎精旺盛,氣血化生有源。本研究治療后觀察組患者中醫證候總積分明顯低于治療前及對照組;對照組治療后中醫證候總積分較治療前有所下降,但差異無統計學意義;觀察組子宮內膜厚度明顯厚于對照組,臨床妊娠率明顯高于對照組。說明補腎健脾中藥可以提高卵子質量,增加子宮內膜的厚度。

中醫藥用于治療不明原因不孕的研究越來越科學嚴謹,本研究結果表明中藥治療不明原因不孕癥有明顯優勢,為不明原因不孕癥個性化方案的選擇提供了依據,但仍缺少高質量的大樣本、多中心隨機對照試驗來證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。