GnRH-a 聯合糖皮質激素治療子宮內膜異位癥合并復發性自然流產患者的效果

袁玉香 張瑩瑩 郭亞飛

（河南省鶴壁市人民醫院 鶴壁 458030）

子宮內膜異位癥（EMT）是一種具備生長能力的子宮內膜于宮腔被覆內膜、宮體肌層之外增生導致的疾病，在育齡期女性中具有較高的發病率[1]。主要癥狀為繼發性、進行性加重的痛經和月經紊亂。研究發現，EMT 可導致患者內分泌障礙、免疫功能異常、子宮內膜容受度下降，增加自然流產發生率，可進一步導致復發性自然流產（RSA）[2]。于RSA 患者而言，EMT 是導致其妊娠失敗的重要原因?，F階段，EMT 臨床常用的治療方案為促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯合腹腔鏡治療，該方案可通過腹腔鏡對內膜的異位程度進行判斷，并清除大部分病灶。同時使用GnRH-a 對機體的內分泌系統進行調節，對阻止病灶擴散、改善臨床癥狀具有較好的效果[3]。但GnRH-a 生物穩定性欠佳，且容易引發圍絕經期表現，長期使用受到限制。機體反復出現的炎癥反應和激素水平變化可增加EMT 復發的風險[4]。糖皮質激素抗炎效果較強，且廣泛應用于臨床。為進一步提高患者的臨床治療效果，本研究將GnRH-a 與糖皮質激素聯合應用于EMT 合并RSA 患者中，取得滿意療效?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月于醫院婦科就診的EMT 合并RSA 患者120 例，使用隨機數字表法分為對照組和觀察組各60 例。對照組患者年齡26～35 歲，平均年齡（29.36±3.01）歲；EMT 分期：Ⅰ期38 例（63.33%），Ⅱ期22 例（36.67%）；流產次數3～5 次，平均（3.65±0.62）次。觀察組年齡26～35 歲，平均年齡（28.96±2.98）歲；EMT 分期：Ⅰ期37 例（61.67%），Ⅱ期23 例（38.33%）；流產次數3～5 次，平均（3.67±0.64）次。兩組患者年齡、EMT 分期、流產次數等基線資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。納入標準：符合EMT 診斷標準[5]，且經腹腔鏡確診者；患者及家屬知情同意；年齡25～35 歲；卵巢排卵功能正常，輸卵管通暢；符合復發性流產診斷標準[6]。排除標準：生殖系統存在解剖結構異常者；配偶精液存在異常者；存在染色體異常者；有長期有害物質接觸史者；合并全身性疾病者；對本研究所使用的藥物存在過敏者。

1.2 治療方法 兩組均按照EMT 治療常規使用腹腔鏡治療。手術者均為同組醫師。術前常規進行陰道超聲檢查和陰道分泌物檢查。麻醉方式均為全身麻醉。手術體位取頭低臀高位，使用腹腔鏡對盆腹腔情況進行檢查，觀察異位內膜的病灶部位、分布情況，徹底清除異位內膜，對因病變產生粘連的病灶進行松解，通過注射美蘭檢測患者輸卵管是否暢通，手術結束后吸凈腹腔內液體，并將腹腔洗凈。對照組給予GnRH-a 治療：腹腔鏡治療后月經來潮的第1～3 天，給予患者注射用醋酸亮丙瑞林微球（國藥準字H20093852）腹部皮下注射，3.75 mg/次，每月注射1次。觀察組在對照組基礎上聯合使用糖皮質激素治療，給予甲潑尼龍片（國藥準字H20020224）口服，1次/d，4 mg/次；注射用醋酸亮丙瑞林微球用法用量同對照組。兩組均以28 d 為一個治療周期，連續治療3 個周期。

1.3 觀察指標 （1）炎癥介質水平：治療前后，于患者肘靜脈處留取靜脈血液標本5 ml，選擇邁瑞醫療器械生產的全自動生化分析儀（型號：BS-280）檢測C 反應蛋白（CRP），使用上海酶聯生物生產的ELISA 試劑盒檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子（VEGF）水平。（2）血清性激素水平：治療前后，于卵泡期抽取患者空腹肘靜脈血液5 ml，離心（轉速為3 000 r/min，離心時間10 min）后取上層血清，選擇北京核海高技術生產HH6003 型免疫分析儀檢測卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）水平。（3）復發情況和妊娠情況：對患者進行為期2年的隨訪，記錄兩組患者復發情況和妊娠情況。有周期性逐漸增強的腹痛出現、婦科超聲示盆腔有陽性體征者為復發。（4）觀察兩組患者用藥期間藥物不良反應發生情況：包括骨質疏松、陰道不規則出血、肝腎功能受損等。

1.4 統計學方法 本研究數據均使用SPSS22.0 軟件進行統計分析，計數資料用%表示，兩組間對比使用χ2檢驗，計量資料均符合正態分布，用（±s）描述，兩組間對比使用t檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎癥介質比較 兩組治療后的TNF-α、CRP、VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組炎癥介質比較比（±s）

表1 兩組炎癥介質比較比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治療前治療后觀察組對照組組別nCRP（mg/L）治療前治療后TNF-α（nmol/L）治療前治療后60 60 t P 17.61±4.26 17.16±4.63 0.554 0.581 6.26±3.64*8.65±3.56*3.636 0.000 45.61±1.26 45.73±1.31 0.511 0.610 33.24±3.64*38.31±3.23*8.070 0.000 182.63±30.26 181.73±31.33 0.160 0.873 103.24±23.34*133.34±23.25*7.077 0.000

2.2 兩組血清性激素水平比較 治療后，兩組FSH、E2水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組LH 水平較治療前升高，且觀察組LH 水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清性激素水平比較（±s）

表2 兩組血清性激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

E2（pmol/L）治療前治療后觀察組對照組組別nFSH（U/L）治療前治療后LH（U/L）治療前治療后60 60 t P 8.36±1.46 8.28±1.33 0.314 0.754 5.11±1.26*6.42±1.45*5.282 0.000 7.66±1.61 7.62±1.54 0.139 0.890 12.31±1.64*10.26±1.44*7.276 0.000 284.23±50.26 286.26±54.15 0.213 0.832 242.26±25.46*264.42±25.26*4.786 0.000

2.3 兩組妊娠情況和復發情況比較 治療后，觀察組活產率（46.67%）高于對照組（26.67%），復發率（3.33%）低于對照組（15.00%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組妊娠情況和復發情況比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

EMT 的子宮內膜可具有較強的侵襲性，能夠在全身多器官種植性生長，引發一系列的臨床癥狀。EMT 還會對患者機體狀態進行改變，降低子宮內膜的容受性，不利于受精卵的著床和正常發育，增加RSA 發生率。臨床上常使用GnRH-a 輔助腹腔鏡切除術進行治療，可以有效改善患者的臨床癥狀。但術后無法徹底清除異位細胞，即使配合GnRH-a 治療，殘余的異位細胞仍可在性激素和炎癥反應的刺激下繼續浸潤生長，導致EMT 的復發。研究發現，免疫炎癥介質水平與EMT 的發病密切相關[7]。甲潑尼龍是臨床常見的糖皮質激素，具有強效的抗炎作用。炎癥反應刺激下，活化的巨噬細胞釋放出大量的TNF-α，進而激活其他免疫炎癥介質、生長因子，促進免疫級聯反應的發生，增加機體內基質金屬蛋白酶的表達，使子宮內膜組織的侵襲性增強，使內膜細胞的異位生長更具有浸潤性，可對周圍組織細胞的正常增殖產生影響[8]。這加重了組織水腫，增加了盆腔粘連的風險。VEGF 和血管內皮細胞的增殖、子宮內膜形成有密切聯系，VEGF 的濃度還可以幫助判斷內膜異位的嚴重程度[9]。本研究結果顯示，觀察組CRP、TNF-α、VEGF 水平均明顯低于對照組。提示聯合用藥對患者的炎癥反應具有抑制作用?？赡苁且驗镚nRH-a 可以促進T 淋巴細胞的增殖分化，增強機體的免疫能力，降低炎癥介質水平。同時，糖皮質激素可以激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞等免疫細胞，促進其發揮免疫功能，還能抑制單核細胞的增殖分化，減少炎癥介質的合成和釋放，減輕患者炎癥反應。梁棟等[10]研究也發現，二者聯合使用有利于降低患者體內的炎癥反應水平。

EMT 發病后，異位內膜的增殖、壞死等變化均可對卵巢皮質區的分泌功能產生影響，促進雌激素分泌[11]。子宮內膜的周期性變化受性激素調控，較高水平的FSH、E2可引起異位內膜的浸潤性生長。本研究結果顯示，觀察組FSH、E2水平均較對照組降低，LH 水平較對照組升高。表示GnRH-a與糖皮質激素聯合使用可調節患者的激素水平?？赡苁且驗榱帘鹆肿鳛榕R床常用的GnRH-a，具有較高的生物活性。聯合糖皮質激素治療能夠增強對機體內分泌系統產生雙向調節作用，調節垂體、卵巢的分泌功能，抑制卵巢對激素的分泌、合成，誘使生殖系統產生類固醇類物質，進行規律治療后能夠降低體內的血清性激素水平[12～13]。

炎癥刺激和性激素均可對異位子宮內膜細胞的增殖產生促進作用，抑制炎癥反應的發生、降低性激素的活性，減少性激素的分泌是減少復發的方法[14]。在本研究中，觀察組復發率低于對照組，活產率高于對照組。說明聯合治療可以降低EMT 的復發率，改善患者的妊娠情況?？赡苁且驗镚nRH-a 可競爭性與相應受體結合，導致性激素處于低表達狀態，誘導異位內膜的萎縮，促進機體的吸收。糖皮質激素所具有的強效抗炎能力使患者體內的炎癥反應得到有效抑制，降低了子宮內膜的侵襲性，改善患者的內膜異位情況，使宮內環境有利于受精卵的正常生長發育[15]。此外，兩組藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義。提示聯合用藥不會增加用藥不良反應的發生，具有較高的安全性。

綜上所述，GnRH-a 聯合糖皮質激素應用于EMT 合并RSA 患者中可以有效調節血清性激素水平，改善妊娠情況，降低復發率，且不會增加用藥不良反應。