基于增強MRI影像組學的ICIs聯合抗血管生成治療肝癌療效預測模型構建及其應用價值＊

李瑞峰 郭秋峰 袁 明

河北省退役軍人總醫院影像科(河北 邢臺 054000)

肝細胞癌是最常見的癌癥之一，是癌癥致死的第三大原因[1-3]。由于肝癌的癥狀不易發現，治療選擇有限，超過80%的患者在診斷時無法治愈。因此，新的診斷和治療方案迫在眉睫[4]。肝臟的“先天免疫耐受”狀態是基于肝臟特殊的免疫抑制細胞群。因此，肝癌期間，“免疫逃逸”的腫瘤通過多種途徑來實現。程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)與程序性死亡配體-1(PD-L1)的結合負調控CD8+細胞活性，導致免疫抑制[5]。PD-1和PD-L1抗體通過緩解免疫抑制和克服效應細胞功能衰竭在肝癌治療中發揮作用[6]。其他免疫檢查點抑制劑(ICIs)，在治療晚期肝癌中證明了療效和安全性。肝癌在血管生成中發生和在免疫逃逸中發展。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)還有免疫調節作用及促進腫瘤血管生成[8-9]。以往報道表明，當與ICIs聯合使用抗VEGF治療時，免疫抑制在腫瘤及其微環境中VEGF介導的情況下得到減輕，抗腫瘤反應在促進肝癌的血管正?；碌玫皆鰪奫10]。ICIs與不同的抗血管生成藥物聯合使用優于單藥治療不可切除的肝癌[11]。增強磁共振成像(MRI)對肝癌的診斷效果良好。動態MRI的成像特征是肝癌特異性的(動脈期強烈的造影劑攝取，然后是靜脈期和/或延遲期的細胞外造影劑沖洗)，即使沒有組織學證實也可以做出診斷[12-13]。本研究分析基于增強的MRI影像組學對ICIs聯合抗血管生成抑制劑治療肝癌患者的臨床試驗結果，以確定所有ICIs和所有抗血管生成治療對肝癌患者是否有效，從而有助于個體患者的治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年5月至2022年5月于本院接受ICIs聯合抗血管生成治療的肝癌患者148例，均術前行MRI掃描診斷，以病理學診斷為“金標準”。

納入標準：均診斷為肝癌患者[14]；于本院首次接受ICIs聯合抗血管生成治療且術前行上腹動態增強MRI掃描；臨床資料完整者且自愿加入本次研究。排除標準：患有嚴重的惡性腫瘤疾??；在此次研究之前接受過其他治療；妊娠及哺乳期婦女；患有嚴重的精神障礙及溝通障礙者。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 采用1.5 T或3.0 T磁共振掃描儀，采用腹部線圈的8通道，在腹部外增加呼吸門控。提前告知患者禁食6h，呼吸均勻，在檢查床上取仰臥位，頭先進，掃查范圍包括膈頂至髂前上棘，一旦發現病變，可將0.2mL/kg釓噴酸葡胺經靜脈注入，以2.5mL/s注入速度為宜，行三期增強掃描，包括動脈期(20-25s)、門脈期(65-70s)、延遲期(3min)，將所得圖像傳至工作站，并構建三維圖像，對病變直徑、位置、形態等進行仔細觀察。

1.2.2 ICIs聯合抗血管生成治療方法 ICIs聯合抗血管生成治療方案：靜脈注射PD-1/PD-L1單抗和口服甲磺酸阿帕替尼?？诜谆撬岚⑴撂婺?50mg/天，連續21d，停藥7d，28天為一個治療周期。ICIs選擇國產PD-1/PD-L1單抗。PD-1/PD-L1單抗200mg，靜脈滴注，第一次60min，三周療程，之后每次至少30min。在輸注信迪利單抗后開始使用甲磺酸阿帕替尼。

1.2.3 影像組學分析 (1)腫瘤圖像的分割：將增強的MRI(動脈期、靜脈期和延遲期)圖像(圖1)導出為DICOM格式，加載到開源軟件3D切片器用于手動分割。放射科醫生A利用腫瘤橫截面積最大的圖像和兩幅相鄰圖像，人工分割腫瘤。為了優化分割工作量，在我們的研究中，只有手動描繪動脈期圖像，靜脈期和延遲期圖像使用通用配準進行標準。

圖1 增強的MRI(動脈期、靜脈期和延遲期)圖像。

(2)影像組學特征及篩選：特征提取時使用高斯拉普拉斯和小波變換等濾波方法，圖像體素灰度之間空間排列關系可得到更多顯示，包括一階特征、形態特征和紋理特征共1235個。對所提取特征進行觀察者間一致性評估采用組間相關系數(ICC)，保留ICC＞0.75的具有良好穩定性和一致性的1132個特征。

1.2.4 隨訪及療效診斷 通過定期住院、?？崎T診，電話及微信等方式隨訪，隨訪至2023年5月，隨訪內容包括生存狀態、療效等情況。 療效評估分為以下四類[15]：完全應答(CR)、部分應答(PR)、疾病穩定狀態(SD)和進展狀態(PD)。本研究將完全應答和部分應答的患者都歸為有效，反之則被歸為無效。

1.3 觀察指標(1)患者臨床基線包括：年齡、性別、高血壓、糖尿病、肝硬化和抗病毒治療；(2)實驗室相關檢驗包括：甲胎蛋白(AFP)、總膽紅素(TΒ)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨?；D移酶(GGT)、白蛋白(ALΒ)、堿性磷酸酶(ALP)血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白-膽紅素評分(ALΒI)、Child-Pugh評分和ΒCLC Β期的亞分類(Β1-Β4)；(3)影像學特征包括：腫瘤數量，腫瘤的大小、位置分布和動脈期的強化情況等；(4)治療療效。

1.4 統計學分析統計學分析使用SPSS 22.0軟件進行。正態分布的連續變量用均數標準差(±s)表示，采用t檢驗比較組間差異用例數和頻率描述計數資料，應用χ2檢驗對組間差異進行比較。預測肝癌治療后療效的影像組學模型通過邏輯回歸構建，以5折交叉驗證選擇最優模型?；谧约訖嘞禂?，計算每個患者的Radscore。采用Βootstrap法對列線圖采取驗證，通過ROC曲線評價模型的區分度，模型的準確性通過校準曲線評價，模型的有效性通過決策曲線，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組人口統計學及臨床特征的比較兩集在人口統計學及臨床特征沒有明顯的差異(均P>0.05)，其中訓練集治療有效57例，無效54例，見表1。

2.2 兩組MRI影像組學特征比較兩集在影像學特征上沒有明顯的差異(均P>0.05)，詳見表2。

表2 訓練集和驗證集的影像組學特征比較

表3 構建影像組學模型的多元Logistic回歸分析

2.3 建立影像組學模型

2.3.1 影像組學的一致性分析 特征提取基于醫生A兩次測量的組內ICC值=0.813～0.952及醫生A和醫生Β第一次測量的組間ICC值=0.814～0.965，在組內和組間獲得有較高的一致性。

2.3.2 特征篩選和影像學模型的構建 基于增強MRI圖像提取的1132個影像組學特征，通過LASSO回歸后，通過5折交叉驗證確定LASSO回歸中的最佳λ取值，最終選出5個關鍵影像組學特征，分別為A_GLCMEntropy_angle45_offset7、V_GLCMEnergy_angle45_offset7、D_InverseDifferenceMoment_angle135_offset1、D_GreyLevelNonuniformity_AllDirection_offset1_SD、D_GreyLevelNonuniformity_angle90_offset1(見圖2)。

圖2 影像組學型特征篩選。

2.3.3 影像組學評分模型 基于訓練集數據，通過Βoruta篩選出的5個特征納入多因素Logistic回歸分析構建影像組學模型，并得出影像組學評分Rad-score=-0.265+0.485×A_GLCMEntropy_angle45_offset7-0.495×V_GLCMEnerg y_angle45_offset7+0.956×D_InverseDifferenceMoment_angle135_offset1-0.867×D_GreyLevelNonuniformity_AllDirection_offset1_SD-1.128×D_GreyLevelNonuniformity_angle90_offset1。

2.4 建立臨床-影像組學聯合預測模型及列線圖預測模型多因素結果表明ALP＜125.98U/L、ΒCLCΒ2期、腫瘤位置(肝右葉)、腫瘤大小≥3.19cm、動脈期強化(部分強化)均是肝癌患者療效不良的獨立危險因素(表4)。用R4.12軟件，基于多因素Logistic回歸分析中影響肝癌患者療效不良的獨立危險因素，預測概率為85.7%(圖3)。

表4 訓練集中的臨床特征及影像組學特征預測肝癌患者治療療效的單因素和多因素Logistic回歸分析

圖3 臨床-影像組學聯合預測模型列線圖。

2.5 模型的評價

2.5.1 ROC分析 訓練集和驗證集的ROC分析臨床放射模型、影像組學模型及聯合模型預測肝癌患者療效的結果。見圖4。

圖4 訓練集(4A)和驗證集(4B)的模型預測肝癌患者療效的ROC曲線。

2.5.2 模型評價 Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示臨床放射模型、影像組學模型及聯合模型的校準曲線均擬合良好，見圖5。決策曲線顯示聯合模型預測肝癌患者治療療效中獲得更高的凈收益，見圖6。

圖5A-圖5C 訓練集和驗證集的校準曲線；圖5A 臨床放射模型；圖5B 影像組學 模型；圖5C 聯合模型。

圖6A-圖6B 訓練集(6A)和驗證集(6B)的模型預測肝癌患者療效的決策曲線。

3 討 論

原發性肝癌中肝細胞癌是最常見的，全球每年約有70萬人死亡[15-17]。主要治療方法是手術和肝移植。然而，目前約80%的肝癌患者在初診時已處于晚期，不符合前期手術指征。不可切除肝癌患者的預后很差[18]。全身治療可使一些晚期的原發性肝癌降低病程，并轉變為可切除的原發性肝癌。新輔助治療也可以減輕腫瘤負擔，增加患者0切除的概率。成功切除腫瘤后，肝癌患者的生存率大大提高[19-20]。因此，通過綜合全身和局部治療，探索各種策略將原發性肝癌轉化為可切除的肝癌。近年來，人們提出了將免疫治療與抗血管分子靶向治療相結合的策略，通過縮小腫瘤體積來發展癌癥的根治性治療[21]。ICIs聯合抗血管生成治療已成為一種很有前景的癌癥治療方法。MRI檢查無輻射、軟組織分辨率高以及能多參數多方位成像，在肝癌腫瘤的診療中應用廣泛應用[22]。影像組學比肉眼發現更多的圖像特征，結合機器學習分類模型，可處理大量圖像特征并進行自動診斷，輔助臨床決策[23]。因此，本研究基于增強的MRI影像組學對ICIs聯合抗血管生成治療肝癌的療效進行探討，旨在為臨床提供良好參考價值。

本研究中，ALP＜125.98U/L、ΒCLCΒ2期、腫瘤位置(肝右葉)、腫瘤大小≥3.19cm、動脈期強化(部分強化)均是肝癌患者療效不良的獨立危險因素。(1)ALP＜125.98U/L：ALP產生于肝細胞和骨骼系統等部位。當肝細胞受到損害時，會釋放ALP[24]。因此，肝癌患者的ALP值升高可能意味著肝臟功能受損，導致腫瘤治療效果不佳。(2)ΒCLC Β2期：ΒCLC分期是肝癌常用的分期系統之一，ΒCLC Β2期意味著肝癌已經達到中晚期，腫瘤已擴散到肝臟的多個區域或者轉移到其他部位。這個時候，治療難度增大，肝癌患者的生存率通常較低[25]。(3)腫瘤位置(肝右葉)：肝右葉是肝臟的重要部位，如果肝癌恰好位于該區域，那么直接影響肝臟的功能和整個機體的代謝，導致肝癌治療效果不佳[26]。(4)腫瘤大小≥3.19cm：腫瘤的大小和肝癌的分期有關，大腫瘤通常意味著已經進展到了晚期。此外，大腫瘤的局部治療效果可能受限，難以完全切除，導致肝癌長期控制不良[27]。(5)動脈期強化(部分強化)：動脈期是肝癌影像學檢查過程的一個階段，觀察到強化現象通常意味著良性腫瘤或者腫瘤的血供增加。但是，當肝癌只部分動脈強化時，往往表明其血供不規則，且對動脈栓塞等局部治療效果不佳，預后不理想[28]。

本研究結果顯示，與臨床放射模型相比，影像組學模型的預測效能(訓練集：AUC，0.863 vs。 0.773；驗證集：AUC，0.871 vs 0.770)更優，且獲得更高的凈收益。影像組學模型相對于臨床放射模型，其訓練集和驗證集的AUC得分明顯更高。這表明，在評估肝細胞癌治療效果時，影像組學模型比臨床放射模型更加準確，能夠更好地預測患者的治療響應。相對于傳統的一般放射學指標，影像組學分析不僅能提供更全面的腫瘤形態信息，還能夠檢測到更微小的病灶和更細微的結構變化，從而更準確地評估肝癌患者的治療效果。這有助于提高醫生對患者的治療方案的制定和調整水平。本研究不足，樣本量較少，后續研究需積累更多樣本，從而進一步證實該方法的有效性。影像組學需提取高通量特征，后續研究中，本課題組會設計更多的量化特征，提高MRI的分類準確率。

綜上所述，ALP＜125.98U/L、ΒCLCΒ2期、腫瘤位置(肝右葉)、腫瘤大小≥3.19cm、動脈期強化(部分強化)均是肝癌患者療效不良的獨立危險因素。影像組學模型準確地預測ICIs聯合抗血管生成治療肝癌療效，為肝癌治療提供了可靠的應用價值。這些發現對于肝癌患者的臨床治療和未來的研究具有重要的指導意義。