高分辨MR 成像聯合ADC值預測直腸癌新輔助放化療后區域淋巴結轉移的價值

郭 成 李常虹 顧華勇 趙希鵬 劉 震 王艷麗 劉桂芳

1.青島大學附屬青島市中心醫院分子影像科 (山東 青島 266042)

2.青島大學附屬青島市中心醫院放射科 (山東 青島 266042)

對于局部進展期直腸癌，NCCN指南建議可先行新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)后再行根治術治療，且臨床研究已證實經nCRT后多數直腸癌患者可實現局部腫瘤退縮和降期，降低手術環周切緣陽性率[1-2]。Debove等[3]發現nCRT后效果顯著者可行局部切除術，可獲得與全直腸系膜切除術相似腫瘤治療效果，且手術操作更簡單、并發癥少。此外，有研究發現術前臨床完全緩解者采取等待觀察治療，其5年生存率與外科手術治療者相似[4]。因此nCRT及后續治療是直腸癌治療領域研究的熱點之一。但無論是局部切除術還是等待觀察治療均無法切除可能轉移的淋巴結。國內外研究證實未切除轉移淋巴結是疾病復發轉移主要因素[5-6]。但Ferrari等[7]發現nCRT后直腸癌細胞的退縮在腸壁不同層次上分布不均，這可導致活檢時假陰性率較高。而臨床發現高分辨T2WI對腫瘤定位、描述周邊組織結構等有著不可替代的位置[8]。彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)技術通過獲取的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值來反映組織內水分子的彌散情況，間接提示機體生理病理變化狀況，如炎癥反應、癌細胞密度改變等，且ADC值被證實與腫瘤細胞等級相關[9]?；诖?，本研究將高分辨MR成像與ADC值聯合應用，以此預測nCRT后區域淋巴結轉移情況，為臨床最佳治療方案選擇提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料經醫學倫理委員會審準，納入青島大學附屬青島市中心醫院2020年5月至2022年5月收治的直腸癌患者為研究對象。

納入標準：屬于腺癌的局部進展期直腸癌(腫瘤距離肛緣≤12cm、cT3-4Nx 或 cTx N+)，符合相關診斷標準[10]，未見明顯的肝腎等遠處轉移病灶；擬行外科手術治療(全直腸系膜切除)，且術前接受nCRT治療；患者知曉本研究并簽署研究知情同意書。排除標準：放化療前合并嚴重心、肺、腦等血管疾??；合并其他惡性腫瘤；遺傳性家族性非息肉性結直腸癌；因腫瘤出血、穿孔、梗阻等并發癥行急診手術；卡氏功能狀態量表評分[11]≤70分；存在可能影響MRI檢查的因素，如置入心臟起搏器、佩戴節育器。剔除或脫落標準：nCRT后未行手術治療或nCRT過程中斷；術后病理證實為非局部進展期直腸癌；nCRT至手術期間病死；因各種原因未獲得病理報告結果。

遵循上述標準，納入95例患者，研究期間1例未完成nCRT治療，2例放化療后6～8周內未行手術治療，最終93例完成研究全部過程。其中男62例，女31例；年齡48～66歲，平均(56.78±4.24)歲；伴糖尿病18例；伴高血壓29例；伴飲酒史31例；伴吸煙史28例；治療前癌胚抗原正常16例，異常77例；治療前糖類抗原199正常20例，異常73例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者經結腸鏡活檢確診為局部進展期直腸癌后1周內接受nCRT治療，治療方案為常規放療加卡培他濱同步化療(長程放化療)。放療處方劑量為50.0Gy，2.0Gy/次，5次/周，共25次；放療5周期間，給予卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，上海羅氏制藥有限公司，規格：500mg/片)口服，每次825mg/m2，2次/d，每周5d或7d。放化療結束6～8周行標準全直腸系膜切除術治療。

1.2.2 MRI檢查 所有患者于nCRT前、結束后6～8周時均接受高分辨率MRI T2WI、DWI檢查。檢查儀器為高分辨磁共振成像儀(GE，MR750 3.0T)和與其配套的8通道相控腹部線圈，患者取仰臥位，足先進，患者均行常規T1WI、高分辨率矢狀位T2WI、橫斷位T2WI、DWI序列掃描(如病灶累計肛門則加掃冠狀位T2WI序列)。具體參數如下：(1)常規T1WI：采用三維容積式內插法屏氣檢查序列，TR：4.36ms，TE：1.94ms，層厚：5mm，FOV=655mm×420mm，AQM：320224。(2)矢狀位T2WI：TR：5645ms，TE：92.48ms，層厚：3.5mm，層數：28，FOV=342mm×220mm，AQM：288320。(3)橫斷位T2WI：TR：5050ms，TE：92.48ms，層厚：5mm，層數：28，FOV=686mm×440mm，AQM：324384。(4)冠狀位T2WI：TR：5300ms，TE：106.02ms，層厚：3.5mm，層數：20，FOV=374mm×240mm，AQM：288320。(5)DWI：TR：2000ms，TE：62.60ms，層厚：5mm，層數：56，FOV=686mm×440mm，AQM:128128，b值取0、1000s/mm2。增強掃描時應用高壓注射器以3.5mL/s的流率注射對比劑釓特酸葡胺(法國加柏公司，國藥準字H20110120，規格：15mL/劑)0.1mmol/kg，并應用20mL生理鹽水沖管。

1.2.3 圖像分析處理劑質量控制 將獲得的原始圖像傳入工作站，由T1WI、T2WI序列定位病灶與淋巴結位置，并在DWI序列上進行相同位置對應；由2名有10年工作經驗的磁共振醫師在未知疾病情況下對勾畫淋巴結感興趣區(region of interest，ROI)，ROI區需覆蓋淋巴結大小，同時需避開周邊低信號壞死區域，每個淋巴結需要取3個層面進行測量。獲得淋巴結最大層面后測定其長徑、短徑、ADC值，最終取平均值。參數的變化百分比絕對值(?%)=(放化療后參數-放化療前參數)/放化療前參數的絕對值。

1.2.4 病理結果 全直腸系膜切除術中取病理標本，由一名有經驗的病理科醫師撿取nCRT前MRI相應位置的淋巴結標本，將淋巴結標本進行HE染色，由2名病理科醫師獨立閱片，鏡下觀察淋巴結轉移情況，如2位診斷醫師就同一張切片存在不同意見，需經討論后統一。

1.3 統計學方法本研究應用SPSS 25.0軟件處理數據，計量資料行Shapiro-Wilk檢驗，正態分布者以表示，行t檢驗；偏態分布以[M(P25，P75)]表示，行Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例表示；影響因素以Logistic回歸分析；繪制受試者工作曲線(receiver operating curve，ROC)，以曲線下面積(area under curve，AUC)評估高分辨MR成像聯合ADC值預測直腸癌nCRT后區域淋巴結轉移的價值；(參照標準：AUC＞0.9：預測效能較高；AUC值0.7＜AUC≤0.9：預測效能中等；AUC值0.5＜AUC≤0.7：預測效能較低；AUC值≤0.5：無預測效能)；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 nCRT后區域淋巴結轉移情況93例患者經術后病理證實共發生淋巴結轉移24例(25.81%)，檢出淋巴結數量為(14.35±6.12)(1～23)/例，其中淋巴結轉移陽性者淋巴結清掃數量為(13.13±3.05)枚，而陰性者淋巴結清掃數量為(12.87±3.40)枚，術中淋巴結清掃數量比較，差異無統計學意義(t=0.325，P=0.746)。

2.2 nCRT前后高分辨MR成像、ADC值分析轉移組nCRT前后淋巴結短徑均大于非轉移組，nCRT前ADC值均小于非轉移組(P<0.05)；轉移組?短徑%、?ADC%值均小于非轉移組(P<0.05)；但兩組nCRT前后長徑及?長徑%值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 nCRT前后高分辨MR成像、ADC值分析

2.3 變量預測直腸癌nCRT后區域淋巴結轉移價值的Logistic回歸分析經Logistic回歸分析顯示，?短徑%、?ADC%是直腸癌患者nCRT后區域淋巴結轉移的獨立預測指標。見表2。

2.4 高分辨MR成像聯合ADC值預測直腸癌患者nCRT后區域淋巴結轉移價值以?短徑%、?ADC%為作為檢驗變量，直腸癌患者nCRT后區域淋巴結轉移情況為狀態變量，繪制ROC曲線(見圖1)，結果顯示，?短徑%、?ADC%單獨及聯合預測直腸癌患者nCRT后區域淋巴結轉移的AUC分別為0.748、0.852、0.879，具有一定的預測價值。見表3。

表3 高分辨MR成像聯合ADC值預測直腸癌患者nCRT后區域淋巴結轉移價值

圖1A-圖1F 患者，女，70歲，進行性排便困難1年余。直腸癌T3N1M0期，直腸左側系膜區多發轉移淋巴結，呈T2WI等信號(圖1A)，T1WI呈稍低信 號(圖1B)，DWI呈高信號(圖1C)；經新輔助放化療后，腫大淋巴結明顯縮小或消失(圖1D-1E)。

圖2 高分辨MR成像、ADC值預測直腸癌患者nCRT后區域淋巴結轉移的ROC曲線

3 討 論

nCRT對淋巴結的影響主要表現在兩個方面，一是對淋巴結形態(數目、大小)的影響，二是對淋巴結分期的影響。而淋巴結的大小與分布是評估淋巴結轉移的重要依據，當癌細胞向淋巴結擴散時通常會首先侵犯鄰近淋巴結，然后擴散到更遠的淋巴結[12]。因此，淋巴結的形態和分期有助于預測淋巴結轉移情況。歐洲胃腸和腹部放射學會共識會議上，專家認為MRI是評估直腸癌術前分期、癌細胞形態、放化療效果的首選技術。因此，選擇有效的MRI技術或MRI序列探索適用于直腸癌后nCRT淋巴結轉移的量化預測標準。

在軸位高分辨T2WI中小視野成像可精確的定位病灶位置與大??；同時其較高的組織分辨率可清晰顯示直腸壁各層解剖學信息[13]。而有證據指出淋巴結大小與淋巴結轉移關系密切，特別在直腸癌中，淋巴結短徑被認為是淋巴結轉移的一個重要因子[14]。本研究結果也發現，淋巴結轉移者的短徑nCRT前后均較長，證實了上述研究。臨床研究認為高分辨MRI可通過觀察淋巴結形態、邊緣與信號特點來預測不同淋巴結短徑轉移情況，但閾值不統一，故評價其淋巴結轉移情況效能各異[15]。而本研究以nCRT前后淋巴結短徑的變化幅度作為觀察指標，通過觀察淋巴結大小改變來直接提示其是否轉移。雖然這種量化方法預測整體淋巴結轉移并不精確，但臨床研究發現淋巴結短徑＞5mm預測直腸癌淋巴結轉移的的準確度可達81.4%[16]。同時淋巴結大小的改變可提示原發病灶生長與轉移、nCRT效果，而原發病灶大小、nCRT效果已被臨床證實與直腸癌淋巴結轉移密切相關[19]。因此通過淋巴結短徑變化幅度對預測直腸癌nCRT后淋巴結轉移具有一定的輔助價值。本研究通過Logistic回歸分析也顯示?短徑%是直腸癌nCRT后淋巴結轉移的因子，同時該指標預測直腸癌nCRT后淋巴結轉移的AUC為0.748，雖然具有一定的價值，但敏感度較低，故仍需結合其他方案進一步提高預測準確率。

DWI及其相應的ADC值可定性和定量反映細胞水平變化，在惡性病變中組織細胞增殖較正常組織細胞增殖速度快，倍增時間更短，細胞的密集程度更高，細胞之間的間隙較小等，導致組織細胞水分子隨機擴散運動受限，促使病變的組織ADC值較正常組織降低[17]。目前臨床根據上述特征鑒別疾病良惡性病變，同時也為淋巴結轉移提供了研究方向[18]。本研究觀察直腸癌nCRT前后的ADC值情況，結果發現發生淋巴結轉移者治療前后ADC值變幅相對較小，提示了ADC值變幅可能直腸癌nCRT后淋巴結轉移有關。對于直腸癌患者來說，其ADC值的測量結果受多種因素的影響，如組織細胞自身結構、細胞膜通透性、微血管分布等，而淋巴結轉移與腫瘤血流、微血管分布等關系密切。臨床研究顯示放化療可損傷腫瘤組織，導致細胞膜的完整性和通透性變化，促使腫瘤細胞的活性受到影響甚至喪失，進而影響細胞內的水分子彌散運動[19]?？梢夾DC值改變可間接提示直腸癌nCRT效果，而直腸癌nCRT效果可直接影響淋巴結轉移情況。因此，ADC值對定量預測淋巴結轉移具有一定價值。本研究經Logistic回歸分析及ROC曲線均證實了?ADC%可有效預測直腸癌nCRT后淋巴結轉移。

多項研究發現聯合DWI和T2WI圖像比單獨應用DWI或T2WI可更好預測nCRT療效[20-21]。綜合考慮各種因素，本研究將高分辨MR成像與ADC值聯合應用，結果證實?短徑%+?ADC%預測直腸癌nCRT后淋巴結轉移的AUC值相對較高，由此可見高分辨MR成像聯合ADC值預測直腸癌nCRT后區域淋巴結轉移更精確。但是影像學仍處于探索階段，人工勾畫ROI可能存在勾畫誤差，因此本研究還需更多樣本量、建立多模態模型，提高預測nCRT后區域淋巴結轉移的準確度，從而為臨床精準治療提供支持。

綜上所述，分辨MR成像聯合ADC值預測直腸癌nCRT后區域淋巴結轉移具有一定的價值，其中淋巴結短徑與ADC值變化可有效提示nCRT后區域淋巴結轉移情況，對直腸癌精確治療具有重要意義。