尋常型銀屑病患者血清TARC、vWF水平與病情嚴重程度的相關性

張群 劉婕 謝艷飛

尋常型銀屑?。╬soriasis vulgaris，PV）是免疫介導的系統性疾病，臨床表現為被覆白色鱗屑的紅斑丘疹，多見于頭皮、腰骶部及關節伸側等部位[1]。PV 除皮膚損害外，還與心血管疾病、代謝綜合征等疾病有關，給患者帶來沉重身心負擔[2]。目前PV 的病因及發病機制尚不清楚，深入研究PV 發病機制，有利于PV 的臨床診治。胸腺活化調節趨化因子（thymus activation regulated chemokine，TARC）是胸腺組織表達的Th2 型趨化因子，又稱為C-C 趨化因子配體17，參與大皰性皮膚病、蕈樣肉芽腫等自身免疫性皮膚病的發生[3-4]。血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是一種黏附性糖蛋白，由內皮細胞、骨髓巨核細胞和內皮下結締組織合成，在循環血液中以多聚體形式存在，參與白細胞及血小板的募集、黏附及外滲[5]。vWF 是反映血管內皮細胞功能損害的指標，在炎癥性腸病等免疫性疾病中表達上調，有助于反映炎癥嚴重程度[6-7]。目前血清TARC、vWF 水平在PV 中的表達及臨床意義尚不清楚。本研究通過檢測PV 患者血清TARC、vWF水平，探討兩者與PV 病情嚴重程度的關系，以期為PV的臨床診治提供理論依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年2 月至2022 年2 月滄州市人民醫院收治的74 例PV 患者為研究對象。納入標準：（1）PV 診斷及病情嚴重程度評估符合《中國銀屑病診療指南（2018 完整版）》[8]；（2）臨床資料及實驗室檢查資料完整，包括WBC、中性粒細胞計數、FPG、血脂及ESR 等信息。排除標準：（1）合并其他可能影響觀察結果的皮膚??；（2）近期接受過PV 相關治療的患者；（3）伴有系統性紅斑狼瘡等免疫疾??；（4）合并嚴重感染或惡性腫瘤。收集PV 患者性別、年齡、BMI、病程、收縮壓及舒張壓等臨床資料，收集WBC、中性粒細胞計數、ESR、FPG、超敏C 反應蛋白（hypersensitivity Creactive protein，hs-CRP）、TC、TG、HDL-C 及LDL-C 等實驗室檢查指標。以本院同期42 例健康體檢者為對照組。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：M20190086），所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 PV 病情嚴重程度分組 輕中度組PV 患者40例，輕中度PV 定義為皮膚受累面積小于全身皮膚面積的10%，銀屑病皮損面積和嚴重程度評分（psoriasis area and severity index，PASI）＜10 分，皮膚病生活質量評分（dermatology life quality index，DLQI）＜10 分。重度PV 患者34 例，重度PV 定義為皮膚受累面積大于或等于全身皮膚面積的10%，PASI≥10 分，DLQI 評分≥10 分。

1.2.2 檢測方法 留取兩組受檢者清晨空腹靜脈血約4 mL，2 500 r/min 離心10 min，取上層血清。采用ELISA 法檢測血清TARC、vWF 及TNF-α、IL-8 水平。實驗步驟按照試劑盒說明書進行。人TARC ELISA 試劑盒購自上海臻科公司，批號：ZK2254。人vWF ELISA 試劑盒購自上?？婆嗳鹕锕?，批號：KPR-E12472。人TNF-α、IL-8 ELISA 試劑盒均購自上海優科唯生物公司，批號：YKW-10358，YKWl0383。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0 統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。PV 患者血清TARC、vWF 與臨床指標的相關性分析采用Pearson 相關。采用多因素logistic回歸分析重度PV發生的影響因素。繪制ROC曲線分析血清TARC、vWF及兩者聯合對重度PV的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PV 組和對照組臨床指標比較 PV 組WBC、中性粒細胞計數、ESR、hs-CRP、血清TARC、vWF 水平均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 PV 組和對照組臨床指標比較

2.2 不同病情嚴重程度PV 患者臨床指標比較 重度組PV 患者血清TARC、vWF、WBC、中性粒細胞計數、ESR、PASI 評分、hs-CRP、TNF-α、IL-8 均顯著高于輕中度組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 不同病情PV 患者臨床指標比較

2.3 PV 患者血清TARC、vWF 水平與臨床指標的相關性 PV 組患者血清TARC、vWF 水平與ESR、hs-CRP、PASI、TNF-α、IL-8 均呈正相關（均P＜0.05），見表3。

表3 PV 患者血清TARC、vWF 水平與臨床指標的相關性

2.4 影響PV 病情嚴重程度的因素分析 以PV 患者病情嚴重程度為因變量（重度為1，輕中度為0），以血清TARC、vWF 水平為自變量（模型1），多因素logistic回歸分析結果顯示，血清TARC、vWF 水平升高是重度PV 發生的獨立危險因素。校正WBC、中性粒細胞計數、ESR、hs-CRP、TNF-α、IL-8 等因素后（模型2），血清TARC、vWF 升高仍是重度PV 發生的獨立危險因素。見表4。

表4 影響PV 病情嚴重程度的多因素logistic 回歸分析

2.5 血清TARC、vWF 對PV 病情嚴重程度的預測效能 取ROC 曲線中血清TARC、vWF 約登指數最大時的截斷值483.25 ng/L、32.18 μg/L，血清TARC、vWF 對PV 病情嚴重程度預測的靈敏度分別為0.751、0.724，特異度分別為0.871、0.782。血清TARC、vWF 聯合預測的靈敏度為0.751，特異度為0.871。血清TARC、vWF聯合預測PV 病情嚴重程度的AUC（95%CI）為0.903（0.861～0.958），顯著高于TARC、vWF 單獨預測的0.823（0.785～0.889）和0.807（0.745～0.858），差異均有統計學意義（Z=4.864、5.044，均P＜0.001）。見圖1。

圖1 血清TARC、vWF 及兩項聯合預測PV 病情嚴重程度的ROC 曲線

3 討論

全球約有1.25 億銀屑病患者，PV 是最常見的類型，占銀屑病類型的90%[1]。PV 患者不僅表現為皮膚病變，代謝綜合征、心血管疾病及精神障礙性疾病的發生率也顯著升高[9]。PV 的發生與角質形成細胞的過度增殖、免疫細胞浸潤損傷及細胞因子分泌增加等因素有關。深入研究PV 疾病機制，尋找能夠評估PV 病情嚴重程度的血清標志物，有利于PV疾病診治及隨訪。

TARC 是一種能夠結合免疫細胞表面CCR4 受體的趨化因子，趨化調節性T 細胞及Th17 細胞，參與哮喘、特應性皮炎等疾病的發生[10]。近年來研究發現銀屑病關節炎及全身性膿皰性銀屑病患者中血清TARC水平升高，且與患者嚴重程度有關，TARC 也因此被認為是新的銀屑病血清標志物[11]。本研究中，PV 患者血清TARC 水平升高，與Purzycka-Bohdan 等[12]研究結果一致。研究表明，漿細胞樣樹突狀細胞中轉錄因子MafB 的表達缺失能夠促進IFN 的分泌產生[12]，導致角質形成細胞中TARC 的表達上調，促進皮損部位肥大細胞浸潤，誘導基底角質形成細胞過度增殖，進而促進PV 的發生、發展[13]。本研究發現，血清TARC 升高是影響PV 病情嚴重程度的獨立危險因素，提示TARC可作為評估PV 病情嚴重程度的新的血清標志物。分析其機制，TARC 能夠募集CD4+T 淋巴細胞浸潤至表皮真皮乳頭基底層細胞周圍，分泌釋放TNF-α、IL-8等促炎性細胞因子，誘導角質形成細胞過度增殖[14]。此外，TARC 還能夠募集Th17 至皮損部位，Th17 過度活化造成IL-17A、IL-33 水平升高，加重皮損局部炎癥反應，導致PV 病情程度加重[15]。Shibuya 等[16]利用IL-17A的單克隆抗體Secukinumab治療PV患者，結果發現治療有效PV患者血清TARC水平明顯降低，證實TARC是PV生物治療有效性評估的血清標志物[16]。

血清中vWF 主要來源于血管內皮細胞，能夠維持凝血因子的穩定性，介導血小板及白細胞與內皮細胞黏附[17]。近年來研究發現，vWF 是一種新的血管生成因子，而PV 的發生、發展與皮損局部真皮乳頭層微血管內皮細胞的過度增殖有關[18]，因此，推測vWF 可能是新的PV 血清標志物。本研究中，PV 患者血清vWF 水平升高，且vWF 水平與PV 病情嚴重程度有關，這與Bazid 等[19]在PV 皮損組織中的免疫組化研究結果一致，提示vWF 參與PV 的發生、發展過程。PV 患者血清vWF 升高的可能機制是PV 發生時皮損局部炎癥細胞及炎癥因子釋放增多，后者促進毛細血管內皮細胞的損傷及活化，血管內皮細胞釋放vWF 增多，抑制機體抗凝系統功能，增加機體血栓形成傾向[20]。此外，PV 患者中血小板消耗增加，誘導更多的未成熟血小板從骨髓釋放到循環中，也能導致患者vWF 水平升高。本研究中，血清vWF 與PV 病情嚴重程度有關，是影響重度PV 發生的獨立危險因素，表明血清vWF 升高促進PV 的病情進展。有研究發現，血清vWF 升高提示血管內皮損傷，此時常伴有血管內皮細胞生長因子及血小板源生長因子表達升高，PV 皮損處的真皮乳頭層微血管新生，微血管數量增多，新生血管擴張迂曲，導致PV 病情進展[21]。本研究還發現，PV 患者血清vWF水平與炎癥指標有關。有研究報道，機體中大量炎癥因子能夠誘導皮膚角質形成細胞的過度增殖，加重PV病情嚴重程度[22]。因此，血清vWF 升高是新的評估PV病情嚴重程度的標志物。本研究發現，血清TARC、vWF 聯合對重度PV 的發生具有較高的診斷效能，聯合檢測相較于單一指標檢測靈敏度更高?？赡茉蚴荰ARC、vWF 在重度PV 的發生和病情進展中發揮不同的生物學效應。TARC 作為PV 中重要的趨化因子，能促進皮損處炎細胞浸潤和炎癥因子的分泌，加重PV病情程度，而vWF 能夠反映PV 患者血管內皮損傷、活化及血管新生情況，增加機體血栓形成傾向，加重PV病情嚴重程度。本研究發現血清TARC、vWF 聯合檢測能夠提高重度PV 診斷的靈敏度，在評估重度PV 中具有較高的診斷價值，臨床醫生可參考該模型對PV病情嚴重程度進行評估，輔助臨床診治。

綜上所述，PV 患者血清TARC、vWF 水平升高，兩者與ESR、hs-CRP、TNF-α、IL-8 等臨床炎癥指標均呈顯著正相關，共同參與促進PV 病情進展。血清TARC、vWF 升高是影響PV 病情嚴重程度的獨立危險因素，聯合檢測血清TARC、vWF 對重度PV 具有較高的診斷價值。本研究未對PV 治療后血清TARC、vWF水平變化進行檢測，兩者能否成為反映臨床治療效果的指標，有待今后進行深入臨床研究。