胡文婷,陳 江,曹一波,曾 煉,羅字呈,肖天保
(1貴州中醫藥大學第一臨床醫學院,貴州 貴陽 550025;2貴州中醫藥大學第一附屬醫院肛腸科,貴州 貴陽 550001)
在中醫古籍文獻中并沒有對結直腸癌(colorectal cancer,CRC)的明確記載,但于諸多病證中均有提到。根據CRC的癥狀、體征等,古代文獻中相應病名的記載如“腸覃”“鎖肛痔”“臟癰痔”等范疇,從古至今都有相應古書記載?!端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗罚骸耙蚨柺?,筋脈橫解,腸僻為痔?!薄端貑枴り庩杽e論》:“結陰者,便血一升?!?/p>
目前,手術、放療和化療是CRC患者的主要治療手段,但大多數接受治療的CRC患者并沒有實現腫瘤細胞的完全根除,進而導致CRC術后或化療后復發和轉移?;煷蠖鄶登闆r下為CRC患者選擇的第一治療手段,化療有抑制腫瘤細胞的增殖與分裂,導致癌細胞的死亡或者停止增殖,以緩解CRC患者的癥狀、延長生存期的作用。與此同時,化療的副作用還有很多,在殺傷腫瘤細胞的同時也會損傷正常細胞,會發生身體嚴重的毒副作用,最終導致不良的化療結局,從而影響患者的預后,而化療很大概率引起眾多不良反應,不但會逐漸影響患者的日常生活質量、傷害腫瘤患者的心理、降低患者的治療依從性,增加患者的醫療費用,迫使大量患者放棄化療,使得最終的療效明顯大幅度降低。
中醫療法在防治化療后發生不良反應方面取得了顯著療效,且有著療法多樣、簡便快捷、副作用小、患者依從性好、價格低廉等特點,其中中藥制劑是采用現代工藝從道地藥材中提取有效成分制成的中成藥注射液,采用靜脈注射或滴注的方式使藥性從靜脈吸收作用于機體[1]??鄥⑹且晃冻R姷膫鹘y道地藥材,現代工藝從其中提取苦參堿、氧化苦參堿等堿類化合物,復方苦參注射液(Compound Kushen Injection,CKI)是由苦參和土茯苓組成的中藥制劑,具有清熱涼血、消癥散結的功效,其傳統功效包括清熱消濕、殺滅寄生蟲、促進排尿,主要用于熱痢疾、便血、尿潴留、白帶紅白分泌物、陰腫、陰癢等[2]。該制劑能抑制惡性腫瘤細胞的增殖及遷徙來發揮其抗惡性腫瘤作用[3]。近年來,CKI在治療肺惡性腫瘤、肝惡性腫瘤等實體腫瘤臨床治療中有著良好的表現,本文旨在對CKI聯合化療方案治療CRC的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行meta分析,評價其有效性與安全性,為臨床更好地使用CKI提供循證依據。
納入文獻的研究類型:采用RCT法,無論是否采用分配隱藏及盲法,分組只要提及“隨機”的均納入本次研究。對象:①年齡>18歲,均已確診CRC;②預計生存期>3個月;③研究對象間無明顯統計學差異;④無明顯化療禁忌證;⑤均簽署知情同意書。干預措施:對照組僅使用化療方案(包括FOLFOX、XELOX等化療方案,化療方式為口服或靜脈給藥)。試驗組在對照組的基礎上聯合CKI。結局指標:①有效率,采用實體瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)或WHO關于實體瘤近期療效評價標準判定有效率:客觀緩解率=完全緩解+部分緩解/總例數;②不良反應,惡心嘔吐、骨髓抑制、白細胞計數下降、肝功能異常、神經毒性;③卡氏功能狀態(Karnofsky Performance Scale,KPS)評分改善率,以其評價生存質量,治療后分數提升≥10分屬于提高,減低≥10分為降低,波動<10分是穩定。排除標準:①并發有其他惡性腫瘤;②除CKI以外,還配合應用了其他中藥或中藥類制劑;③各類實驗室檢查有明顯異常;④合并各類感染;⑤不能提供完整數據的RCT研究;⑥不同文獻研究數據存在重復者(保留原始資料最完整的一版)[4]。
1.2.1 檢索策略 中文數據庫:知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、中華醫學庫。英文數據庫:PubMed、Embase。檢索日期自建庫至2023年9月[5]。中文檢索詞:“結直腸癌”“結腸癌”“直腸癌”“復方苦參注射液”“隨機對照實驗”。英文檢索詞:“colorectal cancer”“Compound Kushen Injection”“randomized controlled trial”。
1.2.2 文獻篩選與資料提取 通過閱讀題目和摘要排除明顯達不到納入要求的文獻,并對整篇文章進行分析,判斷最終是否收入。再采用Microsoft Excel 2019根據研究需要設計資料提取表以提取所需數據。提取內容:第一作者、發表年份、篇名、年齡、樣本量、化療方案、干預措施、結局指標等[4]。
1.2.3 納入評價的研究風險偏倚 納入評價的20項RCT基線水平無明顯統計學差異。19項RCT無病例脫落或提及提前終止,無不完整結局報告。1項RCT隨訪期對照組脫落1例[6]、CKI組脫落2例,使用RevMan 5.3軟件繪制偏倚風險圖(圖1)。
圖1 偏倚風險圖
1.2.4 統計學分析 采用Stata 14.0軟件進行統計分析,采用相對危險度(relative risk,RR)作為不良反應(惡心嘔吐、骨髓抑制、白細胞計數下降、肝功能異常、神經毒性)指標為二分類資料的效應指標;計算95%CI和P值。若P>0.1,I2≤50%,則提示無明顯統計學異質性,采用固定效應模型(fixed effects model,FEM)分析;若P≤0.1,I2>50%,提示研究間異質性顯著,采用隨機效應模型進行分析,并通過敏感性分析或亞組分析判斷異質性來源。連續性變量(如KPS評分)采用使用加權均數差作為效應量評價,及其95%CI表示效應量。最后采用漏斗圖分析納入研究的發表偏倚。P<0.05表示差異具有統計學意義。
依據檢索策略對各個數據庫進行檢索,共得到398篇文章,并把得到的文獻題錄導入到EndNote軟件進行整理和分析,排除各個數據庫之間重復的312篇文章,剔除不符合納排標準的文獻48篇,通讀剩余38篇文章全文,剔除不能獲得完整資料以及文獻質量過低的文獻18篇,最終20項RCT研究納入本次系統評價,具體篩選流程見圖2。
圖2 篩選流程
納入20項RCT總樣本量為1 701例[5-24],對照組有839例,試驗組862例患者,最小樣本量20例,最大樣本量77例。各RCT中試驗組的干預措施:CKI聯合至少1種化療方案,3項RCT[6,10,19]為2個療程,3項RCT[11,13,17]為3個療程,10項RCT[5,7-9,12,14,16,20,22-23]為4個療程,3項RCT[4,15,22]為6個療程,1項RCT[18]為2~3療程,1項RCT[24]為多次療程,以上RCT均為中文文獻,研究均在中國完成,治療前納入研究的病例基本情況差異無統計學意義。具體文獻基本特征信息見表1。
表1 納入文獻基本特征信息
2.3.1 客觀緩解率的meta分析結果 涉及客觀緩解率的RCT共有17篇,對采用WHO標準的12篇文獻進行異質性檢驗,P=0.002,I2=0.0%,采用FEM,繪制森林圖(圖3),RR=1.114,95%CI:1.040~1.193,差異有統計學意義。對采用RECIST標準的5篇文獻進行異質性檢驗,P=0.044,I2=0.0%,采用FEM,繪制森林圖(圖3),RR=1.135,95%CI:1.003~1.285,差異有統計學意義。結合森林圖分析可得:CKI組的客觀緩解率優于對照組,差異有統計學意義(RR=1.120,95%CI:1.054~1.189,P=0.000)。
2.3.2 不良反應的meta分析結果 分析結果顯示,CKI在減少化療后惡心嘔吐、骨髓抑制、白細胞計數下降、肝功能異常、神經毒性不良反應發生率方面優于對照組,具有統計學差異(P<0.01,表2)。
表2 CKI聯合化療治療CRC副作用meta分析
2.3.2.1 惡心嘔吐 所有RCT均報道了消化道反應(包括惡心、嘔吐),經異質性檢驗,P=0.000,I2=0.0%,使用FEM較為合適,繪制森林圖(圖4A),RR=0.873,95%CI:0.830~0.918,差異有統計學意義(P<0.01)。
A:惡心嘔吐異質性偏低;B:肝功能損害異質性偏低;C:白細胞計數下降異質性稍高,但低于50%;D:神經毒性異質性偏低;E:骨髓抑制異質性偏低;F:KPS評分改善率異質性偏低。KPS:卡氏功能狀態。
2.3.2.2 肝功能損害 13項RCT提及肝功能損害,經異質性檢驗,P=0.000,I2=0.0%,采用FEM,繪制森林圖(圖4B),RR=0.895,95%CI:0.853~0.940,差異有統計學意義(P<0.01)。
2.3.2.3 白細胞計數下降 有13項RCT報道白細胞計數下降相關數據,經異質性檢驗,P=0.000,I2=38.8%,使用FEM較為合適,繪制森林圖(圖4C),RR=0.864,95%CI:0.821~0.916,差異有統計學意義(P<0.01)。
2.3.2.4 神經毒性 10項RCT提及神經毒性,經異質性檢驗,P=0.002,I2=0.0%,采用FEM,繪制森林圖(圖4D),RR=0.903,95%CI:0.847~0.963,差異有統計學意義(P<0.01)。
2.3.2.5 骨髓抑制 9項RCT報道骨髓抑制相關數據,經異質性檢驗,P=0.004,I2=0.0%,使用FEM較為合適,繪制森林圖(圖4E),RR=0.894,95%CI:0.829~0.965,差異有統計學意義(P<0.01)。
以胃腸道反應、白細胞計數下降指標為例進行敏感性分析,繪制敏感圖(圖5)。通過觀察敏感圖,發現所有RCT指標分布相對對稱,提示郗蕊等[16,18]的研究是異質性的主要來源,回歸郗蕊文獻原文得知此項研究干預時長為6個治療周期,研究周期相對其他RCT較長,是造成異質性較大的主要原因。
A:郗蕊異質性較大,其余敏感性分布均勻;B:郗蕊及陶春良的RCT異質性較高,其余分布相對均勻。
選擇參考文獻≥10篇的結局指標即惡心嘔吐(圖6A)、客觀緩解率(圖6B)以繪制漏斗圖,通過圖形發現研究分布相對不對稱,綜合分析,考慮納入文獻采用的對照組治療措施未行嚴格限定,不同的化療藥物及療程長短不一,1項RCT隨訪期對照組脫落1例,CKI組脫落2例,因此選擇性結局報告存在潛在偏倚。
A:惡心嘔吐;B:客觀緩解率。
目前臨床上對于結直腸惡性腫瘤疾病常以手術治療、化療、放療、靶向治療等方式聯合或單一治療為主,但最終的治療方案均基于患者個人意愿,綜合情況下,化療則是更多患者愿意選擇的治療方案?;熕幬镌趯δ[瘤細胞進行殺傷的同時,也會引起不同程度的毒副作用,無論是哪種治療手段,不良事件的發生常常伴隨著患者本身的治療依從性下降,中斷規范的化療治療,降低患者的治療信念感,對治療的最終結局即患者的預后造成嚴重影響。在臨床工作中,如何減輕患者化療時的痛苦,改善患者生存質量并減輕患者的經濟負擔是臨床一線醫務工作人員需緊急解決的問題。
中醫治療在抗腫瘤方面歷史悠久、安全性較高、不良反應相對少,對患者的康復有著積極作用。在細胞實驗中,丹參酮ⅡA這一中藥成分可下調JPX靶向miR-378以誘導結腸癌SW620細胞凋亡[25]。有研究人員通過實驗室研究及臨床觀察、meta分析總結出斑蝥酸鈉同樣可以作為輔助CRC的治療藥物[26]。CKI作為中藥制劑在抗惡性腫瘤的治療中表現優良,常納入臨床治療癌性疼痛或各類惡性腫瘤的治療方案當中[27],是中藥制劑中較有潛力成為一線治療方案中輔助藥物的產品。既往有研究表明在非小細胞肺癌和消化系統腫瘤的輔助治療中,CKI也具有一定的臨床效果[28]。
中醫講究整體觀念,對病因病機的認識重來都不是一元論,古籍對大腸癌的認識也各有所長,歸納起來主要包括外感因素、素體因素、飲食因素、起居因素、情志因素、遺傳因素等幾個方面。中醫發病機制是正氣虧虛,而氣血虛弱則是導致疾病發生發展的主要因素之一?,F代醫家在前人認識基礎上結合臨床觀察,對大腸癌病因病機認識也越來越深入。
綜上所述,大腸癌病本是脾虛、腎虧、正氣不足,濕熱、火毒屬病標,本虛標實二者互為因果?,F代醫家認為以上病因病機相互交叉,相互影響,大腸癌的發病機制非常復雜、多變,是多種原因綜合作用引起的,同時也引發多種病因機制的改變。臨床中大多數CRC患者的中醫辯證為濕熱型及瘀毒型。濕熱型表現為大便次數增多,便血時常帶有膿血和黏液,腹部脹痛,胃納不佳,苔黃膩,脈細弱和細數。治以清熱解毒,活血消腫;瘀毒型表現為大便黏液時伴膿血,臭穢異常,苔膩或白膩,脈細澀或細濡。治以健運化濕,消腫解毒?;煵涣挤磻陌l生比如惡心嘔吐、神經毒性、肝功能損害,這些均與患者本身的正氣虛弱、氣血不足有關。CKI則具有清熱解毒、養血補氣的作用,辨證施治后則以解毒、扶正、養血、益氣等為中醫職責,共奏提高機體免疫力、緩解化療不良反應之功。
除了以上傳統作用外,現代藥理發現CKI能有效抑制消化道腫瘤細胞生長和轉移。有研究提示在治療治療Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌時,CKI加鉑類化療在提高臨床療效和減輕化療毒性方面比單獨使用鉑類化療更有效[28]。同時一項研究提到,在中藥復方中藥制劑中,CKI可以更好地提高臨床有效率及機能狀態[29]。研究證實CKI可以緩解患者癌性疼痛,降低不良事件發生率[30],并且也被證實CKI可以通過減少腫瘤組織中血管生成,起到抑制腫瘤生長作用[31]。YANG等[32]證實CKI通過觸發腫瘤壞死因子受體超家族成員1介導的NF-κB和p38 MAPK信號級聯來激活促炎反應并緩解肝細胞癌微環境中腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制。根據上述研究顯示,CKI提高了患者化療敏感性及耐受程度,同時治療安全性較高,患者易接受,至今未見嚴重不良反應發生,從而改善了腫瘤患者的預后。
本文共納入20項RCT,總計1 701例患者,單純化療組839例患者,CKI+化療組862例患者,綜合目前數據可得,化療方案經過聯合應用CKI可提高CRC患者近期療效有效率(RR=1.120,95%CI:1.054~1.189,P=0.000),降低惡心嘔吐的發生率(RR=0.873,95%CI:0.830~0.918,P=0.000),減少白細胞計數下降發生率(RR=0.864,95%CI:0.821~0.916,P=0.000),降低肝功能異常發生率(RR=0.895,95%CI:0.853~0.940,P=0.000),減低神經毒性發生率(RR=0.903,95%CI:0.847~0.963,P=0.002),減少骨髓抑制發生率(RR=0.894,95%CI:0.829~0.965,P=0.004),提升生活質量評分(RR=1.218,95%CI:1.103~1.346,P=0.000)。與單純化療組相比,CKI聯合化療治療可提高患者的治療有效率,減輕各類不良化療反應,提升患者對化療治療的信心和患者生活質量。
本研究的不足及局限性:①本研究限定RCT研究的語種為中英文、未限定國家,但經檢索后發現納入的所有RCT均是中文文獻,缺乏多樣性,存在發表偏倚;②納入研究方法學質量較差,選擇性結局報告存在潛在偏倚;③除緩解化療不良反應的同時,CKI還可以改善患者免疫功能、緩解癌性疼痛,但目前相關RCT較少,可供分析的可靠數據欠樂觀,故本次研究未能對改善免疫功能方面進行相關分析。
綜上所述,基于目前研究,CKI聯合化療治療腸癌的療效和安全性優于單純化療,表明CKI對接受化療的腸癌患者有一定輔助治療作用,本研究共納入20項研究的1 701例晚期CRC患者,整體樣本量小,納入評價的文獻質量不一,可能導致結論可靠性降低,需要更多臨床研究進行驗證,進一步提供循證醫學依據。