血管迷走性暈厥手術治療的現狀與展望

貫玲兒 張海澄

暈厥是突發一過性的短暫意識喪失，并能自發迅速恢復。血管迷走性暈厥（VVS）是暈厥中最常見的一種類型，在暈厥患者中占20%以上，一般預后良好。根據對直立傾斜試驗（HUTT）的反應，VVS還可進一步分為心臟抑制型、混合型以及血管抑制型三種。心臟抑制型VVS 為暈厥發作期間患者心率＜40 次/min，持續時間超過10 s，伴心臟停搏≤3 s（Ⅱa 型），或伴心臟停搏＞3 s（Ⅱb 型）。但在復發性、嚴重的心臟抑制性VVS 患者，其明顯的心動過緩或長時間的低血壓會導致嚴重的身心損傷，影響日常生活和工作。目前，對于大多數VVS 患者的初始治療策略仍以保守治療為主，重點是調整生活方式和避免可能誘發暈厥的誘因。如果療效不明顯，可以試用米多君等藥物治療。但目前指南推薦的藥物治療方案仍較少，經各種藥物治療后仍發作暈厥，這時起搏器可以作為治療VVS的選擇。本文回顧了起搏器治療VVS 的曲折發展歷程，并歸納指南中對于心臟起搏適應證的變遷，展望可能應用于年齡小于40 歲的人群適用的治療方法及面臨的問題。

1 心臟起搏治療VVS 的曲折進展

1.1 起搏器治療VVS 有效的早期臨床研究

VVS 患者起搏治療的研究在20 世紀90 年代即已開展，并取得了令人鼓舞的結果。早期的VPS 研究與VASIS 研究均采用隨機對照研究的方法分別納入54 例及42 例嚴重的復發性VVS 患者，以植入起搏器后第一次出現暈厥為研究截止的終點，均得出植入起搏器可明顯減少暈厥復發的結論[1]。VPS研究中試驗組比對照組暈厥相對風險降低85.4%（P=0.000 022）；VASIS 研究中試驗組有5%患者出現了暈厥復發，而對照組61%患者出現暈厥復發,兩組暈厥復發率差異具有統計學意義（P=0.000 6)。一項隨機對照研究以具有頻率驟降反應功能的雙腔起搏治療與口服阿替洛爾進行對照，發現起搏器治療比藥物更能明顯減少暈厥復發，但以上三項試驗均未實施盲法，無法判斷植入起搏器后的試驗組患者的暈厥復發次數減少是由于安慰劑效應，或是因為心臟起搏治療真正起效[2]。

VPS-Ⅱ研究作為第一項隨機對照、雙盲臨床研究，納入HUTT 試驗陽性的VVS 患者（不限于心臟抑制型VVS），在對照組中僅啟用感知功能，得到的結論與此前的研究結論完全相反，與對照組相比，起搏治療并沒有降低VVS 患者再發暈厥的風險[3]。嗣后類似的隨機對照、雙盲臨床研究也得到了同樣的結論[4]，SYNPACE 研究根據HUTT 陽性納入嚴重VVS 患者，卻發現兩組的暈厥復發率差異并無統計學意義。采取盲法后的臨床試驗的結果與早期的三項研究結果截然相反，可能有以下幾點原因：（1）通過侵入性操作植入相關設備可能會影響患者的情緒心理，帶來的安慰劑效應在減少暈厥復發方面起到較大作用；（2）HUTT 試驗可能并不能有效區分心臟抑制型VVS 與其他類型VVS，或者說HUTT 陽性的暈厥患者并不能從永久起搏中獲益。

1.2 植入式循環記錄儀指導下的起搏治療能減低暈厥復發率

考慮到HUTT 誘導的停搏可能難以篩選出對心臟起搏有效的VVS 患者，2010 年代初開始使用植入式循環記錄儀（ILR）篩選心臟抑制型VVS 患者。ISSUE-Ⅱ試驗是一項前瞻性觀察性研究，給392 例具有嚴重暈厥負荷的患者植入ILR，發現起搏器治療有效，且ILR 指導的起搏器治療是暈厥復發減少的最強獨立因素[5]。這一觀點在另一研究中得到了印證[6]。ISSUE-3 研究采用多中心、隨機雙盲、對照的試驗設計，納入了大于40 歲且具有較為嚴重的暈厥負荷的暈厥患者共計511 例，最終89 例經ILR證實出現了心臟停搏，最終納入對于經ILR 識別出心臟停搏的暈厥患者，起搏治療有效但效果不理想[7]。ISSUE-3 研究注冊的子研究為了進一步探討HUTT 試驗在預測ISSUE-3 人群暈厥的復發中的作用，重新分為兩組，即HUTT 陽性組（26 例）和HUTT 陰性組（26 例），與HUTT 陰性患者相比，HUTT 陽性患者復發暈厥的頻率更高且發現HUTT陽性是暈厥復發的獨立預測因素[8]。SUP-2 研究也重復了該項試驗，經過3 年的隨訪，接受起搏治療的患者中HUTT 陰性患者復發率為5%，而HUTT陽性患者復發率為23%[9]。綜上，這一階段遇到的問題主要是如何有效從VVS 患者中識別出可能起搏有益的心臟抑制型的VVS 患者。

1.3 閉環刺激（CLS）時代——新型的起搏方法

1.3.1 CLS 起搏應用于HUTT 陽性的患者較傳統起搏可明顯減少暈厥復發

CLS 起搏作為一種新型的起搏模式，在大量的臨床研究中發現其起搏效果優于傳統雙腔起搏器。INVASY 研究首次采用隨機、單盲的方法比較CLS起搏與傳統起搏，納入50 例HUTT 心臟抑制反應的暈厥患者，在被隨機分配到房室順序起搏（DDI）模式的9 例患者中，1 年內有7 例在第一年中復發了暈厥，后這9 例患者被重新程控為CLS 模式便沒有再發生暈厥，另41 例患者以房室雙腔順序起搏（DDD）-CLS 模式起搏，平均隨訪（19±4）個月，沒有患者復發暈厥，提示雙腔CLS 起搏比DDI 起搏能更有效地防止VVS 的復發[10]。Russo 等[11]采用隨機對照、單盲、交叉研究的方法評估了50 例心臟抑制型VVS 患者的CLS 起搏效果，CLS 算法被分別開啟和關閉各18 個月，在CLS 功能開啟期間，暈厥（P=0.007）和暈厥前兆（P=0.004）的發作數量明顯減少。

SPAIN 研究采用了雙盲的方法，納入大于40 歲，反復發作暈厥且HUTT 試驗陽性的心臟抑制型患者[12]，并根據DDD-CLS 或DDI 起搏模式順序的不同分為兩組，發現不論順序如何，在DDD-CLS 模式下，暈厥發作次數減少50%的患者比例為72%，而DDI 模式下為28%?？傊瓹LS 起搏與雙腔起搏器可以減低暈厥復發的相對風險及絕對風險。

為進一步除外安慰劑效應，BIOSync 研究納入年齡大于40 歲、近1 年發作2 次嚴重反射性暈厥且HUTT 可誘發伴有心臟停搏3 s 以上的暈厥的患者，并將其分為DDD-CLS 組（63 例）和心室感知型起搏（ODO）組（64 例），隨訪2 年后發現DDD-CLS 組暈厥發生率明顯低于ODO 組,證明除外安慰劑效應，CLS 起搏對于心臟抑制型 VVS 患者仍然有效[13]。

雖然CLS 研究的規模不大，但納入標準都很相似，比如大多數納入的患者都是40 歲以上，患有藥物難治的心臟抑制型VVS。而傳統起搏的研究結論會受到盲法、患者納入標準等影響，而DDD-CLS起搏其研究得出的結論較為統一，即使在HUTT 介導的心臟抑制型VVS 患者中也同樣有效，證明了CLS 起搏的明顯優勢，這可能從側面說明CLS 對于VVS 的治療效果要優于傳統起搏。

1.3.2 CLS 的起搏原理

有時心動過緩并不是暈厥的直接原因，而常是由于血管迷走神經反射所致的低血壓引起的。此時，心臟收縮力的增加可能先于血壓和心率的下降[14]。因此，傳統的起搏系統會在暈厥發作時過晚地增加心率，無法完全防止暈厥發生[1,4,7,15]。Biotronik 公司研發的CLS 是一種傳感策略，通過測量右心室電極和裝置之間的局部心臟阻抗來跟蹤心肌收縮力變化[16]，在靜止狀態下，收集阻抗測量值以建立一個基線波型。當右心室充盈減少時（如暈厥的早期階段），更多的心肌部分會干擾電極尖端，增加其阻抗而后觸發CLS 算法，并增加起搏頻率，甚至在心動過緩或收縮期開始之前，起搏率就已經明顯提高，足以大幅提升心輸出量和血壓[17]，通過保持心輸出量抵消了靜脈回流減少導致的低血壓。CLS 在VVS開始時檢測到心肌收縮力的變化并迅速做出反應，提高心率,已被證明這一改變在HUTT 開始后的平均4 min 發生，而暈厥發生的平均時間約為14 min前起搏[10]。

此外，在VVS 發展的早期階段，通過對右心室起搏引起傳入的大腦或心臟神經節信號。由于心臟神經消融術（CNA）已被證明可對VVS 產生有利的影響[18]，推測向右心室提供電刺激就有可能對心血管自主神經產生影響。這些可能足以扭轉或改變VVS最終結局。但是CLS 起搏的結果需要生理學理論支持。而目前，尚未見生理學證據支持新的CLS 起搏算法作為一種合理的干預措施[19]。

1.4 適用于心臟起搏的VVS 患者

關于適用于起搏的VVS 患者，不同的指南同中有異。幾乎所有指南均推薦年齡大于40 歲且暈厥反復發作影響到了生活質量的心臟抑制型VVS 患者植入起搏器。但對于HUTT 是否可以作為起搏器植入的標準尚且存在爭議。2021 年歐洲心臟病學會指南指出，除了需滿足以上條件還需在頸動脈竇按摩、HUTT 或植入式心臟監測期間顯示出心臟抑制的心電圖證據，而現在已經將這些條件列為心臟起搏的I類適應證，證據等級為A 級[20]。但鑒于在ISSUE-3 研究及其子研究中發現HUTT 試驗陰性的患者起搏器植入后暈厥復發率更低，部分學者認為HUTT 主要反映了低血壓或者血管舒張的敏感性，HUTT 可以被視為一種風險分層工具，而不是診斷工具。有學者提出可以向“HUTT 陰性、自發性心臟停搏”的患者提供永久性起搏，并有相當大的可能性進行有效治療[21]。美國指南[22]和專家共識均未提及HUTT 誘發的VVS 患者心臟起搏，且為弱Ⅱb級推薦。然而，在一項研究中發現，心臟抑制性頸動脈竇綜合征（16%）、心搏停搏HUTT 反應（23%）和植入式循環記錄儀記錄的自發性心臟停搏（24%）患者的3 年復發率相似，因此提示這三種反射性暈厥有相似的適應證和相似的益處[9]。

2 CNA-應重視評估患者心臟傳導功能

目前指南中僅推薦＞40 歲且有較為嚴重的心臟抑制型VVS 患者接受起搏器治療，然而，大多數VVS 患者在40 歲之前就被診斷出來[23]。最近一項針對非隨機研究發現起搏治療對年輕VVS 患者（平均年齡32 歲）同樣有效[24]。但目前仍缺乏隨機對照試驗，且考慮到起搏器植入后存在電池耗竭、感染等問題，且年輕患者可能因為皮下組織更加緊實[25]，其感染風險可能更高。在年輕患者中使用永久性起搏仍需慎重決策，在這樣的情況下，CNA 治療可以考慮為一種治療方案。

回歸到VVS 的病理生理機制上而言，副交感神經功能亢進是VVS 的基本機制，導致長時間心搏停止和暈厥[23]。而心臟自主神經系統的大部分神經元都匯聚在心外膜脂肪墊內的幾個心臟神經節叢（GP）處。GP 整合節前和節后神經纖維，影響心率和心臟功能[26]。通過消融心內膜神經心肌界面GP，CNA已成為治療VVS 的一種新型有效療法。最早關于CNA 的臨床研究由Pachon 等[27]于2005 年開展，6例VVS 患者經過CNA 治療在隨訪9 個月內均未再復發暈厥。2012 年由中國醫學科學院阜外醫院對10例嚴重心臟抑制型VVS 且HUTT 試驗陽性患者，行GP 導管消融術治療，術后進行長期隨訪，均得出了GP 導管消融術可以改善心臟抑制型VVS 的預后[28]。這一研究結論被Aksu 等[29]在2016 年時證實。為了獲得很好的消融效果，學者們進一步探討了不同的GP 定位方法、消融位置對VVS 患者的影響，但由于缺乏隨機對照實驗的證據支持，目前尚未見得出較為統一的結論。

第一項比較CNA 與藥物治療心臟抑制性VVS的觀察性研究招募了101 例患者，其中51 例接受CNA，50 例接受保守治療。隨訪22 個月后比較了19 對傾向匹配的復發率，CNA 組19 例患者中僅有2 例出現暈厥復發，而19 例保守治療患者中有8 例出現暈厥復發。CNA 組4 年無暈厥生存率為86%，而對照組為 50%[30]。此后，Piotrowski 等[31]隨機對照研究得出了與此相仿的結論，在該研究中，48 例患有難治性VVS 且HUTT 試驗呈心臟抑制反應的患者被隨機分配接受或不接受 CNA 治療組，隨訪2 年CNA 組暈厥復發率顯著降低。然而，將CNA 與其他治療方法（包括生活方式干預和藥物）進行比較的隨機對照試驗不能消除安慰劑效應。因此尚需假手術對照組以評估CNA 手術治療VVS 的真實效果。

此外，CNA 入組標準尚未確定。主流研究根據HUTT 的結果經驗性招募了心臟抑制型和混合型VVS 患者。然而，HUTT 的診斷敏感度及特異度均相對較差[32]，而CNA 僅削弱了心臟副交感神經調節功能，誤診為心臟抑制型的VVS 患者可能無法獲益。而心率減速力顯示出比HUTT 更好的預測價值和額外的臨床凈收益。Tu 等[33]發現，基線夜間減速能力≥10 ms可以識別CNA可能有益的VVS患者。與該項研究結果一致，中國醫學科學院阜外醫院所進行的回顧性臨床研究納入147 例難治性VVS 患者，發現復發組患者的心率減速力降低，表明心率減速力與VVS 消融復發相關[34]。

Qin 等[35]對癥狀性心動過緩的人群進行CNA治療，發現在＞50 歲的人群術后心率增加不明顯且持續時間較短，并沒有明顯改善生活質量。雖然CNA 可能在任何年齡都有效，但如合并有器質性心臟病或伴有自主神經損害的竇房結和房室結功能障礙的患者可能存在額外的風險，尤其孤立性的心臟收縮反射性暈厥在老年人中很少見[36]。

總之，鑒于VVS 癥狀的間歇性、安慰劑治療效應以及具有個體間變異性的復雜病理生理學，目前關于CNA 的臨床研究證據等級仍較低，迫切需要隨機對照試驗以進一步除外安慰劑效應及評估遠期手術并發癥。由于所有這些原因，任何評估CNA 治療VVS的隨機對照試驗可能需要納入包括因心臟抑制、對阿托品有陽性反應以及既往保守方法和藥物治療失敗而出現頻繁暈厥癥狀的患者。

3 總結與展望

心臟起搏治療走過漫長的發展歷程，目前已達成共識更加適用于心臟抑制型VVS 患者，但起搏器植入后的暈厥復發問題仍難以避免，盡管控制血壓或許可能成為解決方法之一，但尚且需要更多的臨床證據證明，更重要的是如何準確地識別出起搏器有效的心臟抑制型VVS 患者，HUTT 試驗的臨床價值尚存在一定的爭論；目前CNA 作為一種新型的治療方法其有效性、安全性及適用人群仍需更多的隨機對照試驗進行探索與求證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突