冠狀動脈慢性完全閉塞病變側支研究進展

李澤蒙 張燕搏

側支是可以將供體血管的血流運送至完全閉塞受體血管所支配區域的動脈間的連接[1-3]。側支的形成是慢性完全閉塞（CTO）病變的特征性表現[2]。側支的存在為CTO 病變部位遠端心肌提供了靜息灌注，保留了心肌活力[4-8]。血管閉塞但活力尚存的心肌使得患者可以從血運重建中獲益，特別是在改善心肌缺血的癥狀方面[9-11]。了解CTO 病變中側支的形成機制與評估方法有助于對CTO 病變診斷與治療。

1 CTO 病變的定義與流行病學

冠狀動脈CTO 病變的典型表現為冠狀動脈造影（CAG）顯示病變區域無前向血流通過，即TIMI 0 級，并且可見到成熟的側支以及無血栓或者染色的近端纖維帽。存在以上典型表現并且病變持續時間≥3個月者，可明確診斷為CTO 病變[1-3]。

約20%的冠狀動脈疾?。–AD）患者在接受CAG 時可觀察到冠狀動脈CTO 病變[12]。CTO 病變最常發生于右冠狀動脈，發生率為47.3%～62.7%，而在左前降支的發生率為23.8%～41.1%，在左回旋支為19.9%～28.4%[12-15]。18.8%的患者存在多處CTO 病變[12]。

2 側支的病理學與分類

2.1 側支的病理學

CTO 病變的斑塊成分隨著時間而改變，從以脂質沉積、壞死核心為主轉變為以纖維鈣化和膠原蛋白為主[4,6,16]，顯示出了病變斑塊由“軟”變“硬”的過程[17]。病理解剖可見冠狀動脈的側支直徑在40～200 μm 之間，且大多位于心肌內[6,8,18]。由于很多側支的直徑小于CAG 的分辨率（200 μm）并且形態十分曲折，使得部分在病理解剖中發現的側支未能顯示于CAG[4,6,8,18]。

CTO 病變的側支形成以外膜的新生血管為主，其形成的位置和強度與炎癥反應相關，特別是T 淋巴細胞和單核巨噬細胞[4]。隨著時間的推移，CTO病變部位傾向于生成更多新生血管而非增加新生血管的大小[4]。更多的側支與更久的CTO 病變時間有關，側支的存在提示心肌缺血的可能[17,19]，以及更加困難的再通和更高的失敗率[4,6,20]。

2.2 側支的分類

側支可以分為對側支、同側支、橋支、間隔支和非間隔支[1]。對側支起源于病變區域對側動脈。同側支起源于近端通暢的血管，也可起源于閉塞動脈的近端部分。橋支即為非常短小且在病變近端纖維帽與遠端纖維帽之間迂曲連接的同側支。間隔支是經過室間隔的側支，可以源于對側或同側。非間隔支是部分節段走行于心肌內或者心外膜的側支，可以源于對側或同側[1]。

3 側支的形成與消退

3.1 側支的形成

側支在胚胎發育時期就存在，連接著不同區域的冠狀動脈[8,21-22]，20%～25%的冠狀動脈正常者和28%的CAD 患者中可發現預先存在的側支[5,16,21]。這種處在功能性休眠狀態的側支，在冠狀動脈不全或者完全閉塞的情況下，可以進行重構，以延緩心肌損傷及延長再灌注時間窗[8,21]。

除了預先存在的側支之外，還有新形成的側支，主要通過動脈生成和血管新生兩種機制形成[5,8,21]。人類的冠狀動脈在第一次閉塞時，側支的形成機制以動脈生成為主，只有在多次閉塞之后才出現動脈生成和血管新生的雙重影響[8]。側支的整個形成過程并不依賴于病變部位的心肌活力[3]。

動脈生成是預先存在的微動脈繼續生長、重構和擴張[8,21]。流體剪切應力的改變被認為是動脈生成的關鍵驅動因素[21]。由于病變區域血管閉塞，使得病變處壓力降低，而壓力梯度增大，通過側支的血流增大，內皮細胞所受流體剪切應力增大，激活內皮細胞表達趨化因子和黏附因子[8,21]， 單核細胞黏附于并遷移至血管壁中分泌炎癥因子、生長因子，同時分泌基質金屬蛋白酶（MMP）[8,21]。直至該處血液動力學恢復至正常水平，動脈生成過程停止[3,5,8]。

血管新生是在缺氧誘導因子1-α（HIF1-α）誘導下，從已有的血管中以出芽或套疊的方式重新生長出新的毛細血管[8,21]。內皮細胞激活后，表達血管內皮生長因子，促進內皮型一氧化氮合酶和MMP 的表達[21]，從而加快基底膜的降解，使得內皮細胞向血管外遷移并逐步吻合形成管狀結構[8,21]。血管新生形成的側支往往是曲折的，并以異常的角度與閉塞動脈的遠端吻合，這會增加血流阻力[6,8]。這種血管形成方式通常很慢，一般不被認為是側支形成的主要方式[21]。

3.2 側支的成熟

血管平滑肌細胞由成熟靜止表型轉變為增殖遷移表型，使得其增殖并遷移到內皮構成的側支血管腔內。之后血管平滑肌細胞又轉變為成熟靜止表型，其收縮能力增強，使得側支血管的直徑增加。內皮細胞所受流體剪切應力減弱，血液動力學恢復，抑制了側支的生成，側支變得成熟[21]。

3.3 側支的消退

出生時就預先存在的側支會隨著年齡的增長而不斷消退[3,8]。新生側支也會在CTO 病變再通后逐步消退。這種消退機制與血流流量及壓力梯度有關。在病變情況下，側支血管處于最大充血狀態，阻力相對較小。而血運重建后，微血管的調節會使得冠狀動脈小血管張力增加，從而導致側支血管阻力增加[8,23]。

3.4 冠狀動脈竊血

冠狀動脈竊血是冠狀動脈的血流從病變區域已阻塞的受體血管流向側支供體血管的過程[8]。大約10%～30%的CAD 患者和25%的CTO 病變患者都會發生冠狀動脈竊血[23]，而且該現象常發生于血管舒張期間[8,23]。

使用血管擴張劑（例如腺苷）非但不會增加依賴側支的心肌灌注，反而會因為竊血現象減少灌注而導致心肌缺血加重[23-24]。冠狀動脈竊血發生的三個必要條件是：腺苷輸注期間供體動脈壓力顯著降低[血流儲備分數（FFR）＜0.80]，側支依賴性心肌缺乏血管舒張儲備以及發育良好的側支血管[23]。

4 側支形態的評估

評估側支最廣泛使用的方法是CAG 結合側支分級系統[1,8,25]。常用的側支分級有Rentrop 分級[26]、改良Werner 側支連接（collateral connection，CC）分級[18]以及改良McEntegart 側支分級[27]。

Rentrop 分級基于心外膜血管的充盈程度進行分級[26]：（1）0 級：無側支；（2）1 級：通過側支充盈受體動脈的側支，而不充盈心外膜段；（3）2 級：通過側支部分充盈受體動脈的心外膜段；（4）3 級：通過側支完全充盈受體動脈的心外膜段。

改良Werner 側支CC 分級基于側支直徑的大小進行分級[1,18]：（1）CC 0 級：供體和受體動脈之間沒有連續的連接；（2）CC 1 級：連續的線狀連接；（3）CC 2 級：側邊的樹枝狀連接（≥0.4 mm）；（4）CC 3級：直徑＞1 mm 的直接連接。

改良McEntegart 側支分級歸納了判定不良側支的解剖學因素[1,27]：（1）類型：非間隔側支；（2）大?。篊C 0 級或＜1 mm 的非間隔側支；（3）角度：逆向通道入口或出口角度小于45°；（4）破裂風險：損傷風險高的側支，如小于微導管直徑一半的非間隔側支；（5）多重分叉：特別是分叉于明顯彎曲處或者側支入口內；（6）極長長度：難以與設備相配合；（7）曲折嚴重：非間隔支中＞2 條高頻連續彎曲或者間隔支中＞1 條高頻連續彎曲但在舒張期不能擴張。高頻連續彎曲定義為在側支直徑三倍長的節段出現的＞180°的彎曲。

雖然這些分級系統已被廣泛使用，但是側支分級與CTO 病變相關缺血的嚴重程度可能無關[2,10,17,19,25,28-29]，側支并不發達的心肌也可能保留活力[2,7,10]。

5 側支功能的評估

5.1 速度衍生的側支血流指數和壓力衍生的側支血流指數（CFIP）

速度衍生的側支血流指數可以很好地反映側支血管灌注功能，是閉塞血管中的血流速度（CTO 已形成的閉塞或者使用球囊進行閉塞）與無球囊閉塞時的血流速度的比值[8,23]。由于技術原因，現在多用和該指數相關性良好、并且更易獲得重現性更好的CFIP進行評估[8,23]。其計算公式為[CTO 病變遠端壓力-中心靜脈壓（Pv）]/[主動脈壓（Pa）-Pv]。側支越發達，CFIP就越接近于1[23]。CFIP≥0.25 可以準確識別在誘導缺血的情況下發揮保護作用的側支血管，并且與改善10 年生存率有關[8]。在CAG 期間，CFIP是目前評估閉塞冠狀動脈和其側支功能的最準確的診斷工具[8]。

5.2 FFR 和瞬時無波比（iFR）

在臨床實踐中常用的測量指標是FFR 和iFR[23,30-31]。FFR 是病變遠端區域的最大血流量與動脈正常最大血流量的比值，但多用最大充血期間病變遠端冠狀動脈壓和Pa 的比值表示，代表冠狀動脈狹窄對心肌血流的影響[23,30,32]。正常時FFR 值接近1.0[32]。iFR 是病變遠端冠狀動脈壓與Pa 的瞬時無波比值（舒張期）[23,30,32]。iFR 相對于FFR 最大的優勢是在靜息時即可測得，避免了腺苷的使用[30,33]。

相比于無CTO 病變的情況，當存在CTO 病變時，供體血管通過側支向CTO 病變部位（受體血管所支配的心?。┨峁┭鞴嘧?。此時流經供體血管的總血流量更大，而供體血管所供應的心肌面積也相應增大，所以供體血管的遠端壓力更小，導致FFR 減小。在CTO 病變血運重建后供體血管所供應的心肌面積減小，所以FFR 增大，反映出側支的消退[23]。iFR 也會隨著供體血管所供血心肌面積的減小而增大[23,34]，iFR 與FFR 的測量結果存在顯著相關性[34]，但血運重建后iFR 出現變化的時間早于FFR[23]。

FFR 可分解為冠狀動脈FFR（FFRcoronary，FFRcor） 和側支FFR（FFRcollateral，FFRcoll）。FFRcoll 可用于確定側支血流對于冠狀動脈總流量的貢獻情況，其計算方式為冠狀動脈楔壓（Pw，在CTO時則為病變遠端冠狀動脈壓力）和Pv 的差值與Pa 和Pv 的差值的比值，即（Pw-Pv）/（Pa-Pv）。正常情況下，側支血流的作用可以忽略不計，但嚴重狹窄，特別是在 CTO 病變中，側支血流變得很重要[32]。血運重建后FFRcoll 不會立即發生變化，但在4 個月時顯著降低[23]。

5.3 冠狀動脈血流儲備（CFR）與冠狀動脈血流速度儲備

CFR 定義為充血心肌血流量與靜息心肌血流量的比值[23]。CFR 綜合衡量了心外膜冠狀動脈和微循環在充血情況下實現最大血流量的能力[23,32]。正常情況下CFR ≥2.0，表示在充血期間冠狀動脈循環的血流可以加倍[32]。冠狀動脈血流速度儲備（CFVR）是絕對充血血流量與基線血流量的比值。不論是CFR 還是CFVR，在血運重建之后都會直接增大，并且隨著時間的推移進一步增加[32]。但是這兩個指標無法將心外膜冠狀動脈和微循環區分開來，并且受到血壓、心率、血管直徑、年齡等的影響[23,32]。將CFR 與FFR 聯合使用，當CFR ＜2.0且FFR ≥8.0 時，表示心外膜正常但微血管功能異常。但是這種組合使用也只能進行定性分析，而難以定量分析微血管功能[32]。

6 側支的臨床意義

6.1 側支的保護作用

對于存在阻塞性或閉塞性CAD 的患者，不同區域間的側支可作為血液到達閉塞遠端的天然旁路[5]。側支的形成具有保護作用。良好的側支可以降低CTO 病變患者的心肌梗死及心力衰竭發生率從而提高總體生存率[3,6,8,23,35]。側支的存在可以使心肌恢復到最大正常血流量的40%以下[8]。但是由于CTO 病變遠端的流量和壓力遠低于對非閉塞性梗阻功能儲備進行評估的標準臨界值[冠狀動脈血流儲備（CFR）＞2 或FFR＞0.75]，因而發育良好的側支也難以預防運動狀態下心肌血流需求增加時的心肌缺血[3,28]。

也有研究認為，側支不影響CTO 病變患者的急性心肌梗死發生率和遠期死亡率[36-37]，因為側支的分級與CTO 病變相關缺血的嚴重程度可能無關[2,10,17,19,28-29,37]，而且側支穩健的患者CTO 病變周圍冬眠心肌面積更大，電生理更不穩定，發生室性心律失常的風險更大[37]。

6.2 血運重建的獲益

與單純的藥物治療相比，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術（CABG）均可降低CTO 病變患者的死亡率，改善患者預后[10-12,36]。尤其是CTO 病變位于左前降支時，血運重建可以緩解心絞痛、維持和增強左心室功能、增加冠狀動脈閉塞的耐受性和降低室性心律失常易感性，以實現減輕缺血癥狀以及改善遠期預后的目的[3,9,11,38-42]。即使對于左心功能不全（左心室射血分數＜50%）的患者，在藥物與器械充分協助下，進行CTO-PCI 也是安全、可行的[43]。

CTO 病變血運重建的主要目標是減輕癥狀及功能限制，提高生活質量[1,9-10,44]。PROGRESS CTO 注冊登記數據庫分析結果顯示，CTO-PCI 總體技術成功率和手術成功率分別為87%和85%，而總體院內主要并發癥發生率為3.0 %[13]。在歐洲CTO 注冊登記數據庫，CTO-PCI 的成功率為89.3%，院內并發癥發生率為4.4%～5.2%[15]。在加拿大多中心CTO 注冊登記數據庫，CTO-PCI 的成功率是71%[12]。這項技術已經取得了很高的成功率，而并發癥的發生率也在可接受范圍之內[44]。雖然80%的患者左心室功能尚可（NYHA 心功能分級I/Ⅱ級），也只有不到三分之一的CTO 病變患者接受PCI 或CABG 治療[12]。

在臨床實踐中，醫生可能會因為患者存在穩健的側支而低估CTO 病變的程度，進而推遲藥物治療甚至避免進行血運重建[6,37]。高發的冠狀動脈竊血也說明，即使是側支穩健的CTO 病變患者也可能受益于血運重建[29]。因此，不應因為存在穩健的側支而推遲治療時機。

7 側支與CTO-PCI

目前，雙側CAG 是CTO-PCI 的基石[9,11,27,45]，可以更好地顯示CTO 病變的形態和復雜性，已在超過70%的患者中使用[11,27]。若病變血管存在同側支可以考慮進行同側CAG[9,27,45]。不推薦在病變遠端血管未顯影的情況下進行CTO-PCI[2]。在進行雙側CAG 后，應評估病變的四個特征[2,9,45]：（1）近端纖維帽的位置及清晰度；（2）病變長度、組成和病程；（3）病變遠端血管條件；（4）介入性側支。

根據引導鋼絲穿越病變部位的方向，可以將CTO-PCI 手術方式分為正向介入和逆向介入[9]。對于不太復雜的病變（近端纖維帽位置清晰、病變遠端血管良好、閉塞長度＜20 mm）可以首選正向介入，而在更復雜的病變應選擇逆向介入[2,9,11,13,45]。逆向介入是通過側支或者移植旁路，從病變遠端血管抵達CTO 病變部位，逆血流方向放置導絲[9,13]。逆向介入可能是解決近端纖維帽位置模糊的最佳方法，尤其是在閉塞長度＞20 mm、病變曲折且鈣化嚴重以及缺乏大尺寸側支的情況下[45]。

對側支的評估可確定逆向介入是否可行，同時也可縮短手術時間、減少對比劑用量以及輻射劑量[9]。選擇逆向介入前，首先需要選擇適合作為介入通路的側支，即介入性側支[9,11,45]?？墒褂酶牧糓cEntegart 側支分級[27]以及改良Werner 側支CC 分級[18]進行評估。評估介入性側支時，應著重考慮其大小、曲折度、分叉、進入和退出角度以及側支出口到遠端纖維帽的距離[9,45]。術中應首選較短的側支，側支長度每增加1 mm，成功率會成比例地降低[46]，術中還應選擇位置適宜的側支。無論CTO 病變的位置位于右冠狀動脈、左前降支還是左回旋支，左前降支與右后降支之間的側支通常最適合用于PCI[27]。相比于心外膜支，選擇間隔支作為介入性側支更好[2,9,11,45-46]，因為間隔支可以使用進行球囊擴張，使得導管和裝置順利通過[9]，而心外膜支更容易發生穿孔[2,11,45-46]。如果CTO 病變部位由非介入性側支的心外膜支供血，則應用球囊阻塞心外膜側支，識別和募集更有利于作為介入通道的側支[9]。

8 總結

側支是CTO 病變中的特征性表現。了解側支形成與消退的病理生理學過程，對側支進行形態與功能的評估，有助于臨床醫生評價CTO 病變嚴重程度并及時干預，以改善預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突