方劑有毒藥物配伍“增效減毒”的現代研究進展

游雪娟 李麗青 馮 珂 紀立金

(1 福建中醫藥大學中醫學院,福州,350122; 2 福州市福能集團總醫院,福州,350025)

隨著中醫藥進一步發展,中藥所帶來的不良反應日益受到關注。根據2021年國家藥品不良反應監測年度報告統計,中藥在涉及懷疑藥品不良反應/事件的210.4萬例次中占比為13%;在涉及懷疑藥品嚴重不良反應/事件的27.8萬例次中占比為5.1%。這些不良反應/事件包括了中藥的肝毒性、腎毒性、消化道癥狀等。分析這些不良反應/事件發生的原因,中藥配伍是否合理值得思考。2020年版《中華人民共和國藥典》收錄了有毒中藥83種,去掉了有爭議的天仙藤、馬兜鈴等有毒藥物[1]?，F有研究表明部分有毒中藥具有抗腫瘤、治療自身免疫性疾病、心血管疾病、止痛等作用,例如馬錢子主要成分馬錢子堿,可以通過抑制細胞凋亡、轉移和細胞信號轉導干預等抑制各種腫瘤細胞,囊括了結直腸癌、乳腺癌、肺癌、肝細胞癌和白血病,并且具有顯著的鎮痛抗炎作用[2]。有毒藥物具有兩面性,如何運用方劑配伍實現增效減毒尤為重要?，F查閱了近年相關文獻,將從方劑有毒藥物配伍增效減毒內涵、規律及現代科技增效減毒新工藝3個方面,探討目前方劑有毒藥物配伍“增效減毒”的研究進展。

1 方劑有毒藥物配伍增效減毒內涵

方劑是以中醫整體觀念與辨證論治為基礎,按照方從法出、方以藥成的原則進行配伍,其包含了《黃帝內經》君臣佐使配伍、《神農本草經》七情配伍,也有以藥性(四氣五味、升降浮沉、性味歸經)配伍。古代醫家將一切治療疾病的藥物統稱為毒藥,按不良反應大小來分;現代則是以對人體不良影響為不良反應[3]。增效減毒出自《神農本草經》七情配伍中的相須相使、相畏相殺。相須指的是功效相似的兩藥物合用,可加強原有藥物的功效;相使則是相配伍的2種藥物,一種為主,一種為輔,輔助藥可增強主藥的功效,由此可見,增效即是相須相使。相畏指的是所配伍的兩藥物,其中一種藥物不良反應可以被另一種藥物所抑制;相殺指的是在兩藥物配伍應用中,一種藥物可以消除另一種藥物的不良反應,因此,減毒即是相畏相殺?，F代研究認為方劑配伍的增效減毒不僅僅是2種藥物之間的相須相使、相畏相殺,而是多種藥物甚至多個方相互協同或相互拮抗作用下產生的結果。

2 方劑有毒藥物配伍增效減毒規律

《素問·五常政大論篇》云:“病有久新,方有大小,有毒無毒,固宜常制矣。大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;無毒治病,十去其九?！盵4]這說明了有毒藥物祛邪作用強,不用盡其藥治病,中病即止。張景岳《本草正》言:“藥以治病,因毒為能,所謂毒藥,是以氣味之有偏也?！盵5]這表明所謂的藥物的毒是因其氣味偏性所致,而治病是靠其偏性。由此可見,無論有毒無毒中藥皆能治病,而對于有毒中藥的應用,則要通過藥物配伍增效減毒?，F代研究藥物配伍增效減毒規律多種多樣,總結歸納其方式有君臣佐使法,拆方法,藥味、藥量變化法,合方法,補脾護胃、顧護中氣法,性效相制相成法等。

2.1 君臣佐使法使藥或為引經藥或為起調和作用的藥 君臣佐使法是方劑配伍中常用的方法之一。君藥在整個方藥中起主要作用。臣藥則輔助君藥,治療兼病兼證。佐藥有3種含義:一是佐助藥,輔佐君藥和臣藥,治療次要癥狀;二是佐制藥,制約君藥或臣藥的不良反應;三則是反佐藥,反佐的主要是君藥,但又能有治療作用。使藥多為引經藥或調和藥。若配伍得當,君藥,臣藥、佐藥、使藥均可在方劑配伍中起增效減毒作用。關木通因其所含有的馬兜鈴酸而具有腎毒性、致癌性、致突變性[6],楊亞蕾等[6]總結了關木通近年來的減毒配伍應用,發現關木通分別與竹葉、牡丹皮、生地黃、熟地黃、當歸、大黃等藥物配伍時毒性可降低。還有研究表明運用干姜、生地黃、甘草可減輕關木通毒性[7]。邵珠瑩等[8]運用超高效液相色譜-三重四級桿質譜串聯(UPLC-TQD-MS)法探索關木通與干姜合用減毒存效作用,結果表明當關木通與干姜1∶2配伍時,其毒性降低顯著。鄭浪[9]發現關木通與清熱藥配伍可減輕其毒性。導赤散君藥為關木通,其配伍的臣藥生地黃,佐藥淡竹葉,使藥甘草可緩解關木通的毒性。龍膽瀉肝湯中關木通為佐藥,與其配伍的君藥龍膽草,佐藥生地黃、當歸,使藥甘草均在一定程度上可解關木通的毒性,增強其功效。雖關木通已經被國家所禁用,但其所屬方劑君臣佐使增效減毒的配伍方法值得借鑒。高飛等[10]研究發現四逆湯中干姜與甘草可以促進附子中烏頭類生物堿在各腸段的吸收,降低附子毒性,體現了四逆湯君臣佐使配伍增效減毒的科學性,也說明古人對于藥性及藥物配伍的嚴謹。

2.2 拆方法 拆方是現代研究藥物毒性的途徑之一,也是方劑有毒藥物配伍增效減毒的方法之一。賈麗芬等[11]提出拆方法可明確方劑中所含藥物的有效成分及減毒增效作用。郭欣等[12]提出青娥丸中鹽補骨脂具有毒性,通過比較青娥丸與其不同拆方配伍對正常小鼠急性毒性影響,發現全方降低鹽補骨脂毒性顯著,不同拆方配伍也可降低其毒性。黃迎等[13]研究發現仙靈骨葆中淫羊藿與補骨脂具有損傷肝臟作用,通過拆方進一步發現其組方中(知母、續斷、丹參、地黃)均可降低淫羊藿和補骨脂的藥物性肝損傷,其中丹參最佳,故在治療骨科疾病時根據個體差異性選用淫羊藿與補骨脂時,可配伍丹參減毒增效。李波等[14]通過對復方雷公藤湯拆方干預腎病大鼠,發現復方雷公藤湯全方、雷公藤與黃芪配伍、雷公藤與甘草配伍可起到增效作用,復方雷公藤湯全方、雷公藤與甘草配伍、雷公藤與何首烏配伍可降低肝臟毒性。

2.3 藥味、藥量變化法 關木通因其毒性被國家禁用,目前所屬方劑多用通草代替。大劑量甘草可減輕附子的毒性,因此現代醫家使用附子時,多加甘草以降低附子毒性[15]?，F代藥理研究表明甘草解毒作用源于其所含甘草甜素能被水分解成葡萄糖醛酸,與堿類有毒成分反應結成難吸收的化合物,通過排出體外而減毒[16]。半夏瀉心湯經過增加白芥子演化為半芥瀉心湯可起到降低半夏毒性增加豁痰疏肝理氣之效[17]。細辛作為有毒中藥,單味入丸散劑為1～3 g,煎煮法常用量是9～15 g,先煎或久煎可降低其毒性,亦有醫家臨床應用時超出藥典用量,且療效甚佳,前提是配伍得當,可見藥量的不同可直接影響毒性和功效發揮,但應注意其毒性[18]。

2.4 合方法 合方也是方劑減毒增效其中一種方法,可用單藥與方劑組合、方劑與方劑組合,或方劑與西藥制劑組合。齊婉婧等[19]認為中藥可和西藥聯用起到增效減毒作用,如對乙酰氨基酚的肝毒性,中藥有不少有效成分可以減輕其不良反應;化療藥物帶來的全身免疫抑制和不良反應,也可通過中藥來增效減毒。有研究者將黃連素與坎格列凈合用,發現黃連素可以降低坎格列凈的腎損害,增加糖尿病治療效果[20]。王錢[21]發現逍遙散與雷公藤合用可降低因雷公藤治療類風濕性關節炎所產生的肝毒性。全蝎以姜湯送服可緩解其毒性,增強其搜風化痰之效[22]。蟾皮華蟾毒配基組分為抗癌藥物,有肝毒性和免疫抑制等不良反應,陳貴兵[23]根據經方發現蟾酥和五味子、黃芪、甘草屬于常用配伍,因此通過研究發現這4種藥合用可降低毒性,增加療效,故將其命名為蟾五草組分散。楊向亞等[24]應用自擬補氣強心湯聯合新活素治療急性心肌梗死并發心力衰竭,其中自擬補氣強心湯中含有附子等有毒中藥,新活素為重組人腦利尿肽,可降低心臟前后負荷,改善呼吸困難,在一定程度上降低了附子所帶來的不良反應,起到協同抗邪作用。

2.5 補脾護胃,顧護中氣法 《素問·平人氣象論篇》云:“人以水谷為本,故人絕水谷則死,脈無胃氣亦死?！盵4]這說明胃氣是人體生命的根本,在應用有毒中藥時應顧護胃氣?？v觀《傷寒雜病論》中許多方劑都蘊含補脾護胃的思想,如十棗湯,方中醋大戟、醋芫花、醋甘遂均有毒,張機運用十枚大棗緩和三藥毒性,顧護脾胃,增效減毒。四逆湯中附子配伍干姜,增效減毒,同時也是顧護了中焦脾胃。李建民和謝晨[25]論述中藥配伍減毒或增效時提出:“建立中氣、顧護脾胃為首要?！鳖欁o脾胃在一定程度上也是對方劑配伍的增效減毒。

2.6 性效相制相成法

性,即藥性,包括四氣五味、升降浮沉、性味歸經。效,即藥效。性效相制相成包括性效相反相成與性效相近相成。

2.6.1 性效相反相成 性效相反相成是指不同藥性、不同藥效之間配伍,從而起到增效減毒作用。如大黃附子細辛湯中附子與大黃的配伍,附子有毒須減毒,大黃性寒須去其寒性存其攻下之用。黨玨等[26]通過在人結腸癌細胞(Cancer Coli-2,Caco-2細胞)模型上的轉運來分析大黃有效成分與附子有效成分配伍,最終發現大黃中大黃酸、大黃素可促進附子中去甲烏藥堿的在腸吸收,而去甲烏藥堿卻會抑制大黃酸、大黃素的在腸吸收。白芍與細辛配伍,賈波等[27]發現細辛與白芍配伍后毒性顯著降低。細辛與白芍合用,一散一收,使散不至傷正,收不至閉門留寇。吳茱萸與黃連配伍,性效相反,作用相成,如左金丸的應用。蒙醫中常用訶子解草烏毒[28],霍旺等[29]發現用訶子、甘草與草烏配伍后可上調細胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)酶的表達,減少烏頭堿在體內蓄積時間,從而起到減毒的作用。圖雅[30]研究亦證實訶子與草烏配伍可增效減毒。

2.6.2 性效相近相成 性效相近相成是指藥性藥效相近的藥物配伍以達到減毒增效效果。如附子與干姜,《證治要訣》“附子無姜不熱”,《本草求真》“干姜,大熱無毒,守而不走,凡胃中虛冷,元陽欲絕,合以附子同投,則能回陽立效”[31-32]?，F代研究表明附子與干姜配伍后烏頭堿含量減低[33],說明干姜可解附子毒。同時,有研究表明干姜與附子同煎可使姜辣素成分隨著附子量追加逐步上升[34-35]。

3 現代科技增效減毒新工藝

近年來,不少研究者將目光轉移到對有毒藥物制劑的改良上。孫佳彬[36]運用新發酵工藝,在清代半夏曲基礎上加白礬、六神曲、面粉,發現添加這些藥物可以更好降低半夏毒性。李志華等[37]將牛黃解毒片雄黃替換為雄黃微生物轉化液(Realgar Transforming Solution,RTS),組合在方劑中起到一定的增效減毒作用。潘德林等[38]經過研究發現參附強心顆粒中的附片經過水提取后高溫處理毒性降低,組合在方劑中增效減毒。內用納米制劑和外用制劑等新型制劑可擴大馬錢子的應用,降低不良反應,其中納米制劑包括了脂質體、固體脂質納米粒、新型高分子材料納米粒、微囊、囊泡、殼聚糖納米粒等,外用制劑包括貼膏劑、中藥涂膜劑、噴霧劑、凝膠劑等[39-40]。

4 方劑有毒藥物配伍增效減毒存在的不足與建議

研究者探索方劑有毒藥物配伍增效減毒規律,已從最初的文獻梳理研究轉向運用不同的數據挖掘算法,進行多角度、多層次的統計分析,亦或是建立動物模型、開展臨床試驗、細胞生物學實驗進行評價,甚至用質譜成像技術結合藥理學檢測體內體外有毒成分、作用靶點、生物標志物,將其與基因組學、免疫組學、蛋白組學等多種學科結合來解釋藥物毒性作用[41]。鄭雁雪等[42]甚至提出了目前中藥配伍新型藥理研究框架:體外成分—體內過程—直接靶點。方劑配伍增效減毒經過這些年的研究已取得一定成果,但仍存在以下幾方面問題。

4.1 增效與減毒之間的矛盾 醫患常談“藥毒”色變,因此研究者關注減毒甚過增效。如《中華人民共和國藥典》中,半夏、天南星與白附子均采用姜礬制的炮制工藝,而王賀鵬[43]發現天南星、白附子經過炮制后成分變化顯著。張錫純曾在《醫學衷中參西錄》中提及藥方因半夏有毒,用白礬相制而使其失去辛味,若治濕痰尚可,治嘔吐、吐血、衄血則差矣,因此張錫純每治吐血、嘔吐等病,必將半夏淘洗數遍以除白礬[44]。對于有毒藥物的配伍研究在注重減毒的同時應兼顧藥效,研究新方法新工藝新配伍,也可吸納外來藥物進行配伍增效減毒研究,亦可借鑒藏醫、蒙醫等民族中醫方劑配伍增效減毒經驗。

4.2 經驗醫學與現代醫學的沖擊 盡管藥典較為地系統納入了有毒中藥,但尚未形成規范的應用條例,某些藥物如天南星、白附子等藥物質量標準缺少其毒性控制指標[43],有毒中藥配伍是否可以形成規范條例以供參考運用則有待進一步探討。其次,人工智能具有強大的分析能力,可以進行各領域的藥物設計[45],中醫作為經驗醫學,如何利用、結合人工智能等現代科技亦是一大難題。

4.3 缺乏高質量證據 雖然目前有毒中藥配伍涉及了基礎動物實驗、人體器官組織、微觀分子學等,但相關的動物模型研究、器官組織研究尚不足以成為有力證據證實有毒中藥配伍的有效性?，F下實驗研究均通過提取有效成分開展,無法完全代表中藥本身;倫理問題使毒性藥物研究難以在臨床開展;有毒中藥配對的適用范圍、相關藥物配伍的系統性研究、內在機制尚不明確,難以形成專家共識。因此,亟須建立全面科學性、可行性的高層次研究,為運用有毒中藥配伍提供更有力的證據。

5 小結

有毒中藥經過配伍增效減毒效果明確,進一步研究方劑配伍增效減毒有助于擴大有毒中藥運用范圍,提高中醫藥文化軟實力,值得關注。新型制劑對有毒中藥的推廣應用發揮著重要的作用,如何在生物、分子、化學等領域進一步發明新的藥物配伍增效減毒工藝是未來中醫藥發展的重中之重。