培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展

陳文暢 陳乙菲 李風森

(1 新疆醫科大學第四臨床醫學院,烏魯木齊,830011; 2 新疆醫科大學中醫學院,烏魯木齊,830054; 3 新疆醫科大學附屬中醫醫院,烏魯木齊,830000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD),簡稱慢阻肺,是一種以持續性的呼吸道癥狀、進展性的氣流阻塞為特征的肺部疾病[1]。2018年“中國成人肺部健康研究”大型調研中顯示,我國預計有近1億慢阻肺患者,慢阻肺現已成為我國第三大慢性疾病,第四大死因,但其診斷率低于高血壓、糖尿病[2],具有患病率高、病死率高、隱匿性強的特點[3],須重點防治。

慢阻肺的發病機制復雜,至今沒有明確定論。中醫學認為慢阻肺應屬“肺脹”“咳嗽”“喘證”“肺痹”范疇,病性屬本虛標實,虛實夾雜。本虛為發病的主要條件,痰、瘀等實邪加速疾病進展。當代學者針對慢阻肺證候分布規律開展文獻計量學研究,“肺脾兩虛證”作為主要證候位列居于前位[4-6],為臨床選方用藥提供了明確依據。慢阻肺患者臨床癥見除肺部癥狀外,常伴見消化不良,腹脹便溏,倦怠乏力等脾失健運征象,對患者的日常生活產生了極大影響?，F代醫學對本病的治療多以改善呼吸道癥狀為主,對其他兼癥還未有行之有效的解決方式。相比之下,中醫學則更具優勢,可多方兼顧,共除患者病痛。古今醫家辨證后以肺脾為核心,運用“培土生金”肺脾同治,臨床療效滿意。本文以肺脾關系為切入點,梳理總結“培土生金”法對慢阻肺的治療進展,為臨床治療提供新思路。

1 培土生金法治療慢阻肺的理論內涵

1.1 肺脾的先天聯系 經絡為“氣血之江河”,是人體全身氣血運行的通道。肺脾為手足異名同經,同屬太陰,且肺經起自中焦,精氣來源于脾臟。經絡的相互關聯為兩臟功能的協同配合提供了物質基礎。從生理功能角度,脾主肌肉,肺主皮毛依附于上,肌肉腠理緊密結合,才能共御邪侵。氣的生成方面,清氣入鼻藏于肺,與中焦所化水谷之氣相合,聚于胸中而成宗氣,“宗氣乃胸中之大氣”,在鼓動心搏,調節呼吸頻率、節律上有著不可替代的作用。津液運行方面,氣屬陽,津液屬陰,氣行則津行。津液隨脾氣上升之性,如霧上承于肺,隨肺氣清肅之性,似露下布于脾,津液流轉于兩臟間,互相濡養。血也同樣受氣的統攝,脾能統血,令血液在脈中穩定流行,后流經百脈匯于肺,血液內的濁氣交換為清氣,攜“氧分”循環滋養周身。由此可知,脾肺不僅在五行理論母子相生,亦在經絡方面“同氣相求”,兩臟氣血具有同步消長、共同盈虧的變化趨勢,并以此為基礎,在多種臟腑功能上相互協作、相互依存。

1.2 肺金傷者,必累及脾土 慢阻肺屬中醫“肺痹”范疇,有醫家解釋“痹”同音于“閉”,有閉塞、不通之義,也可理解為“?！?疲憊不堪,虛弱無力[7]。肺為嬌臟,久咳久喘致肺金虛損,首發為病。雖發于肺,但卻不局限于肺,虛損得不到適當調整,病情按照相生關系,發生母子傳變,子虛及母,肺虛及脾,如《類經》所言“肺病則及脾,盜母氣也,故脾不能守”。具體可體現在以下2個方面:1)脾主肌肉堅實,四肢靈動。脾失健運,不能為胃行其津液,眾體皆無氣以生,日漸羸弱,可見肌肉瘦削,萎軟無力,不能久行,與慢阻肺患者合并骨骼肌功能障礙(Skeletal Muscle Dysfunction,SMD)癥狀相似。SMD對外周及呼吸肌群均可造成不良影響,常表現為肌力、耐力減退,易疲勞度增加[8],還可見肌肉結構改變,如肌含量減少、肌纖維比例失衡、橫截面積縮小等[9-11],導致患者運動耐力下降,影響生命質量[12-13]。2)脾虛之人常見面色痿黃,腹脹便溏,下利完谷,被稱為“脾弱腸虛”?，F代研究發現,慢阻肺患者腸道動力障礙、腸道菌群紊亂[14-15],不僅會影響患者的食欲,也會導致多種營養物質(ω-3脂肪酸、鐵、維生素A、維生素D)的吸收減少[16-17],即見“脾弱腸虛”?；颊咭蚝粑龆?機體常處于“能量負平衡”狀態,營養物質又得不到充分補充,加重原有病情,影響疾病預后。

1.3 脾土虛衰,亦損及肺金

1.3.1 脾失散精,肺臟失榮 脾藏精,宜滿不宜實,胃納谷,宜實不宜滿,早在《黃帝內經》中就對脾胃進行了臟與腑性質及功能的區分。明清時期,因重視五行,而脾土又為五行之中位,故而擴大了脾主運化的范疇,使脾與胃混為一談[18]。脾胃功能不能一概而論,脾主運,胃主化[19]。運是轉移、傳遞之義,指脾負責將精微及營養物質,通過“散精”的過程傳輸至他臟。且“雖曰周布諸腑,實先上輸于肺,肺先受其益”。布散于周身之精,為何先上承于肺?1)肺為脾子,寄養于脾,母必先顧其子、養其子。2)上焦如云霧,質輕濃密,中焦精微須借肺氣宣發之力,才能內至臟腑外達皮毛,無所不能及,發揮養四肢百骸,潤皮毛官竅的作用。

肺脹患者中,脾健納佳者寡,脾虛納遜者眾,脾土虛弱,累及其子,則肺失其益。脾臟轉輸精微對于肺的充養覆蓋“氣、血、陰、陽”等多個方面。精微借脾氣上輸于肺,使其氣有所主,脾虛失健,則不能生肺氣,發為肺氣虛?！皻馓摓殛柼撝疂u,陽虛乃氣虛之甚”,氣虛甚重發為肺陽虛,見“肺寒”“肺中冷”等癥狀[20]。加之COPD患者多為年老上壽之人,陽氣本虛,故常訴“怕冷、汗出、背涼”。肺陽漸虧,肺中陽氣不及,陰陽互為根本,陽不足則陰無以化,陰氣漸長,累及肺陰。血液同屬于陰,由脾胃共同化生,起到濡養肺絡的作用,中焦虛弱,生血無力,肺絡失養。肺絡有氣絡、血絡之分[21],血絡的定義與肺系血管、小血管、微血管網的概念高度一致[22]。中醫學中肺絡失養,與現代領域肺血管重塑,血管收縮和舒張障礙相吻合,是肺動脈高壓及肺心病等并發癥的病理基礎。

1.3.2 脾虛失運,升降失序 “氣一元論”指出,人與天地之氣通為一氣,人身內氣機與天地升降相合。清代名家黃元御提出“土樞四象,一氣周流”學說,明確了氣機運動。黃元御認為,脾胃作為“圓運動的軸心”,使肝腎之氣隨脾氣升,心肺之氣隨胃氣降?！皟葌?多病于升降”,若中土受損,失于斡旋,軸運懈怠,致胃土常逆,肺無降路,呼吸壅礙,發為咳喘等癥。

升降相因全賴中氣健運,中氣受損,清濁難分,精微聚為痰飲。陳修園說:“而胃中既為痰飲所滯,而輸肺之氣也必不清而為諸咳之患矣?！碧禎嵘腺A于肺,其黏滯之性易阻塞氣機,加重氣喘憋悶、呼吸困難等癥。然而“宿痰久,多夾瘀”,慢阻肺患者處于長期缺氧狀態,運動耐力下降迫使患者長期臥床,體內的紅細胞、凝血因子增多,使得機體處于高凝狀態[23]?；颊叱Ｒ姶郊咨銮嘧?易合并血栓形成等一系列與瘀血之象相符合的臨床癥狀。也有學者認為血瘀日久,積而成毒,毒瘀互結于內,正虛邪戀,加重肺絡的損傷與阻塞[24]。在肺臟本虛的基礎上,加以邪氣侵犯,使氣機逆亂更難治理,加速病情進展。

肺脹之病,病機復雜,但萬變不離其宗,關鍵在于肺脾。兩臟的諸多生理功用需協同完成,所以如若病損其一,則兩敗俱傷,子病犯母,母病及子,形成不良循環。因此在治療過程中,運用培土生金治法,兼顧脾肺,臨證加減祛邪之品,多方位、多角度調治,方能事半功倍。

2 古典醫籍中培土生金治法分析

秦漢時期《黃帝內經》初步闡述了脾、肺兩臟生理及病理的聯系,奠定了臟腑辨證的理論基礎[25]。東漢張機首創“培土生金”名方“麥門冬湯”,方中獨重用麥門冬達七升,擬從胃生津,上潤于肺,充養肺陰,為“培土生金法”理論在肺系疾病臨床應用的初探。

金元時期,張元素撰寫《醫學啟源》一書標志著臟腑辨證理論的成熟[26]。書中運用胡椒理中丸治“肺胃虛寒,氣不宣通,咳嗽喘急……嘔吐痰水不止”。方用數種辛熱之藥,意在中焦得溫,則寒飲食皆可化,陰凝痰濁自散,咳吐冷痰自止。李杲師承張元素,其著《脾胃論》中創千古名方“補中益氣湯”,意在“補其中氣而升陽”,雖重視補土,卻非純補,同時加以升清之品,兼顧補脾、運脾、升清使補而不滯。

《丹溪手鏡》云:“脾弱受病,肺金受邪……沖肺道而成嗽?！睂⒖?、嗽二者分而治之。亦認為肺病應從脾論治,常用陳皮、大腹皮、草果等,用于調理脾胃失和所引起的喘促?？梢娕嗤辽鸱ú痪窒抻谘a虛,也重視調和[27]。

明清時期,疫病頻發促成了溫病學派的建立[28],醫家治療喘咳之證偏愛“寒涼”之品?？娤［?、葉桂等認為應重視闡述“脾陰”“胃陰”的證治,宜用甘涼、甘平之品潤養脾胃,臨證常用花粉、沙參、玉竹之類。

“肺之所以能呼吸,實賴胸中大氣”。近代醫家,從“脾為后天之本”出發,重視營衛、宗氣的培補。國醫大師洪廣祥認為,慢阻肺以氣喘、氣短為主癥,稍動即甚,伴心悸、脈虛弱無力為宗氣虛衰證。以此創立益氣溫陽護衛湯、咳喘固本沖劑[29]。使得中土健運,則營氣能生,衛氣能長,宗氣得旺,提高機體抗邪能力,阻止病情進一步發展。

除外經方經藥,效專力宏,也可用腧穴脈道,使病于內而治于外。明代《針灸問對》“虛喘須尋三里中”,《針灸聚英》中也提及肺金虛時用本經母穴太淵補之,對肺病求治于脾,指出了較為明確的選穴方案?！豆沤襻t統大全》曰:“短氣而喘、大椎、肺俞、臍中(并宜灸)?！痹卺槾袒A上加以施灸法,用火氣以助中陽。此外推拿治療早在清代《動功按摩秘訣》“設有氣喘者,可于建里穴……擦五、七十度?！币延邢鄳涊d。

“培土生金”法起源于五行,豐富于臟腑理論的形成,此后醫家不斷探索治法的深意,升華治法的內涵,不僅創立了諸多經典方藥,還善用刺灸按蹺等,用于肺脹、喘證、咳嗽等病的臨床實踐中?！芭嗤痢辈⒉粌H為益氣健脾,更是調和脾胃、濡潤脾胃之陰、扶正固本、補益宗氣,從而達到治理肺臟的目的。治法歷史悠久,療效卓著,在現代醫學領域仍有許多研究及運用的空間。

3 培土生金法治療慢阻肺的現代研究

3.1 培土生金法的作用機制

3.1.1 降低炎癥水平 多種炎癥細胞及因子均可參與COPD氣道炎癥反應[30],加速病情進展,誘導急性加重。黃穎等[31]研究發現補中益氣湯可通過調節輔助性T細胞17/調節性T細胞比例,顯著降低患者血清中白細胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、IL-23濃度,從而發揮抗炎作用。李大朗[32]對炎癥細胞模型施予玉屏風合方干預后,發現可抑制其IL-6、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)分泌,并調節有機陽離子轉運蛋白(Organic Cation Transporter 1/2,OCTN1/2)表達,不僅發揮抗炎作用,同時可促進多種支氣管擴張劑在體轉運吸收。曹亮等[33]研究發現黃芪多糖可抑制COPD小鼠Toll樣受體4(Toll-like Receptors,TLR4)/核因κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)通路,降低體內多種炎癥介質IL-1β、IL-8、TNF-α水平,從單藥成分角度驗證了抗炎效果。

3.1.2 延緩氣道重塑,減少氣道黏液分泌 氣道重塑的發生仍是慢阻肺治療中需攻克的難點。經研究觀察,益肺健脾方可修復小鼠肺泡及氣道結構內形態學損傷[34]。經參苓白術散治療后可抑制患者體內轉化生長因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)、血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF),并調節基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloprotein,MMPs)/組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1(Tissue Inhibitor Of Matrix Metalloproteinases-1,TIMP-1)失衡,抑制氣道重塑并改善氣道動力[35]。人參中核心成分人參皂苷Rg1已被證實,利用TGF-β1/Smad通路,下調香煙煙霧誘導的支氣管上皮細胞中間充質標志物α-平滑肌肌動蛋白(Alpha-Smooth Muscle Actin,α-SMA)表達[36],減少肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化,從而改善氣道重塑進程[37]。氣道黏液高分泌是COPD的另一主要病理特征。研究顯示,多種中藥復方均可降低肺組織中黏蛋白5AC(Mucin 5AC)濃度、下調細胞黏附分子-1(Intercellular Cell Adhesion Molecule-1,ICAM-1)、核因κB表達,從而改善黏液分泌異常[38-39]。芎歸六君子湯可通過抑制模型大鼠氣道、肺泡灌洗液中的磷酸化p38水平,調節黏液分泌,并減輕患者呼吸短促等癥狀[40]。

3.1.3 修復線粒體損傷、改善骨骼肌功能 慢阻肺合并骨骼肌功能障礙,被認為是惡化疾病預后的主要原因之一[41],線粒體結構或功能均可對其產生影響。實驗證實補肺健脾顆粒,通過干擾骨骼肌內線粒體凋亡因子BCL2相互作用蛋白3、細胞色素C、半胱天冬酶3(Caspase-3)水平,提高骨骼肌張力、耐力,降低疲勞指數,修復肌肉組織損傷,改善骨骼肌功能[42]。四君子湯干預后可使大鼠骨骼肌線粒體內琥珀酸脫氫酶活性升高,誘導骨骼肌過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(Peroxisome Proliferator-activated Receptorγ Coactivator-1α,PGC-1α)mRNA及蛋白合成,修復線粒體損傷改善能量代謝障礙[43]。中藥成分黃芪甲苷Ⅳ可調控小鼠體內磷酸化蛋白酶,Caspase3、9等活性,減輕膈肌細胞過度凋亡,修復局部組織撕裂損傷,治療膈肌疲勞[44]。

3.1.4 減輕氧化應激 氧化應激是體內脂質過氧代謝產物的異常堆積和(或)活性氧簇缺失,可造成肺組織損傷,加重氣流受限[45]。研究發現,加味四君子湯可降低小鼠膈肌中丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶活性,從而減輕氧化應激水平[46]。臨床觀察丹紅六君子湯可降低COPD患者血漿中脂質過氧化(Lipid Peroxidation,LPO)的異常堆積[47]。在COPD患者觀察中發現,平喘固本湯可激活Keap1/Nrf2/ARE這一防御性信號通路,促進體內抗氧化蛋白合成[48]。經文獻分析發現,經典藥對黃芪-白術中黃芪甲苷、白術內酯Ⅰ 2種重要成分,可能通過圍繞IL-1β實現對COPD的抗氧化治療[49]。

3.1.5 調節免疫功能 近年來免疫調節失衡機制在COPD中備受關注。已有研究報道,固本止咳中藥可減輕抗原刺激后小鼠氣道黏膜分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A,sIgA)水平[50],調節肺組織中γδT細胞活性及比例[51],增強黏膜局部免疫。培土生金方還可提升患者IgA、IgG、IgM水平,調節體液免疫[52]。在玉屏風散臨床治療中發現,患者外周血CD4+、CD4+/CD8+比例顯著上升[53],而單藥黨參多糖也對小鼠的外周血T細胞產生了與之相同的影響。這可能是通過抑制NF-κB信號轉導及核移位,下調核因子κBmRNA、磷酸化NF-κB抑制蛋白α所實現免疫調節[54]。

3.2 培土生金法的具體臨床應用 在臨床具體實施時,疾病不同階段的多種中醫特色治療均可體現培土生金思想。

病處急性加重期,治療方案常選擇抗生素、激素等以迅速控制炎癥水平,糾正呼吸衰竭,避免加重心、腦等臟器的損害。陳明等[55]在慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD)常規治療上加用玉屏風散和六君子湯,發現痰液中炎癥介質(ICAM-1、VEGF),與氣道重塑相關指標NADPH氧化酶4(NADPH Oxidase 4,Nox4)TGF-β、MMP-9均明顯降低,不僅可提高肺通氣功能,在緩解呼吸困難癥狀方面也取得了滿意療效。周智恩等[56]以培土生金為大法治療AECOPD合并呼衰患者,采取針-藥并用,更好提高患者呼吸動力學、7 d成功脫機率及血清營養學指標,降低呼吸機相關并發癥風險,改善患者預后,同時減輕疾病經濟負擔。隨著中醫藥的療效被廣泛認同,學者開始探索非口服給藥,用電極經皮透藥方式進行治療,在AECOPD患者雙側肺俞、脾俞上貼敷六君子湯藥紗布,發現對肺功能、多種臨床癥狀的改善效果與中藥口服組無異[57],并能克服藥物加重肝腎負荷、產生胃黏膜刺激等弊端,為治療提供了全新思路。

對于穩定期COPD,主要治療目的是減少發作,盡可能地保護及逆轉肺功能,提高運動耐力,改善生命質量。胡濤和金龍偉[58]治療穩定期患者予以參苓白術散加減滋陰益腎壯骨,發現不僅能更好降低呼吸衰竭的發生率、改善癥狀,還能優化生命質量。洪輝華等[59]在舒利迭吸入基礎上,以參苓白術散臨證加減,治療3個月后與單純西藥組比較,中藥組患者各項不適癥狀積分下降,體質指數提高,但2組患者治療后的肺功能并沒有明顯差異,這也提示方藥可能是通過改善營養狀態從而達到治療目的,并非直接擴張氣道。除外多種醫源性的干預,也可配合傳統功法鍛煉。李勁松等[60]采用針-藥-功聯合,在自擬培土生金方基礎上加用補氣斂肺、定喘健脾的撳針治療,再配合現代康復鍛煉及八段錦功法,在改善癥狀、糾正各項實驗室指標、提高生命質量等多方面均取得滿意療效。為穩定期患者提供了全方位的治療及康養方案,也體現出中醫治療簡、便、廉的特點,方便眾多慢阻肺患者獲益。

但目前研究仍存在一些不足,比如肺脾相關的物質基礎及相互影響機制仍不明確;培土生金治法的研究思路也較為局限,多在常規療法上加用方藥;藥物加減方式較多,無統一規范;研究多側重于方藥的有效性,對長期治療缺乏安全性報道等。但相信結合現代科學對培土生金法進行不斷深入的研究,勢必能推陳出新,為慢阻肺的防治貢獻中醫智慧。

4 小結

綜上所述,肺脾虛損,母子相及,周而復始,形成不良循環,是慢阻肺病情進展及遷延難愈的核心內因。早有先賢認識到臨證治療慢阻肺應肺脾并重、肺脾同治,并提出“培土生金”的理論。本研究基于肺脾生理關系、病理傳變,對中醫典籍進行梳理凝煉,挖掘治法更深層的詮釋。再至現代細胞分子領域,探索經方最新的多靶點、多通路藥效機制,及臨床應用價值。以期中醫繼承者,能重視此法,古為今用,研發更多優效藥物。