從“補腎疏肝”論治女性更年期抑郁癥

李夢媛 張乃文 李小黎 魯麗華 張 婧 刁華瓊 陳 琳

(北京中醫藥大學第三附屬醫院,北京,100029)

女性更年期抑郁癥(Female Climacteric Depression,FCD)是以悲觀絕望、焦慮緊張、失眠多夢等為主要癥狀的精神障礙性疾病,是一種女性常見疾病[1]。研究表明,當前中國FCD患病率達到36.3%,預計未來十年內,可能將會有1.016 4億的更年期女性出現抑郁狀況[2]。生理上圍絕經期(45～55歲)女性卵巢功能逐漸衰退,雌激素分泌減少,導致5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)作用不足,使患者出現抑郁癥狀;心理上承受工作、家庭等各種方面的壓力,易產生焦慮恐懼、煩躁不安等不良情緒,導致抑郁癥的發生。董勝蓮等[3]調查了22省(市)2 400名圍絕經期女性,結果顯示,92.10%出現更年期癥狀和表現,其中重度者達12.62%。中醫古代文獻中并沒有“更年期抑郁癥”這一病名,但“圍絕經期綜合征”“郁病”等疾病的論述可與本病相對應。中醫認為本病的發生與多臟腑功能失調有關,人到中年腎氣本虛,加上社會、家庭問題等外界因素的刺激,導致肝氣郁結,從而產生氣血不調、瘀血等病理產物。本文從“補腎疏肝”著手,結合FCD的現代科學機制進行探討,旨在豐富中醫治療FCD的理論依據。

1 FCD的中醫病因病機

腎藏精,主生長發育與生殖?！毒霸廊珪费?“命門為元氣之根,為水火之宅,五臟之陰氣非此不能滋;五臟之陽氣非此不能發?！薄峨y經》中提到:“命門者,諸神精之所舍,原氣之所系也;男子以藏精,女子以系胞,故之腎有一也?！敝嗅t認為命門與腎在生理功能上息息相通,命門所藏的元陰、元陽為人體陰精、陽氣的根源,故腎的生理功能對人體生長發育有至關重要的作用?！饵S帝內經·素問》中提到:“女子七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子?！薄夺t學正傳》中言“月經全憑腎水施化,腎水既乏,則經血日益干涸”。天癸是調控人體生長發育和生殖的一種精微物質,類似于現代醫學的性激素。腎氣的盛衰主宰天癸的至與竭,腎氣盛,則天癸至,腎氣衰,則天癸竭。圍絕經期婦女天癸漸竭,腎氣漸衰,精血不足,沖任空虛,陰精虧損不能濡養五臟,導致諸臟腑功能失調為圍絕經期綜合征產生的根本原因。

《臨證指南醫案》指出“女子以肝為先天”,《血證論·臟腑病機論》中有言“木氣沖和調達,不致郁遏,則血脈得暢”,可知肝臟疏泄功能正常,則氣機調暢,血運通達?！蛾愃剽謰D科補解》中言“婦人多居閨閣,性多執拗,憂怒悲思……一有郁結,則諸經受傷”,女子易受七情所傷,常憂思多慮致氣機郁結不暢,肝疏泄失職,五臟氣機不和,病由此生,故有“百病不離郁,百病皆屬肝”?！毒霸廊珪诽岬健扒橹局?總由乎心,此因郁而病也”,情志不遂可影響臟腑氣血變生諸病,而肝主疏泄,調暢氣機,性喜條達惡抑郁,若長期心情低落、郁悶不舒則肝升降失司,氣機郁結,長此以往易變生抑郁諸癥。

FCD發生于婦人七七這一由盛至衰、天癸將竭的分界線時期,此期女子腎氣漸衰,身體功能逐漸下降,歷經“經、孕、產、乳”導致陰血虧耗,血海不足,肝失所養,疏泄之力不及,再加上社會、生活等精神應激刺激,身體對不良情緒的耐受性降低,肝氣易郁而不暢,從而致病。因此,腎虛精虧是導致FCD的主要致病基礎,肝氣失疏、氣機郁結為主要致病因素。

2 FCD的發病機制

2.1 雌激素撤退與海馬神經元再生障礙 抑郁癥本身為應激誘導致病的過程,各種急慢性應激導致腦內神經遞質變化、體內激素水平紊亂、腦實質發生改變。海馬是大腦當中負責記憶和認知功能最核心的區域,與人的本能、情緒與情感等功能密切相關。目前,大多數關于抑郁癥發病機制的研究均與海馬有密切關聯,如海馬體積減小、神經元凋亡、神經可塑性失調等。海馬體及其周邊的腦區是人類成年之后唯一還有神經再生功能的腦區,當這個區域出現萎縮時,就會表現出相應的記憶力衰退、認知功能下降和抑郁狀態。抑郁癥患者大腦海馬體積較正常人明顯縮小[4],抑郁癥發作的時間長短及嚴重程度與海馬體積萎縮的程度密切相關[5]。研究表明,抑郁癥患者海馬區域神經細胞呈現顯著的萎縮和壞死,相關的動物研究證明慢性應激確會導致大鼠抑郁癥的發生,其海馬CA3錐體神經元出現萎縮、變性、死亡[6-7]。有學者提出抑郁癥的發病主要與“海馬神經元再生障礙”有關,他們普遍認為抑郁癥的病理與神經元可塑性和神經元損傷密切相關[8]。研究證明慢性應激會導致小鼠海馬齒狀回神經元再生功能低下,當給予抗抑郁劑后,在對抗應激改變的同時能夠顯著促進神經元再生[9]。

雌激素是一類膽固醇衍生的甾體類固醇激素,與受體結合對腦血管、神經元以及腦功能等具有保護作用。更年期女性體內雌激素處于低水平,雌激素缺乏導致的海馬神經元新生功能障礙是FCD的發病的重要原因。研究發現,成年雌性大鼠的海馬CA1錐體神經元樹突棘密度會在發情周期內產生波動,對其進行去勢操作后體內注射17β-雌二醇,會使樹突棘密度升高,并相應增加突觸發生。雌二醇也與齒狀回神經發生的增加有關[10]。雌激素能夠發揮神經保護作用與其受體結合功能有關,因此其促進海馬神經元新生機制可能是通過其核受體進行調節。雌激素核受體(Estrogen Receptor,ER)包括ERα和ERβ,它們主要存在于下丘腦、垂體和海馬體等執行認知功能和控制記憶的大腦區域中。進一步研究發現ERβ主要存在于與學習記憶、情感表達等相關的腦區,如大腦皮質、海馬和基底前腦等部位,而這些部位ERα的表達很低,提示雌二醇與其受體ERβ的結合更多影響學習記憶與情感調節。動物實驗表明,與正常大鼠比較,切除卵巢的大鼠抑郁樣行為更加顯著,向去勢組大鼠內側杏仁核植入雌二醇微丸可顯著減少大鼠抑郁樣行為,這種改變可被17-β雌二醇或ERβ激動劑逆轉[11]。雌性大小鼠腦中的ERβ可促進神經再生,對缺血和炎癥具有神經保護作用,減少抑郁樣行為[12]。

2.2 內分泌HPO軸、HPA軸功能異常 HPO軸即下丘腦-垂體-卵巢軸,其作用機制是下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone,GnRH)通過門脈系統的微血管傳遞至垂體前葉,促進卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone,FSH)和黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)的合成和分泌,卵巢在促性腺激素(FSH、LH)的作用下,分泌雌激素(Estrogen,E2)和孕酮(Progesterone,P)。下丘腦-垂體-卵巢軸(Hypothalamic-pituitary-ovarian Axis,HPO)可以調控一切與生殖發育有關的現象。性腺激素、促性腺激素和GnRH本身對GnRH的分泌也具有負反饋調節作用。女性進入更年期后,卵巢功能減退,雌激素減少,HPO軸功能失衡,性激素的減少會導致負反饋作用減弱,使下丘腦、垂體釋放的激素高于正常水平,出現機體神經內分泌功能紊亂,組織和器官發生退行性改變,導致FCD[13]。目前,臨床多采用雌激素替代療法治療FCD,研究表明單用雌激素可以有效緩解更年期抑郁癥狀[14]。王貴賢等[15]通過中藥舒肝顆粒作用于更年期抑郁患者,結果顯示,E2水平升高,FSH、LH水平降低,從而有效改善FCD癥狀。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis,HPA)屬于神經內分泌系統,主要參與情緒調節、調控機體應激反應等生理過程。下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH),通過垂體門脈系統運送至垂體的腺垂體部位,CRH刺激腺垂體分泌促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotrophic Hormone,ACTH),腎上腺皮質在ACTH作用下分泌皮質酮(Corticosterone,CORT),CORT作用于糖皮質激素和鹽皮質激素受體,從而負反饋抑制HPA。當機體處于壓力、緊張環境中時,HPA啟動應激狀態,幫助大腦關閉外圍或不必要的功能,大腦皮質接受壓力信號傳至下丘腦,HPA功能亢進,CRH和CORT水平增高,使神經元處于易受損狀態,產生一系列情緒障礙癥狀[16]。海馬神經元富含CORT受體,當人體出現應激反應,CORT急速增多,高水平的CORT與其受體結合會導致海馬神經元的應激損傷[17]。E2與其受體結合對海馬神經元有重要的保護作用,女性更年期E2水平下降,E2的保護作用減弱,致使海馬對抗應激損傷能力減弱。動物研究顯示,FCD大鼠HPA功能亢進,CRF、CORT水平與空白組比較均有顯著升高,且HPA功能亢進會導致海馬部位的損傷[18]。因此HPA功能紊亂也可導致FCD發病。

2.3 單胺類神經遞質缺乏學說 目前,大多數抗抑郁藥物是以單胺類神經遞質為主要靶點,具體以5-HT、多巴胺(Dopamine,DA)、去甲腎上腺素(Noradrenaline,NE)為主。研究發現,海馬中5-HT受體的表達下降以及去甲腎上腺素能神經元突觸前β2受體下調,均與抑郁癥的發生緊密相關[19]。關于FCD發病的神經生化機制,多數人認為系E2減少導致腦內神經遞質下降,從而導致更年期抑郁癥的發生。動物實驗表明,抑郁模型大鼠海馬區、杏仁核區、前額葉皮質區內5-HT、DA、NE含量均下降,同時伴神經營養缺失等現象[20]。將90例更年期抑郁女性與60例更年期健康女性比較發現,前者與后者比較體內5-HT水平明顯下降,差異有統計學意義[21]。這進一步說明E2素可以通過調控腦內單胺類神經遞質來發揮抗抑郁作用。

3 從“補腎疏肝”論治FCD

從現代生理學角度分析,“腎”可對應HPO的功能,而此功能的執行者是性激素及其受體。更年期為人體生理功能漸漸由盛轉衰的階段,此階段女性“腎虛精虧,天癸竭”,即E2急劇減少,與其受體結合作用減弱,HPO失衡,神經內分泌功能紊亂,奠定了FCD的基礎。中醫學認為腎藏精,精生髓,腦為髓海,腎虛則髓?？仗?易患腦病,從而對海馬、下丘腦等結構造成影響,這又與抑郁癥發病機制中海馬萎縮及神經元再生障礙等息息相關。研究表明,長期益腎療法可促進海馬腦源性神經營養因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表達,BDNF具有調節神經元數量、促進突觸生長、維持神經細胞存活的作用,因此補腎能一定程度上緩解FCD[22]。

腎為先天之本,肝為女子之先天,二者同居下焦,腎為肝之母,肝為腎之子,肝主藏血,腎主藏精,精血互化,乙癸同源。女性在歷經“經、孕、產、乳”等階段后,往往呈現“有余于氣,不足于血”的狀態,血不養肝,隨著臟腑組織日漸萎縮,機體陰液漸虧,腎精虧虛更甚,水不涵木,肝體失養,疏泄失常,肝氣郁而不暢導致抑郁?！坝簟蓖瑯右搀w現在神經遞質的一系列變化中,5-HT、DA、NE等單胺類神經遞質在大腦邊緣系統分布最多,是重要的情緒調節因子,更年期女性對負性情緒的耐受能力降低,易引發肝氣不調,肝失疏泄,影響肝藏血功能,肝主疏泄及藏血功能受神經遞質的調節,其功能異常與雌激素紊亂也具有相關性[23]。E2能夠通過調節神經遞質與受體的關系來發揮多種神經遞質系統的功能,機體E2水平降低,使海馬中神經遞質的合成減少[24]。說明更年期女性由于E2明顯缺乏,導致海馬功能及內部神經元、神經遞質等發生紊亂,通過補腎兼以疏肝治療可以有效緩解。負性應激事件會導致HPA軸功能亢進,長期的皮質醇增高可能通過激動糖皮質激素受體而破壞海馬神經細胞,誘導抑郁癥發生[25],這與更年期女性經常面臨的口干少津、烘熱汗出、煩躁易怒等軀體癥狀表現一致。

4 “補腎疏肝”治療FCD的現代醫學機制

賀教授認為FCD臨床多見腎虛肝郁證,單以補腎治本見效甚慢,兼以疏肝則事半功倍[26]。陸曉溢[27]開展甘麥大棗湯聯合益坤飲治療腎虛肝郁型更年期綜合征抑郁癥狀的臨床研究,觀察組抑郁癥狀改善情況明顯優于對照組,差異有統計學意義。動物實驗顯示,補腎疏肝方能使更年期模型大鼠血清E2、T水平升高,FSH水平降低,推測該方通過類雌激素樣作用,達到調節HPO、糾正HPA紊亂的生物學效應[28]。姜迎[29]發現去卵巢大鼠海馬ERβ的表達上調,情志刺激會使大鼠海馬ERβ的表達進一步升高,補腎中藥左歸丸干預后可使ERβ表達下降并使其趨于正常組水平。徐紅丹等[30]發現補腎中藥“引火湯”可改善更年期抑郁癥狀,通過促進腦內源性E2的合成和釋放,使ERβ表達升高,放大E2-受體效應而發揮補償性ER作用;疏肝解郁名方“四逆散”通過顯著增加腦內5-HT、DA含量從而發揮抗抑郁作用[31-32]。

綜上所述,可認為“腎虛肝郁”為女性更年期抑郁的主要病機,而中醫的“補腎疏肝法”可增強腦內E2效應促進海馬神經元再生,調控腦內單胺類神經遞質含量,改善HPO、HPA功能等多種維度,進而發揮抗抑郁作用,符合中藥多組分、多靶點的作用機制,可為中藥治療FCD的提供理論依據。

利益沖突聲明:無。