“肺與大腸相表里”物質相關性的研究進展

張叢叢 李婉瑩 張夢瑤 穆德華 毛 靜

(河南中醫藥大學藥學院,鄭州,450046)

關于“肺與大腸相表里”的論述最早可追溯到《靈樞·本輸》:“肺合大腸,大腸者,傳導之腑?！敝髿v代醫家不斷對此理論進行驗證、發展和補充,至《靈樞·本藏》“肺者……與大腸相表里”標志著該理論基本形成?！胺闻c大腸相表里”高度概括了肺-腸之間的相關性,包括肺-腸具有相同的來源;經絡循行上手太陰肺經與手陽明大腸經相通;“肺主通條水道”“大腸主津”共同參與機體的水液代謝;氣機上“肺主宣發與肅降”“大腸以降為和”共同協作維持氣機平衡?；诖吮疚姆謩e從陰陽經絡、津液代謝、黏膜免疫及腸道運動功能方面對肺-腸物質相關性進行探討。

1 “肺與大腸相表里”在經絡上的聯系

肺屬陰,主里為臟,大腸屬陽,主表為腑,一表一里,一陰一陽相互配合,構成了肺-腸的表里關系[1],如《靈樞·經脈》載:“大腸手陽明之脈……下入缺盆,絡肺,下膈屬大腸?！笔痔幏谓浥c手陽明大腸經在食指端交接,成為兩臟腑氣血津液的聯系的橋梁?！敖浢}所過,主治所及”,臨床依據肺與大腸表里關系進行選穴,如肺經尺澤、孔最、列缺、肺俞等,大腸經曲池、合谷、天樞、上巨虛等,治療具有表里屬絡關系的病癥[2]。耿昊等[3]發現采用針刺肺經腧穴、大腸經腧穴能改善支氣管哮喘慢性持續期患者肺功能呼氣流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)變異率,說明穴位針刺可以有效控制支氣管哮喘慢性持續期患者的病情。李讓錢等[4]選取主穴為腧穴“中脘、天樞、上巨虛”,配至陽、肝俞、大腸俞,調暢氣機,升清降濁、通腑導滯,治療陽虛便秘,患者排便時間減短,排便費力改善效果良好,且無復發。穴位療法歷史悠久,具有綠色安全、患者依從性好等優點,依據穴位治療除了針刺外還有艾灸、電針、穴位貼敷、耳穴壓豆等,也在肺臟、腸道及肺合腸道疾病發揮廣泛的作用。

2 “肺與大腸相表里”與水液代謝的相關性

《素靈微蘊·卷四》曰:“肺與大腸表里同氣,肺氣化津,滋灌大腸,則腸滑而便易?！敝嗅t認為,肺主行水、通調水道,為水之上源,負責將水液外達于肌表,下輸于腎和膀胱,對機體水液的輸布、運行及排泄起到重要作用。大腸在下,主津,為“傳導之官”,在小腸泌別清濁后,大腸承接所剩的食物殘渣,吸取其多余水分,轉輸到肺中,進而布散到全身,剩余糟粕形成糞便,傳送至大腸末端,最終經肛門排出體外[5-6]。若肺主通調水道功能異常,水濕停于肺,導致肺水腫;水濕內停困于脾,脾失健運,釀生痰濕;水濕相雜而致泄瀉便溏等腸道癥狀?，F代研究發現,健康成人每天進入胃腸道內的液體多達9 L,僅有約100 mL的水分隨糞便排出,每天結腸重吸收水分的量約2 L[7],所以大腸承擔著水液重吸收的巨任,這與中醫上“大腸主津”理論不謀而合。大腸主津液功能失調時,水液重吸收或腸液分泌出現異常,是導致腹瀉或便秘發生的主要原因,同時增加肺主水的負擔?，F代研究表明,機體組織細胞水液代謝主要依靠Na+攝取與排出、上皮鈉離子通道(Epithelial Sodium Ion Channel,ENaC)、Na+-K+-ATP酶、水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)、囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator,CFTR)等多種蛋白的參與[8]。從水液代謝角度出發,探討相關蛋白的變化,將有助于闡釋“肺主通條水道”“大腸主津”的科學內涵。

2.1 ENaC與水液代謝 ENaC是存在于上皮細胞頂端表面的蛋白通道,有3個異源亞型(α、β和γ),在腎、肺和結腸中均具有較高的表達水平[9]。α-EnaC存在于肺泡Ⅱ型上皮細胞,其水平失調和功能障礙與哮喘、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征等多種呼吸系統疾病的發生發展密切相關,也是肺水腫減輕的重要信號之一[10]。在一項敲除小鼠α-EnaC基因的研究中,α-EnaC缺失,新生小鼠肺部泡液體清除功能受阻,出現肺水腫,呼吸窘迫等癥狀,導致小鼠迅速死亡[11]。在結腸中Na+以ENaC順濃度梯度進入細胞內的非耦聯性吸收方式為主[12]。在功能性脾虛患者中,ENaC表達降低,導致對Na+吸收減少,是引起腹瀉的發生主要機制[13]。

2.2 Na+-K+-ATP酶與水液代謝 Na+-K+-ATP酶是位于細胞膜上ATP酶,一方面通過主動轉運將細胞內Na+排出維持水鈉平衡,另一方面作為能量代謝酶為細胞生長發育提供能量[14]。在肺泡基底膜外的Na+-K+-ATP酶連同EnaC排出Na+,發揮排出肺泡內液體的作用。肺組織損傷時,肺泡細胞通透性變大,細胞內水生成增加,Na+-K+-ATP酶活性降低,使肺水清除嚴重受損[15]。研究發現致病因素激活腺苷酸環化酶將細胞內ATP轉化為cAMP,Na+-K+-ATP酶活性降低,促使腸黏膜細胞中K+流出,Na+、Cl-等進入細胞內,使細胞腫脹壞死,腸腔中水分明顯增加而引起腹瀉,導致電解質紊亂[16]。在腹瀉大鼠模型中也發現,大鼠大便稀軟不成形、出現腹瀉并且次數增加,腸黏膜表皮細胞壞死脫落,組織Na+-K+-ATP酶活性降低[17],提示Na+-K+-ATP酶活性降低與大鼠腹瀉密切相關。

2.3 AQPs與水液代謝 AQPs介導跨細胞液體轉運,是維持體內平衡必不可少的蛋白,已知呼吸系統中存在4種(AQPs 1、3、4和5),參與調節肺內液體的吸收和轉運、清除支氣管和微血管周圍組織淤積之水[18],主要表達于肺泡上皮細胞的頂膜和氣道、氣管基底外側膜、黏膜下腺等部位[19]。缺乏AQP1時,肺泡毛細血管間水滲透力下降,在痰濁阻肺模型大鼠中AQP1表達明顯下降[15]。除此之外,AQPs還參與維持氣道濕度平衡、防止細菌入侵和維護氣道AQPs[20]。水液代謝失衡,氣道內黏液的黏稠度過高,黏液纖毛清除系統的功能受到影響,不利于其中抗菌酶等發揮抗菌作用,致使氣道防御能力降低,加重氣道炎癥反應,導致肺功能進一步惡化,促進呼吸系統疾病的發展[21]。研究發現,當AQP4含量降低時,肺組織內水的吸收減少,導致慢性支氣管炎黏液高分泌增加[7]。在胃腸消化系統中存在9種AQPs(AQP1、2、3、5、7、8、9、10和11),多表達于近端結腸黏膜頂部的吸收細胞,表達水平與腸道胰液分泌、結腸液體質量吸收效率和糞便含水量密切相關[22-23]。研究發現,在復合因素建立腸燥津虧便秘模型中,大鼠大便量減少、粒干、首次排便時間延長,出現肺泡充血、水腫等病理改變,肺組織AQP1和AQP3表達降低,提示大腸主津功能失調,影響肺部水液代謝,出現“腸病及肺”病證[24]。肺通調水道異常,引起腸道津液代謝紊亂,姚銳等[25]在煙熏制備的支氣管模型中觀察到肺病及腸的特點:模型大鼠均出現咳嗽,個別大鼠肺部喘鳴顯著,同時出現便溏癥狀,相應地肺組織AQP1、結腸組織AQP4表達量降低,為肺與大腸相表里提供了有力的證據。

3 “肺與大腸相表里”與黏膜免疫的相關性

“肺者,氣之本也”“諸氣者,皆屬于肺”“肺主一身之氣”,說明諸氣皆由肺所掌管?！鹅`樞·營衛生會》云:“人受氣于谷,谷入于胃,以傳與肺,五臟六腑皆以受氣,其清者為營,濁者為衛?！焙筇焖染⒅畾饣鸀樾l氣,行于脈外,依靠肺的“宣發”功能輸布全身,形成保衛機體,抵御侵襲的第一道屏障。若衛氣充盈,則邪不可侵;若肺氣虛弱,衛氣得不到輸布,邪則趁虛而入,誘發疾病[26-27]。黏膜免疫由位于人體胃腸道、呼吸道表面上皮細胞及其分泌物組成,通過將外部環境與機體內部環境隔離或激活免疫功能進行自我保護,是機體抵御病原體入侵的第一道防線,與中醫“衛氣”功能極為相似。

3.1 sIgA對黏膜免疫的影響 分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A,sIgA)是肺與大腸相互交流的物質基礎,對維護腸道穩態、調節全身的免疫起著重要的作用?，F代研究發現,腸道不僅是營養物質消化、吸收的主要部位,也是機體重要的代謝和免疫器官,肺臟和腸道黏膜組織共同組成黏膜免疫系統(Mucosal Immune System,MIS),是人體防御外界病原體入侵的首道屏障,腸道發生免疫后,活化的B細胞通過與特定抗原表位反應中和入侵的病原體,并遷移到腸系膜淋巴結后成熟為漿細胞,然后遷移至黏膜分泌sIgA[11]。當呼吸道感染時,病原微生物入侵并黏附于上皮,刺激黏膜局部產生免疫應答,并通過黏膜免疫歸巢遷移的途徑影響傳變到腸道,使肺和腸道的sIgA的合成與分泌減少,黏膜局部抗感染能力較弱,又增加肺部病變[28]。例如在脂多糖聯合熏煙法建立慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)大鼠模型肺泡灌洗液和腸黏膜組織中sIgA含量均減少[29],兩部位sIgA的含量變化趨勢一致,更加確立了sIgA是肺與大腸相表里物質基礎的地位。

3.2 微生物群對黏膜免疫的影響 之前認為健康狀況下肺部是無菌的,現在已被證明與腸道相似,肺部也具有龐雜的微生物群落,這些定植微生物與機體免疫系統之間相互影響,構成了人體特定的微生態環境[30]。微生物及其代謝產物可通過多種方式調節全身免疫應答,如通過微生物相關分子模式(Microbe-associated Molecular Pattern,MAMPs)調節Toll樣受體(Toll-like Receptors,TLR)表達與免疫細胞進行交流[31];通過TLR4依賴于的方式誘導全身性免疫球蛋白G(IgG)應答清除抗原,促進巨噬細胞極化為促炎性M1表型增強其對病原菌的吞噬活性[32-33]。除上述調節固有免疫外,微生物還參與適應性免疫應答的調節,腸道微生物群促進CD4+T細胞,調節性T細胞,輔助性T細胞1或輔助性T細胞2的應答和Th17 T細胞的發育[34]。微生物代謝物短鏈脂肪酸(Short Chain Fatty Acids,SCFAs)可防止上皮細胞和淋巴細胞因缺乏營養而發生自噬,又可通過與短鏈脂肪酸受體(Gprotein-coupledreceptor43,GPR43)特異性結合或抑制組蛋白去乙?；?Histone Deacetylase,HDAC)的表觀遺傳活性與靶組織中的多個細胞進行交流[35-36]。本團隊研究發現COPD大鼠模型腸道菌群α多樣性降低,尤其是產SCFAs的菌群,同時伴隨肺組織NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3(NLRP3)和核因子κB表達的顯著增強[37];這提示肺部疾病發生時,腸道微生物的改變可能減少SCFAs含量,上調NLRP3等相關炎癥介質影響全身免疫。

3.3 腸道黏膜屏障對黏膜免疫的影響 狹義黏膜屏障是指上皮細胞間的連接,屏障的完整是腸道行使正常功能的基礎,主要依靠緊密連接(Tight Junctions,TJs)、黏附連接(Adherens Junctions,AJs)和橋粒3個重要的復合體,TJs是最頂端的黏附復合物,主要封閉細胞間隙,由密封蛋白(Claudin)、閉合蛋白(Occludin)、閉鎖小帶蛋白(Zonula Occludens,ZO)和調節蛋白組成,AJs位于TJs的下方,與橋粒一起為AJs提供強大的粘連,以維持上皮的完整性[38]。當屏障功能受損,有害物質、腸道細菌的產物、抗原等會通過上皮細胞到達黏膜下層,發生一系列免疫反應,如Treg減少IL-10分泌,DC細胞活化分泌免疫因子如IL-6、IL-12、IL-23,效應T細胞產生并分泌TNF-α、γ-干擾素(Interferon γ,IFN-γ)、IL-17等炎癥介質[39],炎癥反應被放大反復遷延誘導屏障受損,分布腸黏膜上層絨毛細胞中具有高度活性的特異性細胞內切酶二胺氧化酶(Diamine Oxidase,DAO)、胃腸道固有細菌的代謝終產物D-乳酸及腸脂肪酸結合蛋白(Intestinal Fatty Acid Bindingprotein,IFABP)等物質通過受損的腸道上皮細胞經腸-淋巴系統-門靜脈進入血,導致外周血含量升高,因此血液中DAO、D-乳酸、IFABP含量常作為黏膜屏障受損的指標性物質[40-41]。

中醫認為“脾主運化,氣血生化之源,增強正氣,抵御外邪”“脾為肺之母”,根據“子盜母氣”的理論,肺虛日久必然損傷脾臟,導致脾氣虛弱,同時實驗研究也發現,補氣健脾類中藥多修復黏膜屏障,間接發揮增強機體免疫作用[42-43]。足巴措等[44]研究發現四君子湯聯合纖維膳食營養能顯著降低胃腸功能不佳老年患者血漿中的二胺氧化酶、D-乳酸濃度、內毒素水平,且結果優于單純的纖維膳食營養組。黃玉珍等[45]發現參苓白術散能改善脾虛泄瀉幼鼠腸上皮損傷,降低黏膜通透性。王麗虹等[46]研究發四君子湯總多糖能夠促進化療小鼠腸系膜淋巴細胞分泌IL-2,提高腸道sIgA水平,增強腸道黏膜免疫功能。樸香等[47]發現哮喘模型組小鼠腸組織部分腺體被破壞、上皮細胞水腫等屏障受損現象,而平喘方組有效地改善了黏膜損傷并干預白細胞介素-33/生長刺激表達基因2蛋白通路下調上皮細胞IL-33的表達,提示肺-腸之間發生的傳變,并且腸道屏障損傷誘導炎癥介質高表達,進而發生一系列聯級反應。

4 “肺氣肅降”“大腸傳導之腑”與肺-腸活性肽的相關性

肺氣以降為和,大腸以通為用,《血證論》中有:“肺之氣下輸膀胱,轉運大腸,通調津液而主制節,制節下行,則氣順而息安……大便調?！狈螝獾拿C降有利于大腸行使傳導糟粕的功能,通過肅降作用,肺向下布散津液和通利腸道氣機,從而大腸的傳導有力;若肺氣虛弱,肅降出現異常,無法下達至大腸,大腸傳導無力,引起便秘;若腑氣不通,邪滯腸腑,則影響氣血津液之運行,氣機升降失調,循經上擾于肺,又會引起或加重肺部咳嗽、喘促、胸悶等呼吸道癥狀[48]?；钚噪氖怯珊粑篮臀改c消化道均可分泌的一類活性物質,如血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、P物質(Substance P,SP)、一氧化氮(Nitric Oxide,NO)等,不僅參與機體免疫與炎癥反應的調節,還參與調節腸液分泌、平滑肌舒張以及刺激腸胃運動[49-50],常作為腸胃蠕動指標,是肺氣肅降大腸行使傳導功能的潛在分子基礎。

在腸道中,SP主要在腸道肌間神經叢中分布,SP可刺激胃腸縱行肌和環行肌的收縮,加速結腸推進作用[51]。VIP松弛胃腸平滑肌,降低結直腸的敏感性,其作用機制是通過促進腸神經系統中抑制性神經遞質NO合成,松弛平滑肌減少腸胃蠕動[52]。在過敏性哮喘大鼠及慢性支氣管炎“肺病”模型中,均發現大鼠結腸VIP、SP含量發生變化[53-54],同時在哮喘豚鼠模型中也發現,腸道傳導減慢,豚鼠出現大便干結及量少以及SP表達量減少,VIP表達增加[55],提示“肺病”影響大腸行功能,SP、VIP可能為肺-腸之間聯系的物質基礎。楊勝蘭等[56]在肺氣虛模型大鼠血清中發現SP、VIP含量異常,表現為興奮性遞質SP含量降低,抑制性神經遞質VIP、NO含量升高,表明肺氣虛時,腸道傳導會受到影響。目前認為,肺氣虛是常見呼吸系統疾病COPD的主要內因,而且研究發現,COPD模型組大鼠腸炭末推進率顯著降低,血清內促進腸胃運動激素含量明顯減少[57-58],說明肺氣虛弱可能是腸胃蠕動減弱的重要原因。除SP、VIP之外,其余活性肽如腸三葉因子(Intestinal Trefoil Factor,ITF)、膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)、降鈣素相關基因肽(Calcitonin Gene Related Peptide,CGRP)、胃動素(Motilin,MTL)、生長抑素(Somatostatin,SS)和神經肽Y(Neuropeptide Y,NPY)等也是調節腸胃運動的重要物質[59]。

5 小結

肺與大腸關系密切,相互影響,肺氣肅降功能正常,衛氣得以輸布,免受病毒襲內;水液下達,濡潤大腸,大腸傳導有力,排便正常。若水液代謝紊亂肺部黏液分泌失衡,形成痰瘀,誘發全身炎癥反應,炎癥介質持續釋放損傷屏障,再次觸發免疫反應;肺失宣降,氣機阻滯,活性物質表達異常,大腸傳導功能失職,又會阻礙肺主氣的功能,衛氣、津液不得輸布,導致黏膜免疫功能低下,加重腸道癥狀,誘發咳嗽、咳喘等病證。

本文從經絡循行、水液代謝、黏膜免疫和活性肽4個方面闡述肺與大腸相表里的相關性,其機制與經絡、水液代謝和黏膜免疫密切相關,涉及相關機制的分子有AQPs、sIgA、微生物、活性肽等。目前關于肺與大腸相表里的研究有了初步的結論,但兩臟腑生理相互協作的機制和不同疾病調節機制有何異同等仍不清楚,還需要眾多中醫藥工作者們不斷探索。

利益沖突聲明:本文無利益沖突。