高雌激素水平致甲狀腺結節生長發病機制及中醫治療*

陳儒毓，賴倚文，高天舒

1 遼寧中醫藥大學研究生學院 遼寧沈陽 110847

2 遼寧中醫藥大學附屬醫院 遼寧沈陽 110032

甲狀腺結節是以甲狀腺細胞在局部異常生長為主要特征的常見內分泌疾病之一，其檢出率隨著現代超聲成像技術應用迅速提高，其發病機制尚不清楚。甲狀腺結節好發于女性，而妊娠期的女性甲狀腺結節發病率高于正常女性[1]。因此有學者猜測是否因為妊娠期間體內高雌激素水平促進甲狀腺結節發生。有研究顯示，甲狀腺結節的風險可能與雌激素水平增高有關[2-3]。而長期的高雌激素暴露可能導致甲狀腺形態改變，包括體積增大、結節內血管新生、邊緣不規則等惡性征象[4]。因此，雌激素可促進甲狀腺結節及甲狀腺癌細胞的增殖。本文目的闡述雌激素影響異常甲狀腺結節發生發展，即結節形成、增長及惡變的機制及治療，以期更好指導臨床，實現未病先防，即病防變。

西醫機制

1 雌激素可誘導甲狀腺細胞過度增生

甲狀腺結節是內分泌臨床最常見疾病之一，我國調查顯示，女性甲狀腺結節的患病率是男性的4～5倍，而絕經后的女性與男性甲狀腺結節的發病率差異不大[5]。已有研究證實，雌激素是影響其持續增長的獨立危險影響因素[2]。雌激素是一種甾體激素，主要由卵巢的卵泡顆粒細胞和卵泡內膜細胞以及腎上腺皮質分泌。它主要包括雌二醇（E2）和雌三醇（E3），通過與其受體結合發揮作用，尤其是E2發揮的作用最強。西醫普遍認為，雌激素通過調控下丘腦 - 垂體- 甲狀腺軸刺激促甲狀腺激素（TSH）的分泌，使甲狀腺濾泡細胞過度增生，逐步形成結節[3]。另一方面，甲狀腺組織內芳香化酶可將雄激素轉化成雌激素通過其受體或非受體的作用，激活甲狀腺細胞增殖生成甲狀腺結節[6]。也有研究證實甲狀腺細胞是雌激素的敏感細胞，雌激素可直接或間接地作用甲狀腺濾泡細胞的生長，發生病理性改變[7]。

2 妊娠期特殊時期內壞境改變促進甲狀腺結節生長

臨床研究表明[8]，隨著妊娠和流產次數增多，患甲狀腺結節的風險也會相應的升高。這說明妊娠期是甲狀腺結節高發的關鍵時期。此外[9]，雌激素受體基因變異可能是導致自然流產的因素，其機制是削弱雌激素對甲狀腺細胞的促增殖作用。有研究發現，妊娠期女性體內雌孕激素分泌增加、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及TSH水平升高，需碘量增加等生理改變。這說明高雌激素水平與甲狀腺結節發病密切相關[10]。一項研究顯示，15.3%的女性在孕早期已發現的甲狀腺結節在產后3個月內多次對甲狀腺狀態評估有一定程度的增大。亦有研究發現患甲狀腺疾病孕婦隨著妊娠的進行，患者體內 TSH 水平顯著增加[11]。

研究表明，女性暴露于生理雌激素水平時間的長短可能會影響絕經期甲狀腺結節生長。一方面，雌激素誘導血清甲狀腺球結合蛋白濃度的增加（TG），可使總甲狀腺激素濃度（T4）升高，相應的下調游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）水平，反饋促進TSH水平升高[10]，而TSH升高被普遍認為與結節性甲狀腺腫相關。HCG與TSH等同屬于糖蛋白激素家族。由于 HCG 有著與 TSH 相似的α-亞單位，即同樣能結合TSH受體刺激激素異常分泌和甲狀腺細胞過度增生。因此，高水平HCG也可導致甲狀腺結節的發生。此外，妊娠期機體乏碘狀態會導致甲狀腺激素合成不足，引起 TSH 分泌增加，最終致使甲狀腺濾泡細胞過度增生形成甲狀腺結節。因此女性甲狀腺結節的高患病率與其生理特性、雌激素變化及妊娠期機體的特殊性有一定的關聯，妊娠可導致甲狀腺結節發生，并且可增大已有的結節體積。

3 雌激素可能增加甲狀腺結節惡性風險

流行病學調查發現，青春期前男女性甲狀腺癌的發病率沒有差異，而在女性育齡期增加至 14 倍，絕經后又下降[12]。妊娠期間惡性病變的甲狀腺結節比例顯著增高，約占女性所有惡性甲狀腺結節發病率的10%。月經初潮早的女性中分化型甲狀腺癌發病率明顯高于口服避孕藥和高齡首次妊娠的女性[13]，側面說明妊娠期性激素水平的升高可能提高分化型甲狀腺癌的發病率。臨床研究證實[8]，妊娠期可能是甲狀腺結節可疑惡性高風險階段。隨著女性患者妊娠及流產次數增加，可疑甲狀腺惡性結節的風險就越高。此外，低回聲是甲狀腺結節惡性征象之一，研究發現[14]，雌激素可以刺激甲狀腺祖細胞分化，由于缺乏合成及分泌功能，在超聲中常常以低回聲形式表現這些分化不完全細胞。血管新生是甲狀腺癌的另一個重要特征，過度的血管生成和微血管密度增加被認為與早期腫瘤形成有關。有研究表明[15]，甲狀腺血管內皮細胞中有雌激素受體的表達。而血清TSH 分泌水平是分化型甲狀腺癌的有效預測指標之一[16]，多項 Logistic回歸分析結果提示血清 TSH 升高是易患甲狀腺癌的危險因素[17]。因此，雌激素在甲狀腺細胞的高表達可能增加甲狀腺癌的風險。

中醫機制

1 肝郁氣滯是癭瘤發生的基礎因素

甲狀腺結節在中醫屬“癭瘤”范疇，《醫學入門》則認為“蓋癭、瘤本共一種，皆痰氣結成?！泵鞔悓嵐Α锻饪普凇ぐ`瘤論》謂： “夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成?！闭J為本病為氣滯、血瘀、痰凝阻塞于頸部。甲狀腺位于頸前，緊貼于氣管兩側，為肝經循行所過。中醫學認為，女子以肝為先天，闡釋肝在女性生長發育過程中起重要作用。肝主疏泄，暢情志，其經，帶，胎，乳都與肝經氣血功能密不可分。有學者認為，肝主生發，下丘腦、垂體、甲狀腺、性腺等腺體分泌激素的功能與之最為相關，故肝亦可主腺體之疏泄活動。即甲狀腺結節的產生，與肝所主相關腺體功能很大程度相關?！吨T病源候論》云 ：“癭者，由憂結所生。＂提示肝郁氣滯是癭瘤發生的基礎因素。

2 女性生理因素決定甲狀腺結節易發生

《古今名醫匯萃》：“婦人攘痛……或因憂思郁怒，傷損肝脾”?；蛞驊n思郁怒、或因恚怒風熱、或因胎產血崩，肝脾虧損都使得女性更易患甲狀腺結節。據統計發現[18]，甲狀腺結節患病多見于女性，女性患者以氣郁質為主。女性因家庭瑣事等生活壓力煩擾，加之生理周期的影響，與男性相比更易出現情志失暢，肝郁氣滯。若肝失疏泄，一者肝氣郁結，氣機不利，血行不暢致使瘀血內阻。二者肝火亢盛，肝木乘土，脾主思，故女性多憂思。脾胃為倉廩之官，水谷之海。若脾失健運，津液輸布失常，聚濕成痰，痰氣交阻。氣滯，血瘀，痰凝搏結，循肝經挾瘀挾痰上行結于頸前，發為癭瘤。綜上所述，我們發現女性的生理特性決定其易出現甲狀腺結節。

3 經絡溝通胞宮與甲狀腺

《靈樞·經脈》“肝足厥陰之脈，起于大趾從毛之際……過陰器，抵小腹……循喉嚨之后，上入頏顙，連目系?！弊阖赎幐谓浻缮俑菇涍^胞宮，向上穿過膈肌，沿著甲狀腺處，向上進入鼻咽部。由此可知，肝臟的經絡走行決定女性甲狀腺與胞宮功能有著密不可分的關系。雌激素主要由卵巢分泌，類似于中醫的精微物質。肝生理功能主要體現為：一是肝氣機暢達，保證血液正常運行和水谷精微代謝輸布。氣行則血行，若肝疏泄功能異常，則血行不暢，血瘀停滯；氣行則津布，若肝木失暢，日久水谷精微布散失常，形成痰飲水濕蘊結局部，日久瘀血、痰凝錯雜停聚頸部，易發為癭瘤。二是肝主情志，肝木調暢，則氣血調和，心情愉悅，百病不生；若肝氣郁結，情志抑郁，氣血運行失暢，百病始生。綜上所述，肝臟功能失常影響著甲狀腺結節發生。三是能促進脾胃運化，脾主運化水谷精微，而肝能調暢脾胃之升降，從而促進脾胃之運化，若肝機不暢，脾胃運化失調，氣血運行不暢，精微物質郁積局部無法布散于周身，日久痰瘀互結頸前，遂成癭瘤。這一病理過程概括為： 肝經相連→氣機郁結→氣血精微運行失?！`瘤。

4 妊娠時期“陰平陽秘”易遭到破壞

唐容川在《血證論》曰：“肝為藏血之臟，血所以運行周身者，賴沖、任、帶三脈管領之”。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈在妊娠期發揮重要作用。女子以血為本，血海充盈是保證女子生理功能正常運行的物質基礎。肝為將軍之官，體陰而用陽，體陰者，貯藏血液。用陽者，主疏泄，暢情志，內寄相火。女子孕期，全身精血聚胞宮以養胎，易趨血?？仗?，肝失所養，情志郁結，氣機失調，血行不暢。因此較平素而言，妊娠期女性更易出現情緒波動，體內津液氣血代謝失去平衡，致使氣滯、痰濁、血瘀交結頸前形成癭瘤。日久木旺乘土，經氣不充，營脈不調，津液不布，黏滯重濁，痰凝成聚則阻礙血液正常運轉，熱毒伏于絡脈而發甲狀腺癌。

治療以疏肝為主，輔以化痰活血、消癭散結

首先，在日常生活中應注意未病先防，首重暢情志，重視形神俱養，節飲食、不妄作勞、起居有常，固護胃氣。然后即病防變，盡早診斷，積極治療。甲狀腺結節病機基礎是肝氣郁滯，病理因素是氣滯和痰瘀。故治療均以疏肝解郁為主?！睹麽t指掌》中記載：“但當破氣豁痰，咸劑以軟其堅結，自然消散”。因此，在治療時除疏肝解郁，還應化痰活血、消癭散結。常用方劑有逍遙散、半夏厚樸湯、海藻玉壺湯等，若頸部異物感明顯，則加薄荷，牛蒡等以利咽消癭；若結節內血流豐富，或伴甲亢者，應加梔子，牡丹皮等以疏肝瀉火；若伴月經不調，倦怠乏力，應加黃芪、莪術以益氣化瘀等；甲狀腺結節合并乳腺增生，可加香附、柴胡、郁金以疏肝理氣散結等；若伴子宮肌瘤，則加茯苓、紅花、鱉甲等以活血化痰。

小結與展望

普遍觀點認為，高雌激素水平可能與甲狀腺結節發病關系密切。長期暴露于高雌激素可導致甲狀腺結節發病，生長及惡變。從中醫角度出發，肝郁氣滯為甲狀腺結節的基礎因素，女性生理因素影響甲狀腺結節發生，經絡溝通兩個腺體使其密切聯系，而妊娠期獨特的內環境改變為甲狀腺結節發病提供了有利條件。目前兩者相關性的大樣本臨床與實驗研究仍缺乏，未來應進一步進行基礎研究以明確兩者之間相關性，并驗證其具體發病機制。