桂枝湯治療心血管疾病的研究進展*

蔡宗余 石煒琦 張詩雨 黃敏 劉水花 盧健棋

中國心血管病死亡占國內城鄉居民總死亡原因的首位,農村為46.66%,城市為43.81%,心血管病給社會帶來的經濟負擔日漸加重[1]。既往很多研究證明中醫藥心血管病治療具有積極作用。而桂枝湯出自《傷寒論》的經典名方,大量研究表明桂枝湯及其類方治療心血管疾病療效確切。筆者就桂枝湯及其類方治療心血管系統疾病的相關研究進行綜述。

1 桂枝湯概述

桂枝湯是《傷寒論》中的經典名方,在《傷寒論·太陽病》記:“太陽中風,陽浮而陰弱……桂枝湯主之”。桂枝湯由桂枝、芍藥、甘草、大棗和生姜組成。君藥桂枝,以芍藥為臣,生姜、大棗、甘草為佐,起解肌發表、調和營衛之功,以治療太陽中風之證。其中君藥桂枝辛開溫通,在《傷寒論》中使用眾多,配伍靈活豐富,延伸出眾多桂枝湯及類方,極大地拓展了治療范疇,如配伍黃芪等,為黃芪桂枝五物湯,可起舉陷升陽、通陽行痹之效;配伍茯苓等,為桂枝茯苓丸,奏溫陽化氣、行氣利水之功,直中病邪。而根據現代心血管疾病的特點,現代心血管疾病主要為中醫“胸痹、心悸、水腫”等范疇,病機多以本虛標實,虛實夾雜,標實為寒、瘀、水飲、痰等,本虛為心陽虛,心氣虛多見,桂枝湯及其類方多以溫陽通脈、助陽化氣、溫經止痛之效,故能切中其要?，F代藥理學方面,桂枝湯不僅有著對體溫、汗腺分泌、血壓、免疫功能及胃腸運動有調節作用,而且在保護心血管方面也有著明顯的作用,具有抑制炎性細胞及細胞因子,抑制動脈粥樣硬化的形成與發展,減少主動脈斑塊的面積,改善心肌缺血,提高心臟射血分數等眾多作用。

自《難經》提出:“損其心者,調其營衛”,即心之氣血陰陽受損,可以調其營衛,調其陰陽,進而糾正氣血陰陽盛衰,以調整機體的動態平衡,維持心的生理功能?！兜は姆āん@悸怔忡》所言:“人之所主者心,心之所養者血,心血一虛,神氣不守,此驚悸之所肇端也”,即素質虛弱,心之氣血陰陽匱乏,臟腑功能失調,致心神失養,發為心悸。所以心系疾病總屬陰陽失衡,營衛不和。與桂枝湯之功效正向符合,調營衛,調陰陽應用于心系疾病,氣血充足可灌注全身臟腑,濡養心脈,陰平陽秘,疾病乃去。

2 桂枝湯及其類方治療心血管疾病研究

2.1 冠心病冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致的血管狹窄或堵塞,不斷進展則引起心肌缺血缺氧,出現心肌損傷,進而發生心肌梗死,危及生命。中醫將其歸屬為“胸痹”,《金匱要略》指出,陽微陰弦為該病重要病機,以溫通之法調和陰陽,使用桂枝湯及其類方治療,收效甚佳。動物實驗表明,枳實薤白桂枝湯對于心肌缺血大兔,可以作用于心肌細胞,中、高劑量可使NO水平升高,同時可降低血清BigET-1,其機制是通過血管內皮源性舒因子調節內環境平衡,減少自由基產生,改善血流變化,從而改善心肌功能[2]。黃芪桂枝五物湯通過減少促凋亡蛋白Bax 的表達抑制細胞凋亡;抗血小板聚集,改善血瘀狀態,抗血栓形成。最新研究表明,君藥桂枝,通過桂枝與肉桂配方顆粒預處理,均能增強 MI/RI 大鼠的心肌收縮力,改善心功能,縮小心肌梗死面積,有效降低心肌損傷標志物的水平,減輕心臟微觀結構的損傷改變,且在抑制心肌細胞凋亡具有成效,抑制細胞焦亡,減輕炎癥,從而發揮心肌保護作用[3]。趙國良等[4]將120例穩定型心絞痛患者按照隨機數字表法分為觀察組和對照組。在西醫治療基礎上加用黃芪桂枝五物湯,對照組給予西醫常規治療,2組治療后心絞痛積分表現均優于治療前,且加用中藥治療后的積分均低于單純西藥治療,證明黃芪桂枝五物湯對于穩定型心絞痛癥狀有明顯改善。對于急性心肌梗死,劉玉霞等[5]在PCI術后患者的常規治療上,加用加味黃芪桂枝五物湯以及麝香保心丸,結果表明,觀察組NT-proBNP、D-二聚體、CRP均低于對照組。同樣,閆紅等[6]使用枳實薤白桂枝湯和理中湯加減治療穩定型心絞痛患者,發現治療后觀察組心絞痛發作次數和硝酸甘油用量少于對照組,心絞痛發作持續時間短于對照組;觀察組 Lp-PLA2,D-D 和 Hcy 水平均低于對照組;IL-6,hs-CRP 和 TNF-α 均低于對照組;觀察組NO 水平高于對照組,ET-1 水平低于對照組;觀察組心電圖療效優于對照組。此外,枳實薤白桂枝湯可降低TNF-α、sICAM-1等促炎性因子水平,減輕炎癥反應;還可調節血管內皮功能,改善心肌供血,促進疾病康復。桂枝類方在臨床辨證使用治療冠心病具備有一定優勢,且參考指標可靠性強,其作用機制值得進一步探討。

2.2 心力衰竭心力衰竭是心血管疾病的終末期,心臟排血功能明顯減退,從而導致一系列功能障礙的綜合征,中醫認為心衰是本虛標實,以心氣心陽虛衰為本,瘀血水濕壅塞為標?，F代學者提倡加用調和營衛之法,其與桂枝湯改善心臟纖維化機制相關,有研究表明,不同桂枝芍藥配伍的桂枝湯對于改善大鼠的心肌纖維化程度不同,其中桂芍1∶1組減輕炎癥反應,顯著降低左心室收縮末期內徑(LVESD) 、左室舒張末期內徑(LVEDD)水平,升高 LVFS 水平,其改善心肌纖維化效果最好[7]。而機制之一認為是通過調節 TGF-β1/Smads 信號通路及減輕炎癥反應有關,以達到改善高血壓病引起的心肌纖維化。不僅如此,桂枝湯具有一定的抗氧化應激作用,且桂枝與白芍配伍比例1∶1時作用最強。推測桂枝湯的抗氧化應激作用可能通過增強抗氧化酶的表達實現。而且,桂枝湯同時具備一定的抑制心肌細胞凋亡的作用,可能是通過增加具有抑制作用的Bcl-2蛋白實現。該作用在桂枝白芍1∶1配伍時最明顯。除此之外,具有溫陽利水之效的桂枝茯苓丸、苓桂術甘湯等方在治療心衰后期應用廣泛,初步研究表明,茯苓-桂枝高劑量組可以通過調節慢性心力衰竭大鼠血壓,抑制心肌肥厚與心室重構,改善大鼠心肌纖維化,可能與控制炎癥反應、抑制RASS系統、抑制神經內分泌過度激活有關[8]。目前在分子細胞層面上,湯同娟等[9]發現Nrf2是苓桂術甘湯發揮抗氧化應激作用的主要靶點,苓桂術甘湯可以通過調節 Nrf2/BNIP3 通路減輕線粒體氧化應激,發揮心肌保護作用。除此之外,在神經-內分泌方面,王永成等[10]認為桂枝湯桂芍1∶1或2∶1配伍可抑制心臟交感神經膽堿能性質轉化,提高交感神經功能學支配,改善心功能,其機制可能與調節心臟LIF的表達有關。

閆紅等[6]將120例CHF患者以每組60例分為對照組和治療組,對照組以西醫治療,治療組在西醫基礎治療上加用桂枝湯加減,治療組中醫證候積分、NT-pro BNP 水平下降、LVEF 升高、LVDd 和 LVDs 縮小程度均優于對照組,證明桂枝湯加減能顯著減輕 HF 患者的臨床癥狀,減緩心室重構,改善心功能,降低患者MACE的發生風險,且無不良反應發生。李孝君[11]將80例 CHF患者,隨機分為對照組(40例)與觀察組(40例),觀察組治療后的臨床療效總有效率為 92.50%,對照組為72.50%。李潔[12]將150例CHF患者分為2組,每組75例,治療組予西藥治療基礎上加用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減,對照組予西藥治療,結果顯示經過桂枝甘草龍骨牡蠣湯聯合西藥能顯著降低CHF患者CRP、TNF-α 水平及各項生命體征效果優于單用西藥治療。由此可見,桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減聯合西藥治療能夠有效改善 HF 患者的心功能,維持各項生命體征,值得臨床推廣及應用。而任欣等[13]將152例心衰患者分為觀察組和對照組(每組76例),觀察組總有效率 96.05%,對照組85.53%,2組療效比較,差異有統計學意義。結果顯示,苓桂術甘湯加減聯合托拉塞米通過升高心力衰竭患者 IGF-Ⅰ水平,降低Syndecan-4、Gal-3 水平,改善患者免疫、炎癥反應,改善心室重構。

2.3 心律失常心律失常是不自主出現節律異常及電活動異常,其臨床表現,大致與中醫“心悸”相符,是心神失養,出現心中悸動不安甚至不能自主的一種病證。而桂枝湯及類方治療心律失常的機制,認為可能與改變心臟電活動,參與離子通道有關。任欣等[13]通過制備桂枝甘草湯含藥血清以及電生理實驗,發現不同組分的血清,對于豚鼠心室細胞的鈣離子通道有不同程度的抑制作用,其機制與鈣離子阻滯劑的作用機制相同,而劉俊紅等[14]通過類似實驗發現,各組不同體積分數均可顯著抑制 Na+電流平均電流密度,得出桂枝甘草湯及各組分含藥血清也有對 Na+通道有不同程度的抑制作用,與I類抗心律失常藥物作用機制相同。陳志娟等[15]運用網絡藥理學對桂枝甘草湯對于室性早搏的作用靶點進行分析,結果顯示,以丹皮酚、柚皮苷、槲皮素為代表等藥效成分作用于AKTI 靶標基因為主要靶點,AKT1 蛋白主要以促進細胞增殖,代謝,存活的一種蛋白,其AKT通路通過調節細胞增殖和凋亡而發揮重要作用,其他關鍵靶點還包括AKT1、IL6、MAPK3、VEGFA、CASP3等。

在臨床上,針對室性早搏,桂枝湯及其類方不僅改善心律情況,且對心肌等多種方面有效。張淑英等[16]用桂枝甘草湯加味治療室性早搏心腎陽虛證58例患者,其中治療組總有效率為89.7%,對照組總有效率為68.9%,主要表明治療組的患者心功能、心率變異性及生活質量改善狀況均優于對照組。楊建巧等[17]通過在對照組基礎上加用桂枝龍骨牡蠣湯治療,結果顯示,觀察組總有效率為 86.7%,高于對照組的 68.9%。觀察組 24 h 動態心電圖室性早搏總數少于對照組,且安全性好,說明桂枝龍骨牡蠣湯在治療室性早搏上具有獨特的優勢。除此之外,韋艷等[18]通過觀察風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性房顫患者,在常規西藥基礎上加用生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯,發現可明顯提高患者的竇律轉復率以及竇律維持率,并且在一定程度上減輕了心肌纖維化,從而進一步改善心肌重構,達到預防房顫發生的目的,其機制可能是下調 TGF-β1,MMP-2 和 MMP-9水平,上調 TIMP-2 水平,從而促進 MMPs/TIMPs 系統網絡的平衡[18]。

3 其他

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病(DM)的重要并發癥,其引起心肌代謝紊亂、微血管病變、心肌纖維化/肥大,最終引起心功能損傷,導致心力衰竭,成為DM 致死的主要原因。DM作為影響血管及微循環,甚至神經功能的重要因素,在目前心血管病患者越來越常見,在治療心血管疾病的同時,降低DM帶來的心血管風險具有重要意義。研究表明黃芪桂枝五物湯在改善糖尿病周圍神經病變有明顯療效[19,20],韋玉娜等[21]通過觀察對比96例DM患者,在同樣給予控制血糖、血脂、血壓及抗心衰等綜合措施下,加用黃芪桂枝五物湯合生脈飲加減治療的DCM 氣陰兩虛兼血瘀證患者,其LVEF、E/A 均高于對照組;觀察組 cTn-I、cTn-T、LDH和CK-MB水平均低于對照組;觀察組 TGF-β1、MMP-2、IGF-1、IL-6、IL-1、TNF-α、NT-proBNP、sST2和Gal-3 水平均低于對照組;觀察組臨床療效高于對照組表明黃芪桂枝五物湯可能通過抗炎、抗心肌纖維化,抑制心肌重塑作用,可起到減輕心肌組織損傷,提高心室舒張功能的效果,從而保護心臟功能。

高血壓病是心血管疾病中最為常見的疾病,不僅影響人體血管內皮功能,長期可明顯增加心腦血管事件的風險?，F代研究發現,高血壓病與人體睡眠質量具有明確相關性,其中,韓曉偉等[22]發現桂枝湯中桂枝與白芍不同比例,可影響心臟交感神經系統過度激活。李建香[23]則使用柴胡桂枝干姜湯治療高血壓病,發現不僅降低血壓,還可以改善血管內皮條件,增加一氧化氮的水平。進而,多位醫家在臨床使用桂枝加龍骨牡蠣湯治療高血壓合并失眠癥的患者,不僅安全性好,且明顯改善患者血壓情況和睡眠質量[24,25]。

4 總結與討論

桂枝湯作為《傷寒論》中應用最廣,加減運用靈活的代表方,從古至今,眾多醫家積累了大量經驗,特別是心血管疾病方面,在其基礎上有豐富配伍,延伸出了如桂枝甘草湯、黃芪桂枝五物湯、桂枝茯苓丸、桂枝龍骨牡蠣湯、枳實薤白桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯等類方。桂枝湯以調和營衛為法,延伸出了溫陽、利水、調和氣血等效用,在臨床治療心血管疾病中發揮了獨特的優勢,不僅在多種疾病中應用,而且對于改善患者癥狀及預后,具有較好的療效,現代研究發現除了具有抗炎、抗心肌缺血,心血管保護、改善自主神經功能等作用,還有調節體溫,改善汗腺分泌,抗病毒等作用,而且安全性及有效性得到了證實。其類方還具備有降低細胞凋亡、抗血小板聚集、影響心臟電活動、抗心肌纖維化等重要作用。

雖然桂枝湯及其類方臨床應用表現突出,但仍面臨許多不足。首先,古籍中桂枝湯及其類方治療心血管疾病的文獻并不集中,且基礎理論尚不完善。其次,現代學者研究桂枝湯及其類方治療心系疾病的基礎研究不夠完善,沒有深入明確的病理及生理機制研究,而且對于中醫辨證依據不夠完備,缺乏了依據及理法方藥的全面論述,同樣欠缺大量系統綜述及增加樣本量,且進一步桂枝湯及類方治療心血管疾病的隨機對照研究不足以為治療心系疾病的療效提供量化的平均結果。并且隨著現代生活環境的改變,尚未明確桂枝湯及其類方治療心系疾病的古今用法是否一致。這也為學者對桂枝湯的進一步研究提供思路,以期挖掘桂枝湯及其類方在治療心系疾病中更廣泛的應用,為中醫藥治療心系疾病的基礎理論提供借鑒,從而為臨床工作提供診療依據。