非奈利酮與SGLT2抑制劑對2型糖尿病和/或慢性腎臟病患者心血管事件的影響

王霞 張凌云 宋守君 許宏鑫

1濱州醫學院第二臨床醫學院，煙臺 264000；2濱州醫學院煙臺附屬醫院全科，煙臺 264000

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種復雜的代謝紊亂性疾病，在世界范圍內發病率逐漸增加，預計到2045年，20～79歲人群的全球糖尿病患病率為12.2%（7.832億人）［1-2］。心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要危險因素，而慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）可進一步增加心血管疾病的風險［3-4］。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，除降糖外，也具有改善心臟重塑、保護腎功能、調節免疫和控制危險因素的作用［5］。2022年，AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南建議，對于T2DM患者，無論是已確診的心血管疾病患者還是心血管風險較高的患者，SGLT2抑制劑都可預防因心力衰竭住院［6］。非奈利酮是美國食品藥品監督管理局批準的首個非甾體選擇性的鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），用于減少糖尿病腎病患者的腎臟和心臟損傷［7］。研究表明，非奈利酮可減少T2DM和CKD患者心血管事件的發生［8］。筆者查閱文獻發現，雖然SGLT2抑制劑和非奈利酮均已證實在預防T2DM和/或CKD患者心血管事件中獲益，但是將二者在T2DM和/或CKD患者心血管事件方面進行直接比較的研究尚欠缺。筆者綜合現有研究進行了網狀薈萃分析（network meta-analysis，NMA），評估非奈利酮和SGLT2抑制劑對T2DM和/或CKD患者心血管事件的影響，為臨床用藥提供循證依據。

資料與方法

1.檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase數據庫，時間跨度為建庫至2023年07月03日。為保證檢索的全面性，文獻檢索采用主題詞與自由詞相結合的方法。預先設定的主題詞為“finerenone”“sodium-glucose transporter 2 inhibitors”“diabetes mellitus， type 2”“renal insufficiency， chronic”“randomized controlled trials”，檢索文獻限于英文。

2.文獻納入排除標準

納入標準：⑴患有T2DM和/或CKD的成年患者（≥18歲）；CKD的定義是腎臟損傷或腎小球濾過率下降持續＞3個月［9］。⑵隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；⑶試驗組為非奈利酮或SGLT2抑制劑，對照組為安慰劑。⑷包括以下結局事件。主要結局是心血管事件的復合，包括以下兩個以上事件的組合，如心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風和心力衰竭住院（hospitalization for heart failure，HHF）。次要結局是個體心血管事件、全因死亡。安全性結局包括不良事件（adverse events，AE）、嚴重不良事件（serious adverse events，SAE）、高鉀血癥和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。不良事件包括癌癥、截肢、骨折、鼻咽炎、高血壓、貧血、外周水腫、腹瀉、上呼吸道感染、尿路感染、背痛、低血糖、頭暈、關節痛、支氣管炎、便秘、肺炎。嚴重不良事件包括導致死亡、危及生命、引起住院（或住院時間延長）、造成持續的或臨床上顯著的殘疾或喪失工作能力，或被調查人員判斷為嚴重的醫療事件。

排除標準：⑴數據不全或不能獲得原文；⑵非T2DM和/或CKD患者；⑶綜述、評論、專家共識、指南、meta分析等。

3.數據提取和質量評價

使用Cochrane偏倚風險評估工具RoB 2.0分析納入的RCT的偏倚來源［10］。從以下6個方面進行評估：隨機化過程產生的偏倚、偏離預期干預措施的偏倚、結局數據缺失導致的偏倚、結果測量的偏倚、選擇性報道結果的偏倚、整體偏倚。

4.統計分析

基于頻率模型，使用STATA 17.0軟件進行NMA。根據文獻的納入和排除標準，只納入了比較非奈利酮或SGLT2抑制劑與安慰劑的RCT，干預之間為間接比較，不存在閉環。對納入研究數據進行處理：⑴運用“network setup（）”函數對數據進行參數設置；⑵運用“network plot（）”函數繪制網絡證據圖，若存在閉環結構進行不一致性檢驗，不存在閉環則進行一致性檢驗；⑶運用“SUCRA prob，lab（）”函數對各干預措施進行累積概率排序，并繪制排序圖；⑷運用“intervalplot，null（1） lab（）”函數對干預措施進行兩兩比較，繪制網狀森林圖；⑸運用“netleague，lab（）sort（）”函數對各干預措施間療效進行評估，繪制聯賽表。采用風險比（risk ratio，RR）和95%置信區間（confidence interval，CI）評價治療效果。對于本研究中包含的二分類變量，與降低RR相關的治療被認為是有益的。

結果

1.文獻檢索和納入研究

共檢索了646篇文章，共有235篇重復的文章被刪除，經標題、摘要和評估全文后，7篇RCT被納入本研究（圖1）。在所有納入的研究中，有6個綜合RCT和1個RCT亞組（來自EMPA-REG OUTCOME）。在EMPA-REG OUTCOME研究中，該項目的隨機化方案根據基線時不同臨床表型進行分層，我們納入了尿白蛋白與肌酐比值＞300 mg/g，伴有明顯蛋白尿的數據。這項研究的亞組數據被認為是符合隨機化的，因此仍被納入本篇NMA。

圖1 文獻檢索流程圖

在7項研究中，有2項研究比較了非奈利酮［11-12］與安慰劑，共涉及13 026例T2DM和/或CKD患者；5項研究比較了SGLT2抑制劑（恩格列凈［13］、卡格列凈［14］、達格列凈［15］和索格列凈［16-17］）與安慰劑，共涉及27 156例T2DM和/或CKD患者。納入研究的特征見表1。

表1 納入文獻特征

2.質量評價和發表偏倚

在納入的RCT中，在隨機化過程產生的偏倚、偏離預期干預措施的偏倚、結果測量的偏倚、選擇性報告結果的偏倚、整體偏倚方面均有不確定偏倚風險，具體納入研究的質量評價見圖2。本篇NMA納入文獻量較少，僅對主要結局（心血管復合事件）進行發表偏倚評估，用漏斗圖表示，研究幾乎對稱分布在中線兩側，無發表偏倚。

圖2 納入文獻偏倚風險圖

3.結局事件

3.1.心血管復合事件 ⑴網絡證據：5個研究報告了心血管復合事件，圖中干預措施的樣本量決定了點的大小，干預措施的RCT的數量決定了線的厚度，不存在閉環，見圖3A。⑵NMA：對5個RCT的不同干預措施進行比較，選擇隨機效應模型進行meta分析，見圖4A。與安慰劑相比，索格列凈（RR=0.73，95%CI0.65～0.81）、卡格列凈（RR=0.76，95%CI0.65～0.88）、非奈利酮（RR=0.88，95%CI0.78～0.99）均可降低心血管復合事件的風險。與非奈利酮相比，索格列凈（RR=0.83，95%CI0.70～0.97）與較低的風險相關，見圖5A。非奈利酮與SGLT2抑制劑降低心血管復合事件的累計曲線下的概率面積（surface under the cumulative ranking area，SUCRA）排序為索格列凈（81.4%）＞卡格列凈（69.5%）＞恩格列凈（66.4%）＞非奈利酮（31.4%）。⑶亞組分析：①為了明確T2DM合并或不合并CKD對結果的影響，我們分為2個亞組進一步分析。在T2DM合并CKD患者中，索格列凈（RR=0.68，95%CI0.58～0.80）改善心血管復合事件最明顯。在T2DM不合并CKD患者中，索格列凈（RR=0.76，95%CI0.67～0.85）改善心血管復合事件的效果仍為最優。因此，不論T2DM患者是否合并CKD，索格列凈均為心血管復合事件的最優方案。②為了探究已有的心血管疾病對結果的影響，我們將T2DM合并/不合并心血管疾病患者進行分組，結果顯示，對于T2DM合并心血管疾病的患者來說，索格列凈（RR=0.73，95%CI0.65～0.81）在減少心血管復合事件方面具有顯著效果。當T2DM不合并心血管疾病時，卡格列凈和非奈利酮均能有效降低心血管復合事件的風險，二者間差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖3 網絡證據圖。A：心血管復合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院：D：全因死亡

圖4 森林圖。A：心血管復合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院；D：全因死亡

圖5 聯賽表。A：心血管復合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院：D全因死亡；E：不良事件：F：嚴重不良事件；G：高鉀血癥；H：急性腎損害

3.2.心血管死亡 ⑴網絡證據：7個研究均報道了心血管死亡事件，研究之間為直接比較，不存在閉環，如圖3B。⑵NMA：對7個RCT的不同干預措施進行比較，選擇隨機效應模型進行meta分析，見圖4B。和安慰劑相比，恩格列凈（RR=0.60，95%CI0.39～0.91）可顯著降低心血管死亡事件發生的風險，卡格列凈、達格列凈、非奈利酮、索格列凈在降低心血管死亡風險方面差異無統計學意義，見圖5B。非奈利酮和SGLT2抑制劑降低心血管死亡的SUCRA排序為恩格列凈（92.7%）＞卡格列凈（66.1%）＞達格列凈（53.8%）＞索格列凈（36.6%）＞非奈利酮（42.9%）。

3.3.HHF ⑴網絡證據：3個研究涉及了HHF，網絡證據圖不存在閉環，如圖3C。⑵NMA：對3個RCT的不同干預措施進行直接比較，選擇隨機效應模型進行meta分析，見圖4C。與安慰劑相比，卡格列凈（RR=0.63，95%CI0.47～0.84）、非奈利酮（RR=0.79，95%CI0.66～0.95）均可以降低HHF的風險，二者間差異無統計學意義（P＞0.05），見圖5C。非奈利酮和SGLT2抑制劑降低HHF的SUCRA排序為卡格列凈（83.5%）＞恩格列凈（67.6%）＞非奈利酮（46.2%）。

同時，英國有一個著名而古老的法諺：“沒有犯罪意圖的行為不能構成犯罪”。依據該法諺，精神病人沒有獨立意識，他們也不會有謀殺的故意，他們屬于無刑事能力人。這類人在法律上是不能被審判的。所以，在英國的刑事案件中，精神狀態經常是被告方最為關注的抗辯理由。

3.4.全因死亡 ⑴網絡證據：5個研究提及了全因死亡事件，研究之間為直接比較，不存在閉環，如圖3D。⑵NMA：對5個RCT的不同干預措施進行直接比較，選擇隨機效應模型進行meta分析，見圖4D。與安慰劑相比，達格列凈（RR=0.69，95%CI0.54～0.89）可以降低全因死亡的風險。與非奈利酮相比，達格列凈降低全因死亡事件發生差異無統計學意義（P＞0.05），見圖5D。非奈利酮和SGLT2抑制劑降低全因死亡的SUCRA排序為達格列凈（90.9%）＞恩格列凈（68.0%）＞卡格列凈（61.9%）＞非奈利酮（45.6%）＞索格列凈（23.7%）。

3.5.安全性結局 與安慰劑相比，卡格列凈（RR=0.96，95%CI0.93～0.98）在改善AE發生方面有積極作用。非奈利酮和卡格列凈在改善AE發生方面差異無統計學意義（RR=0.96，95%CI0.93～0.99），見圖5E。與安慰劑相比，卡格列凈（RR=0.91，95%CI0.84～0.99）和非奈利酮（RR=0.94，95%CI0.90～0.99）與較低的SAE風險相關，二者之間差異無統計學意義（（P＞0.05）），見圖5F。與非奈利酮相比，卡格列凈（RR=0.41，95%CI0.32～0.52）的高鉀血癥發生率更低，見圖5G。與安慰劑相比，卡格列凈、非奈利酮無顯著AKI風險，見圖5H。

討論

本篇NMA基于7項RCT，其中包括33 206例患者，評估非奈利酮和SGLT2抑制劑減少T2DM和/或CKD患者心血管事件的有效性和安全性。SGLT2抑制劑包含了卡格列凈、恩格列凈、達格列凈、索格列凈（雙重SGLT抑制劑）。

結果顯示，索格列凈是降低T2DM和/或CKD患者心血管復合事件發生的最優方案。在心血管死亡方面，恩格列凈效果最佳?？ǜ窳袃舾纳艸HF發生的療效最好。達格列凈可以降低全因死亡的風險最優。非奈利酮和索格列凈、恩格列凈、卡格列凈、達格列凈在AE、SAE、AKI的安全性方面差異均無統計學意義（均P＞0.05）。與SGLT2抑制劑相比，非奈利酮高鉀血癥發生率較高。

多項研究表明，SGLT2抑制劑可以降低T2DM和CKD患者心血管復合事件的發生率［18-20］。SGLT2抑制劑可以抑制腎臟葡萄糖重吸收、早期利鈉，進而降低血容量、改善血流動力學、改善血管功能、降低血壓，從而改善T2DM患者的心血管預后［21-22］。研究表明，無論T2DM患者是否具有心血管疾病病史，SGLT2抑制劑治療均可降低HHF和腎臟病進展的風險［23］。

索格列凈，也被稱為LX4211，可抑制SGLT1和SGLT2。在人類中，SGLT2的選擇性比SGLT1高20倍，其IC50（引起最大抑制一半的濃度）分別為0.001 8 μM和0.036 0 μM［24］。索格列凈抑制SGLT2的有效性與選擇性與達格列凈和卡格列凈相似，但其SGLT1抑制作用卻為后者的10倍［25］。雖然SGLT2幾乎完全局限于腎臟，但SGLT1在腸道、心臟、骨骼肌中均有表達［26］。本研究發現，索格列凈對T2DM和/或CKD患者的心血管復合事件改善最顯著，考慮與索格列凈SGLT1/SGLT2雙重抑制有關。其具體機制還需更多的大型RCT研究進一步深入探究。

卡格列凈可以有效緩解糖尿病心肌病小鼠心臟功能的損傷，包括緩解心肌纖維斷裂、炎癥，減少膠原纖維沉積和線粒體結構紊亂，還可降低線粒體膜電位［27］。作為美國食品藥品監督管理局批準的第一個SGLT2抑制劑，據報道，與其他SGLT2抑制劑相比，卡格列凈在預防HHF方面最有效［18，28］。

對于減少心血管死亡，恩格列凈是最優方案；恩格列凈通過抑制轉化生長因子β/Smad途徑和激活Nrf2/ARE信號傳導來抑制氧化應激和纖維化，減少心臟損害［29］。藥理學方面，SGLT2抑制劑這類藥物有相同的母核，但側鏈取代基存在差異。因此，SGLT2抑制劑在心血管方面的不同影響可能與其結構差異相關。

與之前薈萃分析結果一致，SGLT2抑制劑可以降低全因死亡的發生風險［30-31］，其中達格列凈為最優方案。研究表明，達格列凈治療12周可顯著改善患者心血管癥狀和運動功能，并且在慢性心力衰竭患者中耐受性良好［32］。

非奈利酮可以抑制心臟、腎臟和脈管系統中的炎癥和纖維化［8］。FIDELIO-DKD試驗研究結果發現，在T2DM和晚期CKD患者中，與安慰劑相比，非奈利酮在心血管方面的益處在應用早期（最早1個月）就可以展現［33］。非奈利酮的心血管益處主要是可以減少HHF［34-35］。無論既往是否有心力衰竭病史，非奈利酮均可減少T2DM和CKD患者新發心力衰竭并改善其他心力衰竭結局［36］。在機制方面，巨噬細胞在面對促炎刺激時，鹽皮質激素受體通過c-Jun氨基末端激酶和原癌基因c-FOS磷酸化發出信號［37］。MRA通過強大的抗炎和抗纖維化功能來保護心腎功能［38］。非奈利酮是第3代高選擇性非甾體類MRA，它顯著降低了心血管并發癥的風險。高鉀血癥在MRA治療后很常見［39］，由于其更高的選擇性和特異性，它比第1代和第2代MRA更安全、有效［40］。

綜上所述，相較于非奈利酮，SGLT2抑制劑在減少心血管疾病風險方面的表現更為優越。其中索格列凈減少心血管復合事件的發生最有效，恩格列凈為減少心血管死亡的最優方案，卡格列凈減少HHF作用最顯著，達格列凈可以降低全因死亡的風險。

本篇NMA仍有一些局限性：⑴共納入7項RCT，樣本量仍然有限；⑵納入了T2DM、CKD和前兩種合并的患者，這可能導致研究間的異質性，對整體結果有一定影響；⑶一些納入的研究是RCT的亞組分析，有一些患者可能沒有完全隨機化，對結果有一定影響。因此，在未來需進一步開展多中心、大樣本RCT以補充驗證本研究結論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王霞：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，獲取研究經費；張凌云：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，指導，支持性貢獻；宋守君：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，指導；許宏鑫：統計分析