恙蟲病臨床診療專家共識

中國微生物學會人獸共患病病原學專業委員會中國醫藥生物技術協會生物診斷技術分會

前 言

恙蟲病,又名叢林斑疹傷寒(scrub typhus或tsutsugamushi disease)、洪水熱(floodfever)、日本江河熱(Japanese river fever)、恙螨傳立克次體病(chigger-borne rickettsioses),是一種由恙蟲病東方體(Orientiatsutsugamushi)感染引起的急性自然疫源性傳染病,經恙螨幼蟲叮咬傳播,臨床以發熱、皮疹、特征性焦痂與潰瘍、淋巴結及肝脾腫大為特征,可引起中毒性肝炎、支氣管肺炎、心肌炎、腦膜腦炎、消化道出血及急性腎功能衰竭等并發癥,未經治療的病例病死率可高達30%～70%[1-5]。近些年來,全國較多地區出現恙蟲病疫情顯著上升的趨勢, 局部流行時有發生[6]。由于恙蟲病早期缺乏特異性癥狀表現,且缺乏特異性診斷指標,加上臨床醫生認知不足,極易誤診和漏診,一旦發生嚴重并發癥,則病死風險劇增。因此,恙蟲病不僅是流行地區公共衛生的嚴重隱患,還威脅著各地旅游者健康,及時更新臨床診療共識,對該病的精準防治具有重要意義。

病原學與流行病學

一、病原學

恙蟲病的病原體為恙蟲病東方體,歸類于立克次體科(Rickettsiae)的東方體屬(Orientia),呈球形或球桿狀,大小(0.3～0.5)μm×(0.5～1.5)μm,專性細胞內寄生,革蘭染色陰性。恙蟲病東方體與變形桿菌OXK株有交叉免疫原性。血清學發現恙蟲病東方體優勢抗原主要有4種,分子量分別為56 kDa、47 kDa、21 kDa和110 kDa蛋白,其中56 kDa蛋白最為重要,為型特異性抗原(type specific antigen, TSA)[7]。

恙蟲病東方體抵抗力弱,有自然失活、裂解傾向,不易保存,即使在液氮中也僅存活1年左右;對各種消毒方法敏感,如在0.5%苯酚溶液中或加熱至56 ℃,10 min即死亡;對氯霉素、四環素類和紅霉素類抗菌藥均比較敏感,但能耐受青霉素類、頭孢菌素類及氨基糖苷類抗生素。

二、流行病學特點

恙蟲病主要流行于亞洲太平洋地區,尤其東南亞多見。在東起日本、西至阿富汗、東南至澳大利亞北部、東北至俄羅斯遠東沿海的亞太區域[5],有10億多人生活在恙蟲病風險之中,被稱為“恙蟲病三角”(tsutsugamushi triangle), 是亞太地區嚴重的公共衛生問題。近年來,新的流行區亦不斷出現,如中東、非洲和南美地區。保守估計,每年全球恙蟲病例在100萬以上[8-9]。我國自2006年開始重新實施病例網絡報告以來,中國恙蟲病發病率逐年上升,且分布范圍逐漸擴大,目前中國大陸除了上海市和寧夏回族自治區外,30個省級行政區均有本地病例記錄,以東南沿海地區多發[10-12]。恙蟲病一年四季均可發病,南方疫源地主要流行于夏季,北緯25°以南的廣東地區全年均有流行。北方疫源地主要流行于秋冬季,流行季節與當地優勢種群恙螨的最適活動時間密切相關。過渡型疫源地主要流行于秋季,發病時間具有較為典型的“10月高發”現象,其次為11 月份,12 月以后報告病例較為少見 。同時流行型別也有差異,如長江以南主要有Karp、Gilliam、Kawasaki型等。

嚙齒動物是恙蟲病的主要傳染源。城鎮以家鼠為主,農村以社鼠、黃毛鼠為主。兔、豬、貓等也能感染。恙螨被恙蟲病東方體感染后,可經卵傳給后代,也可成為傳染源。

恙螨是恙蟲病的唯一傳播媒介。在我國,目前已經確證的恙蟲病主要傳播媒介有以下 6 種:地里纖恙螨、小板纖恙螨、微紅纖恙螨、吉首纖恙螨、高湖纖恙螨和海島纖恙螨。地里纖恙螨、小板纖恙螨,是我國最為重要的兩大媒介恙螨,也是世界上許多國家和地區恙蟲病的主要傳播媒介。攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬人類可造成傳播。恙螨幼蟲大小約0.25 mm,肉眼很難分辨,寄生在宿主體表,多在皮薄、濕潤和皮膚褶皺處,如腰、腋窩、腹股溝、陰部等位置,經常會忽略。人對恙蟲病東方體普遍易感,流行地區居民多經感染而獲得免疫,因此以散發病例為主。田間勞作農民、野外作業人員(伐木、筑路工人、地質勘探人員等)、野外訓練部隊及旅行者等受恙螨侵襲機會較多,更容易發生感染。

臨床特征

一、發熱及全身中毒癥狀

恙蟲病的潛伏期是4～21 d,多數患者在被恙螨叮咬后7～10 d出現癥狀[5]。一般起病急,體溫可于1～2 d內上升至39～41 ℃,最高可達42 ℃;多為弛張熱型,也可持續發熱或不規則熱型,發熱時間多在7～21 d,中位數時間為14.4 d[13];多伴有畏寒、寒戰、劇烈頭痛、全身酸痛、疲乏、嗜睡、食欲下降、惡心、嘔吐、顏面潮紅、眼結膜充血、畏光、失眠等。病程第2周時病情常加重,可出現表情淡漠、重聽、譫妄、甚至抽搐或昏迷、頸強直等神經系統癥狀;也可表現為心率增快、心律失常、心音減弱等心肌炎癥狀;還可出現咳嗽、胸痛等肺炎癥狀。少數患者可有廣泛出血現象,如鼻出血、胃腸道出血等。危重病例出現嚴重的多器官損害,心、肝、腎及循環衰竭,還可發生彌散性血管內凝血[14]。病情平穩者在病程第3周后,體溫漸降至正常,癥狀減輕至消失,并逐漸康復。如果延誤診治,患者在第3周后持續加重,并可能在第3～4周死亡。

二、焦痂與潰瘍

焦痂與潰瘍是恙螨叮咬后局部組織壞死形成的特異性體征,是臨床診斷恙蟲病的重要線索,可見于70%～100%的患者[15],多數患者僅有1個,偶見2～3個。恙螨幼蟲具有趨汗味特點,因不同性別存在差異,男女焦痂部位有所不同,男性主要分布在會陰部和腹股溝區,而女性多分布在乳房和腋窩區[16]。焦痂外觀呈圓形或橢圓形,直徑3～15 mm,焦黑色,邊緣稍隆起,周圍有紅暈,不痛不癢,無滲液。焦皮脫落后,中央凹陷形成潰瘍,基底部呈現淡紅色肉芽創面。焦痂偶可不典型,缺少典型黑色外殼[17]。

三、淋巴結腫大

淋巴結腫大,多見于焦痂附近,常明顯腫大并伴疼痛和壓痛,游離且無黏連,可移動。發熱前即可出現,多見于病程第2周后,主要在腹股溝、腋下、耳后等處,多如黃豆或蠶豆大小,也有鴿蛋大小者,有的甚至于隆起皮膚表面。

四、皮疹

皮疹,可見于病程第2～8 d,一般為4～6 d,少數病例可于發病時即出現皮疹或遲至第14 d出疹,發生率35.3%～100%不等。約一半患者會出現典型的暗紅色充血性非瘙癢性斑疹或斑丘疹,也有呈出血性者,無癢感,大小不一,直徑為2～5 mm,多散布于軀干部,通常始于腹部,隨后向四肢擴散,通?？衫奂懊娌?。皮疹多經3～7 d后逐漸消退,不脫屑,有色素沉著;部分患者病程第7～10 d可在口腔軟、硬腭及頰部黏膜上發現黏膜疹或出血點。

五、 肝脾腫大

肝腫大占10%～30%,脾腫大占30%～50%,質軟,表面平滑,無觸壓痛。肝臟是恙蟲病最常見受損器官,肝功能受損發生率高達74.2%[18],兒童發生率較成人高,為77%～96.7%[19]。

六、并發癥

并發癥有支氣管肺炎、腦炎或腦膜炎、中耳炎、腮腺炎、血栓性靜脈炎、肝腎功能損害、心肌炎、心功能不全、DIC、感染性休克等,孕婦可發生流產[20]。死亡病例多發生于病程的第3周前后。

診斷與鑒別診斷

一、診斷要點

依據流行病學史、臨床表現和實驗室結果進行綜合診斷。在恙蟲病流行區、流行季節(夏秋季居多)時,凡是有不明原因突發高熱或淋巴結腫大者,應仔細詢問病史,考慮恙蟲病可能,體檢應仔細查看患者皮膚是否有焦痂或潰瘍,關注是否存在皮疹、局部淋巴結腫大及肝脾腫大等體征。

二、診斷流程

1.流行病學史 流行季節,發病前3周內曾在或到過恙蟲病流行區,并有野外活動史、草地坐臥史等。

2.臨床表現

2.1 發熱

2.2 淋巴結腫大

2.3 皮疹

2.4 特異性焦痂或潰瘍

3.實驗室輔助檢查[21]

3.1 外斐試驗陽性:單份血清OXK效價≥1∶160;

3.2 IFA IgM≥12 800,或雙份血清IFA檢測IgM 滴度4倍及以上升高;

3.3 針對靶基因56 kDa、47 kDa、groEL的PCR反應至少2個陽性;

3.4 分離到病原體;

3.5 膠體金免疫層析試驗(GICA)中IgM陽性。

三、疑似病例

具備1.和2.1,加2.2、2.3任何一條,且明確排除其他疾病;或無明確流行病學史,在流行季節同時具備2.1、2.2和2.3三項。

四、臨床診斷病例

疑似病例加2.4;或同時具備1.、2.1和2.4三項。

五、實驗室診斷病例

疑似病例加3.2、3.3、3.4、3.5中的任何一項;或臨床診斷病例加3.中的任何一項;或皮疹加三、四和五的任意一項。

六、鑒別診斷

本病應與傷寒、斑疹傷寒、登革熱、流行性出血熱等疾病相鑒別。

1.傷寒 起病緩慢,持續高熱,表情淡漠,相對緩脈,有少數玫瑰疹,無焦痂潰瘍,標本中培養出傷寒桿菌,肥達試驗陽性,外斐試驗陰性。

2.斑疹傷寒 多見于冬春季節,無焦痂和局部淋巴結大,外斐試驗OX19凝集陽性,OXk陰性,普氏(流行性斑疹傷寒)或莫氏(地方性斑疹傷寒)立克次體為抗原作補體結合試驗陽性。

3.登革熱 發病前曾在登革熱流行區居住或逗留,有伊蚊叮咬史,多于夏秋季發病,急性起病,有高熱、頭痛、皮疹。外周血白細胞和/或血小板明顯減少,血清中登革病毒抗體IgM陽性。

4.流行性出血熱 起病急,典型表現有發熱、出血、腎臟損害。外周血白細胞增多或正常,血小板減少,蛋白尿。流行性出血熱病毒抗體IgM陽性。

5.瘧疾 在流行季節有流行區居住或旅行史,出現間歇性或規律性發作的寒戰、高熱、大汗,伴有貧血和肝脾腫大,惡性瘧熱型不規則,可引起兇險發作。外周血或骨髓涂片瘧原蟲陽性。

6.鉤端螺旋體病 恙蟲病流行地區和鉤端螺旋體發病區域有重疊現象,該區域內有4%的患者可同時染上兩種疾病[22]。鉤體病患者常出現眼結膜充血、出血,腓腸肌疼痛明顯,無焦痂和潰瘍。血涂片中可見到鉤端螺旋體,血清鉤端螺旋體凝集溶解試驗陽性。

7.皮膚炭疽 皮膚炭疽有牲畜接觸史,病變多見于外露部位,毒血癥狀輕,無皮疹,血白細胞總數多增高,取分泌物可查及炭疽桿菌,外斐試驗陰性。

治 療

恙蟲病治療措施包括一般治療、病因治療以及對癥支持治療。

一、一般治療

患者應注意休息,進食易于消化食物,注意口腔衛生,維持水、電解質平衡,減少并發癥發生。高熱可用物理降溫,酌情使用解熱藥物,但慎用大量發汗的退熱藥。煩躁不安者可適量使用鎮靜藥物。重癥患者應加強觀察,及時處置。

二、病因治療

恙蟲病東方體專性細胞內寄生,革蘭染色陰性,只有進入細胞內的抗菌藥物才有效,目前推薦四環素類、大環內酯類、氯霉素和利福平[23]。輕癥患者口服抗菌藥治療即可有效,重癥患者建議采用腸外途徑給藥[24]。恙蟲病東方體對β-內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗菌藥具有天然耐藥性[24]。結合Cochrane系統回顧數據庫中6項隨機對照研究結果[25],抗菌藥用法如下:

1.四環素類

多西環素能迅速抑制恙蟲病東方體,已成為恙蟲病抗病原治療首選藥物,盡早治療效果更好[26]。多西環素推薦劑量:成人0.1 g,每日2次,首劑加倍;體重在≤45 kg的兒童,2.2 mg/kg,每日2次,體重>45 kg,用法用量同成人?？垢腥警煶讨辽俪掷m到體溫復常后3 d,臨床癥狀改善并穩定,一般7～10 d。重癥患者可選擇靜脈滴注給藥,成人第1 d 0.2 g,分1～2次靜滴,以后根據感染程度,每日0.1～0.2 g靜滴;體重≤45 kg兒童,第1 d 4 mg/kg,分1～2次靜滴,以后根據感染程度,每日(2～4)mg/kg,體重>45 kg者,用法用量同成人。每日只給單次劑量或短療程的多西環素可導致疾病復發。

多西環素可能導致胎兒骨骼畸形,妊娠婦女不宜使用;哺乳期婦女如需用藥,應暫停哺乳?？紤]對骨骼生長和牙齒的影響,四環素類藥物一般不用8歲以下兒童,僅在出現嚴重、甚至危及生命的感染且無其它替代治療情況下才考慮使用。世界衛生組織(WHO)建議孕婦或兒童可使用阿奇霉素或羅紅霉素替代。

2.大環內酯類

大環內脂類為快速抑菌藥,臨床上常用約20個品種,其中最常用的是阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等。羅紅霉素成人150 mg,每日2次,退熱后150 mg, 每日1次;兒童每次(2.5～5) mg/kg,每日2次,退熱后劑量減半。阿奇霉素成人0.5 g,每日1次,退熱后0.25 g,每日1次;兒童10 mg/kg (每天最多不超過0.5 g),頓服,退熱后劑量減半;亦可靜脈滴注阿奇霉素,用5 mL注射用水充分溶解阿奇霉素0.5 g,配制成0.1 g/mL,再加入至250 mL或500 mL的生理氯化鈉或5%葡萄糖液中,阿奇霉素濃度為(1～2) mg/mL,滴注時間1～3 h,每日靜脈滴注1次,退熱后改為口服,劑量減半?？死顾爻扇?.5 g/次,每12 h口服1次,6個月以上的兒童每次15 mg/kg,每12 h口服1次。以上藥物療程均為7～10 d。

研究證明,阿奇霉素及其他大環內酯類藥物與多西環素或氯霉素有相同的臨床效果,但是克拉霉素使用經驗少[27-29]。大環內酯類的主要不良反應為惡心、腹痛、腹瀉、肝功能異常(ALT及AST升高)、頭暈和頭痛等。孕婦及哺乳期婦女需慎用。

3.氯霉素

目前是恙蟲病治療二線用藥。成人每日2.0 g,分4次口服,危重患者亦可予靜脈滴注,患者體溫多于1 d后恢復正常;退熱后每日0.5 g,分2次口服,療程7～10 d。小兒每日(25～40) mg/kg,分3～4次服用;新生兒每日不超過25 mg/kg,分4次服用。需要注意的是,氯霉素可引起外周血白細胞和血小板減少,有可能誘發不可逆性再生障礙性貧血,而發生再障者可有數周至數月的潛伏期,不易被早期發現;此外,尚可發生溶血性貧血、過敏反應等。在緬甸、泰國和我國部分地區,曾發現對氯霉素耐藥的恙蟲病東方體株。

4.利福平

一項試驗比較了900 mg、600 mg利福平的抗感染治療效果,數據顯示兩組均未出現治療失敗,在48 h內退熱比例方面,高劑量與標準劑量利福平之間幾乎沒有差異,不良反應方面沒有數據[24]。因此,推薦 600 mg 標準劑量每日1次治療。鑒于中國是結核病高發地區,單用利福平有誘發耐藥風險,臨床醫生應謹慎將利福平作為恙蟲病的一線治療選擇,僅在排除活動性結核病后,才可以考慮利福平作為二線治療選擇。

三、對癥支持治療

恙蟲病合并呼吸、肝、腎功能損害時,常采取抗炎、給氧、保肝降酶以及維持/替代腎功能等治療。發現呼吸功能衰竭及時使用無創或有創呼吸機輔助呼吸。用人工肝或血液凈化方式吸附炎性介質、加快毒素的排泄,可有效促進重癥患者的康復[30-31]。

結 語

由于恙蟲病早期臨床癥狀不典型,易與其他立克次體、螺旋體、細菌等感染相混淆,同時考慮到多重感染的存在,建議緊密結合實驗室檢測結果完成最后診斷。近年來,隨著分子生物學的發展應用,實時熒光PCR法檢測患者血液、焦痂,敏感性、特異性均達到80%以上,二代基因測序技術亦正在成為檢測恙蟲病的新手段,尤其是對于未發現明顯焦痂患者的診斷具有明顯優勢[32-33]。治療方面,首選多西環素口服,重癥病例可靜脈用藥;孕婦或8歲以下兒童可以使用阿奇霉素或羅紅霉素;療程應在發熱消退后至少持續3 d。同時,注意對耐藥病例的觀察與總結[34]。

執筆:

姜天俊(解放軍總醫院第五醫學中心),江佳富(軍事醫學研究院微生物流行病研究所),齊文杰(首都醫科大學附屬北京友誼醫院),谷麗(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院),王磊(首都醫科大學附屬北京友誼醫院),孫龍(海南醫學院第一附屬醫院)。

討論專家:

呂建楠(廣西右江民族醫學院附屬醫院), 蘇慧勇(云南大理人民醫院),陸英群(浙江省疾病預防控制中心),操敏(東部戰區疾病預防控制中心),柳燕(安徽醫科大學),楊麗萍(山東大學),齊永(東部戰區疾病預防控制中心),杜春紅(云南省地方病防治所),于昌軍(安徽阜陽人民醫院),尹飛飛(海南醫學院)。

通訊作者:

姜天俊(解放軍總醫院第五醫學中心感染病醫學部),辛德莉(首都醫科大學附屬北京友誼醫院)。

審校專家:

萬康林(中國疾病預防控制中心),顧碩(海南醫學院第一附屬醫院),溫博海(軍事醫學研究院微生物流行病研究所)。

利益沖突：無