基于CiteSpace 科學知識圖譜分析KM 小鼠研究現狀及熱點

楊加輝，林萌，喻松仁，羅小泉

（江西中醫藥大學，南昌 330004）

KM 小鼠源于1944 年，由湯飛凡教授從印度Hoffkine 研究所引入我國的一種瑞士小鼠[1]。 自從引進中國后，KM 小鼠經過了6 個階段的發展，成為了我國生物醫學研究中最常用的小鼠品系之一。KM 小鼠具有低腫瘤自發率、高抗病力、高適應力、高繁殖率和快速生長發育等特點，為我國生物醫學研究提供了優良的實驗動物。 CiteSpace 是陳超美教授和Wise 實驗室聯合的基于Java 語言開發的一款信息可視化科學知識圖譜軟件[2]，是一種結合數學、視覺和哲學思維的方法，能夠清晰地展示某研究領域的發展歷程和研究熱點。

本研究利用CiteSpace 軟件，分析了中國知網和Web of Science 兩個數據庫中的中英文KM 小鼠文獻，可視化展示了其發文量、國家地區、機構、作者合作網絡、關鍵詞共現、聚類、突現詞和英文文獻被引情況，以此分析KM 小鼠研究的現狀和熱點，為國內KM 小鼠領域的突破和創新提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源及檢索策略

本研究以“KM 小鼠”OR“昆明小鼠”為主題，從CNKI 數據庫檢索2004 年1 月1 日～2023 年6 月10 日的中文文獻，共1678 條，排除不相關內容、會議、新聞、報紙等文獻，以及重復文獻后，納入1230篇。 從Web of Science（WOS）核心數據庫檢索同一時間段的英文文獻，主題為TS ＝“Kunming mice”OR “KM mice”，共2790 篇。 文獻收錄類型為報道（article）和回顧（review），語言設置為英語，排除不相關內容以及重復文獻后，納入2751 篇。

1.2 數據處理

本研究采用CiteSpace 6.2. R3（64bit）Advanced軟件對文獻數據進行可視化分析，其中CNKI 中的文獻以Refwork 格式導出，WOS 中的文獻以純文本格式導出。 經過CiteSpace 軟件數據格式轉化、除重后，納入中文文獻1230 篇，英文文獻2751 篇。 軟件分析具體設置如下：時間劃分（time slicing）為2004年1 月～2023 年6 月，每年為一個時間節點（years per slice）；主題詞來源（term source）為主題、摘要、關鍵詞；閾值（top N per slice）為25；采用pathfinder算法對圖譜進行簡化，其余均為默認設置。

2 結果

2.1 年度發文量及發文趨勢

2004 ～2023 年CNKI 和WOS 中KM 小鼠的年度發文量見圖1。 可以看出近20 年來KM 小鼠研究年度總發文量呈波動上升趨勢，并在2019 與2022年達到年度發文量的較高水平，其中2023 年數據因時間關系只分析到了2023 年6 月，故出現下降樣式。 WOS 和CNKI 兩個數據庫中，KM 小鼠的發文量在2008 年出現了分岔，WOS 超過了CNKI 并且越來越高，而CNKI 則逐漸下降。 由此可見，國內期刊對于KM 小鼠研究的關注度持續下滑，但是國外期刊對KM 小鼠的關注度卻不斷攀升。

圖1 2004 ～2023 年國內KM 小鼠研究年度發文量Figure 1 Annual publication volume of domestic KM mouse research from 2004 to 2023

2.2 國家（地區）、機構和作者分析

2.2.1 國家（地區）合作網絡

根據WOS 數據庫的分析，KM 小鼠研究涉及全球84 個國家（地區），其中發文量最多的10 個國家及其中介中心性數值如圖2 所示。 KM 小鼠研究領域發文量最多的三個國家分別是中國、美國和日本。 中國是KM 小鼠年度發文量最高的國家，這可能是因為中國是KM 小鼠的引進地和主要保種地，是中國生產量、使用量最大的實驗小鼠品系，有較長的歷史和豐富的經驗。

根據對數據庫的分析研究人員制作出了圖3，可以看出KM 小鼠研究的國家（地區）合作網絡，共有84 個節點和287 條連線，網絡密度為0.0823。 在CiteSpace 軟件中節點的大小和顏色反映了發文量和年份；紫色的節點是關鍵節點，有很大的中介中心性；連線的顏色和粗細反映了合作的年份和頻次。 在發文量和中介中心性在國家（地區）合作網絡中排名第一與第二的國家為中國和美國；日本發文量雖排在第3 位，但中介中心性卻排在第7 位；英國發文量雖然較低，但是中介中心性僅次于中美兩國，占據重要地位。 結果表明中國在KM 小鼠研究中具有巨大的影響力，但也應該提高研究質量，并且加強國際交流與合作。

圖3 KM 小鼠研究國家（地區）合作網絡Figure 3 National（regional）cooperation network for KM mouse research

2.2.2 機構合作網絡

CNKI 中發文量前10 的機構見表1。 其中發文量最多的是中國農業大學（7 篇）、南京中醫藥大學（7 篇）、東北農業大學（7 篇），以及中國食品藥品檢定研究院（6 篇）。 機構合作網絡包含286 個節點，147 條連線，密度為0.0036。 由密度和連線可以看出各機構間合作較少，發文最多的中國農業大學也僅限于與機構內部合作，南京中醫藥大學、東北農業大學發文較多，但與其他機構合作較少。 中國食品藥品檢定研究院是合作程度最高的機構，中國農業大學是我國高等院校中最早成立的獸醫學科的院校之一，有著悠久的歷史和深厚的積淀，成為率先使用KM 小鼠的機構，并在該領域發表了許多文獻。 此外，各科研機構應該積極加強不同地區之間的協作，以促進KM 小鼠研究領域的創新與進步。

根據WOS 數據，研究者統計了KM 小鼠研究發文量前10 的機構（表1）。 其中發文量前十的發文機構均來自于中國。 發文最多的3 個機構分別是[3]中國科學院（104 篇）、中國農業科學院（56篇）、中山大學（50 篇）。 如圖4 所示，WOS 中機構合作網絡包含452 個節點，744 條連線，密度為0.0073。 WOS 合作網絡圖譜中的節點密度遠超CNKI 的機構，這說明國外期刊KM 小鼠研究上有著更緊密的交流和合作，而國內期刊則需要加強與國際同行的聯系和溝通。

圖4 WOS 中KM 小鼠研究機構合作網絡Figure 4 Cooperation network of KM mouse research institutions in WOS

2.2.3 作者合作網絡

CNKI 中的1230 篇文獻來自652 位不同的作者。 如圖5 所示，作者合作網絡包含723 個節點，710 條連線，密度為0.0033。 其中發文量第一的作者為劉慧雯（7 篇），其次是陳貴海（6 篇）與李光武（6 篇）。 發文最多的作者劉慧雯來自于哈爾濱醫科大學，主要研究方向為KM 小鼠胚胎干細胞以及KM 小鼠腦組織在發育過程中的表達。 陳貴海來自于安徽醫科大學附屬巢湖醫院，主要研究方向為KM 小鼠記憶能力與年齡相關性方面研究。 李光武來自于南通香境生物醫藥科技有限公司，主要研究方向為丁香酚對KM 小鼠行為學以及KM 小鼠嗅球相關方面的研究。

WOS 中的2751 篇關于KM 小鼠研究的科學文獻共來自于808 位不同的作者。 利用CiteSpace 軟件制作了圖6，其中作者合作網絡包含808 個節點，1143 條連線，密度為0.0035。 可以看出發文量前十的作者中普遍來自于中國，趙欣是發文量最高的作者，高達27 篇，其次是朱興權（26 篇）與劉偉（14篇）。 趙欣的主要研究內容為發酵乳桿菌[4]、植物乳桿菌[5-8]對KM 小鼠胃腸道和食道疾病方面以及KM 小鼠炎癥性腸病方面研究[9]。 朱興權主要研究方向為利用KM 小鼠探討剛地弓形蟲感染的潛在機制以及治療方法[10-12]。 劉偉主要研究方向為揮發性有機化合物對KM 小鼠的影響[13-15]以及KM 小鼠視網膜方面研究[16-17]。

2.3 關鍵詞分析

關鍵詞是對科研論文議題的高度總結，它可以讓學者迅速掌握研究中的核心內容。 而CtieSpace則是通過篩選數據庫中KM 小鼠研究論文的核心詞匯，構建共現網絡圖，從而清晰地展示該領域的研究方向。

CNKI 中KM 小鼠科學文獻關鍵詞共現圖譜由565 個節點組成，746 條連線，密度為0.0047（圖7）。其中，研究最多的是毒理學（急性毒性、遺傳毒性、安全性等），其次是免疫學（免疫功能、抗炎、弓形蟲、抑菌等）、生殖學（卵母細胞、體外受精、體外培養）的研究，最后是生理學與細胞學的應用。

圖7 CNKI 中KM 小鼠研究關鍵詞共現圖譜Figure 7 Co-occurrence map of KM mouse research keywords in CNKI

WOS 中KM 小鼠相關的科學文獻關鍵詞共現圖譜有672 個節點組成，2561 條連線，密度為0.0114，見圖8。 與CNKI 數據庫所顯示的不同，在WOS 中細胞生物學（cells， apoptosis， activation，inhibition， metabolism，in vitro， protein， growth，identification）是研究最多的主題，其次是生理學（oxidative stress， inflammation， toxicity， cancer，disease， mechanisms， injury， damage）的研究，最后是分子生物學方面的應用。

2.4 關鍵詞聚類及時間線分析

研究人員通過基于關鍵詞共現圖譜的聚類分析和時間序列分析，可以有效地揭示該領域的研究動態和熱點問題，從而對該領域的發展趨勢和前沿方向有更深入的認識[18]。

利用對數似然法（logarithmic likelihood method，LLR）對CNKI 中的565 個關鍵詞進行聚類分析，得到13 個聚類結果，如圖9 所示。 聚類的模塊度（聚類模塊值）為0.87（聚類模塊值＞0.3），平均輪廓系數（聚類平均輪廓值）為0.999 39（聚類平均輪廓值＞0.7），表明聚類效果較好，具有較高的可信度。聚類＃0（KM 小鼠）、聚類＃1（小鼠）、聚類＃12（SD 大鼠）主要和實驗動物品種相關；聚類＃2（卵母細胞）、聚類＃8（微量元素）、聚類＃9（自由基）主要和生物學相關；聚類＃3（動物）、聚類＃5（動物模型）、聚類＃6（實驗動物），聚類＃10（動物實驗）主要和基礎實驗相關；聚類＃4（急性毒性）、聚類＃7（弓形蟲）、聚類＃11（遺傳毒性）主要和疾病與毒性相關。 聚類＃13（中藥）、聚類＃11（遺傳毒性）是KM 小鼠研究的兩個重要方向，但在過去的20 年里，這兩個方向的文獻發表量并不多，這說明這兩個方向還有很大的研究空間和潛力，值得國內外學者深入探討和挖掘。

將WOS 中的672 個關鍵詞利用LLR 進行聚類，共生成聚類13 個，見圖10。 聚類模塊值＝0.7648（聚類模塊值＞0.3），聚類平均輪廓值＝0.8962（聚類平均輪廓值＞0.7），說明聚類是高效率令人信服的。 聚類＃ 0 （ human monoclonal antibody）、 聚類＃ 2 （ sirt1）、 聚類＃ 4 （ antiinflammatory）、聚類＃5（neuroinflammation）、聚類＃6（binding）、聚類＃8（genetic structure）、聚類＃10（oxidative stress）、聚類＃12（oxidative damage）主要為生物學以及藥理學研究；聚類＃3（toxoplasma gondii）、聚類＃7（breast cancer）、聚類＃11（heart failure） 主要為疾病方面研究；聚類＃1（animal model）為動物模型相關研究；聚類＃9（cell culture）為細胞學方面研究。 聚類＃0（human monoclonal antibody）、聚類＃3（toxoplasma gondii）、聚類＃4（antiinflammatory）研究發文量多，持續時間長。

2.5 關鍵詞突變分析

CiteSpace 是一種能夠識別出研究領域中關鍵詞隨時間的變化及突變情況的工具，可以顯示出關鍵詞的突現年份、突現強度和持續時間，從而清楚地看到過去和現在的研究熱點的變化[19]。

利用CiteSpace 軟件對CNKI 中的文獻進行關鍵詞分析研究人員制作了圖11，共得到5 個KM 小鼠研究突現關鍵詞。 2004 ～2006 年KM 小鼠主要集中在毒性方面研究，2006 ～2010 年后出現了衰老和丙二醛。 2017 ～2019 年的突現關鍵詞是急性毒性，2018 ～2023 年氧化應激成為了新的研究熱點，說明國內對于KM 小鼠的研究已經變得更加細致具體。

圖11 CNKI 中KM 小鼠研究突現關鍵詞Figure 11 Emerging keywords of KM mouse research in CNKI

利用CiteSpace 軟件對WOS 中的文獻進行關鍵詞分析，研究人員制作了圖12，得到25 個突現關鍵詞。 大致可以分為KM 小鼠的基因表達和轉基因技術、藥物代謝和藥效學、感染和免疫、肝病和自噬以及信號通路方面。 2017 ～2023 年WOS 中有10 個突現關鍵詞，分別是protects、autophagy、traditional chinesemedicine、 obesity、 gutmicrobiota、inflammation、NF-κB、high-fat diet、dysfunction 以及liver，主要跟腸道菌群、炎癥和傳統中醫等方面有關。

圖12 WOS 中KM 小鼠研究突現關鍵詞Figure 12 Emerging keywords for KM mouse research in WOS

2.6 文獻共被引分析

普賴斯將一個領域的共被引文獻定義為研究基礎，認為研究基礎反映了該領域的知識結構和學術共識，從而可以揭示研究的前沿和發展趨勢[2]。通過對WOS 數據庫中相關數據的參考文獻進行共被引分析，研究人員在表2 中列舉出了被引用次數排名前10 的參考文獻。 此外，利用Citespace 軟件對其進行分析，共得到了14 個聚類結果，如圖13 所示。 聚類模塊值為0.6717（聚類模塊值＞0.3），平均輪廓系數（聚類平均輪廓值）為0.8223（聚類平均輪廓值＞0.7），表明聚類效果較好，具有較高的可信度。

表2 WOS 中KM 小鼠研究共被引頻次排名前10 的文獻Table 2 Top 10 most cited papers on KM mouse research in WOS

圖13 WOS 中KM 小鼠研究共被引文獻聚類圖Figure 13 Clustering diagram of CO-cited articles on KMmouse research in WOS

聚類＃0（gut microbiota）、聚類＃1（lactobacillus plantarum ksfy06 ）、 聚類 ＃ 2 （ gut microbiota composition）主要為腸道菌群相關研究；聚類＃4（hybrid zone）、聚類＃5（prenatal amoxicillin exposure）聚類 ＃ 7 （ docosahexaenoic acid ）、 聚類 ＃ 8（cyclooxygenase-2 induction）、聚類＃10（reperfusioninjuruy）、聚類＃11（landfill leachate）聚類＃13（direct agonist antibody）主要為生物學以及毒理學研究；聚類＃3（mtDNA variability）、聚類＃12（endothelial nitric oxide synthase knockout mice）、主要為遺傳學方面研究；聚類＃6（toxoplasma gondii）聚類＃9（ubiquitous parasite-driven major histocompatibility complex selection mechanism）為寄生蟲方面研究。

3 討論

3.1 研究現狀

從KM 小鼠研究領域國內外已發表的文獻基本信息來看，CNKI 與WOS 中KM 小鼠研究存在一定的差異。 國內發文量較少，呈波動下降趨勢；而國際發文量較多，呈上升趨勢。 自2008 年后，國外（WOS）發文量首次超越了國內（CNKI）發文量，呈現出高速上漲趨勢，發文量與影響力最高的國家為中國與美國。 中國農業大學、南京中醫藥大學為國內發文量與影響力最高的發文機構；另外也出現了以劉慧雯、李光武等為代表的發文作者。 國內期刊這些主要的發文機構與作者集中在與自己研究方向相關的機構或作者進行合作，從一定程度上限制了國內KM 小鼠相關研究的進一步發展。

CNKI 和WOS 兩個數據庫中，KM 小鼠研究的關鍵詞和文獻被引情況具有顯著性的差異，這反映了國內外學者在KM 小鼠研究上有不同側重點。 國內外在KM 小鼠研究上有著不同的研究方向和發展趨勢。 國內期刊（CNKI）的研究主要集中在KM 小鼠的毒理學、免疫學和生殖學方面，這些方向的研究起步較早，但是缺乏突破性的進展，研究分散，影響力不高。 國外期刊（WOS）的研究則更關注KM小鼠的細胞生物學、生理學方面，這些方向的研究雖然起步較晚，但是在2008 年后迅速增長，涉及生物學和藥理學的多個領域，展現出較高的創新性和影響力。

3.2 研究熱點與趨勢

3.2.1 急性毒性

通過對CNKI 數據庫KM 小鼠研究的中文文獻關鍵詞分析，得出“急性毒性”是突變強度最高的關鍵詞。 急性毒性實驗是評價外源化學物對機體的急性毒害效應的基礎，也是毒理學安全性評價的首要步驟[20]。 近年來，利用KM 小鼠進行急性毒性實驗是目前國內毒理學實驗的主要手段，能夠幫助研究者們確定某種化學物質有無毒性或毒性高低。南旭梅等[21]通過急性毒性實驗觀察青蒿浸膏對KM小鼠及Wistar 大鼠的毒性和死亡情況，證實青蒿浸膏為無毒物質。 朱琦等[22]發現趨化素樣因子19（CKLF1）的多肽CKLF1-C19 對KM 小鼠不具有毒性作用。

3.2.2 氧化應激

中英文關鍵詞突變分析均出現“氧化應激”，這表明“氧化應激”所導致的相關損傷是近年來的研究熱點。 氧化應激是當機體細胞中自由基過多而抗氧化劑失去平衡時所出現的一種情況，能夠損傷多種組織，進而導致疾病的發生。 但是通過閱讀文獻發現，目前利用KM 小鼠所進行的氧化應激相關研究大多數都集中在毒性損傷、環境影響、對神經系統或神經行為學的影響等方面，較少涉及到預防與治療氧化應激所導致的損傷。 這表明目前KM 小鼠在氧化應激方面的研究還比較淺顯、分散，對于氧化應激相關領域還有很大的提升空間，亟待克服的挑戰是不可回避的困境，也是未來研究的重要趨勢。

3.2.3 剛地弓形蟲

根據對WOS 數據庫中KM 小鼠相關文獻進行分析，其被引文章聚類分析和參考文獻共被引高頻文獻統計結果都顯示與“剛地弓形蟲”這一關鍵詞密切相關。 剛地弓形蟲是一種寄生蟲，可以從受感染的貓或受感染的肉的糞便中感染而致病。 它通常是無害的，但可能會對懷孕人群和免疫力低下人群造成嚴重的健康問題，弓形蟲和小鼠之間的關系很復雜，取決于寄生蟲的菌株、小鼠的遺傳背景和感染階段。 目前相關研究表明：弓形蟲可以改變小鼠的行為，還可引起小鼠慢性惡病質（消耗綜合癥）和生態失調（腸道微生物群失衡），這可能會損害其免疫系統并影響其健康。 此外，剛地弓形蟲還可以根據小鼠的遺傳背景誘導不同的免疫反應和神經病理學。 而KM 小鼠是我國廣泛使用的近交實驗小鼠品系，目前我國研究團隊對其進行的研究主要集中于使用編碼弓形蟲及其DNA 疫苗對弓形蟲感染引起的免疫反應和保護作用相關機制進行闡述。

3.2.4 腸道菌群

根據Citespace 所進行的關鍵詞突變分析以及WOS 數據庫文獻共被引聚類分析結果可看出，有關于腸道菌群、腸道微生物的相關研究已成為近年來的熱點方向。 腸道微生物組指的是棲息在人體腸道內的微生物種類，在數量方面達到了40 萬億這一水平，相當于基因總量有人自身基因數目的150 倍那么多[23]，因此腸道菌群也被稱作人體的“第二基因組”“第二大腦”“腸腦”。 腸道菌群失衡會導致宿主-微生物相互作用紊亂，從而引發許多炎癥性疾病和感染，并進而影響宿主的腸道功能和全身健康[24]。 目前使用KM 小鼠作為實驗動物所進行的腸道菌群相關研究，主要體現在某種藥物成分或某一具體的菌種在腸道菌群方面的作用或相關機制。如姬妍茹等[25]利用KM 小鼠進行研究，發現黑菊芋對小鼠腸道菌群及其短鏈脂肪酸會產生影響，攝入適宜劑量（0.05 ～0.1 g）黑菊芋可以改善小鼠的腸道健康，增加抗炎能力。 而楊家軍等[26]則發現羅伊氏乳桿菌可提高KM 小鼠生長性能，改善攻毒后機體抗氧化力和盲腸菌群結構，降低血清大腸桿菌腸毒素含量和小鼠死亡率，有效降低致病性大腸桿菌的感染造成的死亡率，證實益生羅伊氏乳桿菌能夠抑制致病性大腸桿菌感染。

4 存在問題與展望

KM 小鼠自20 世紀40 年代引入我國后，已有80 多年的實驗研究和推廣應用歷史，在臨床和實驗方面都取得了一定的成果。 然而，目前KM 小鼠的研究和應用仍面臨一些問題：一是KM 小鼠的種群培育缺乏規范化的、適用于廣泛推廣的行業標準，導致不同機構培育的KM 小鼠質量參差不齊，影響了KM 小鼠相關研究的深入發展；二是實驗動物品種繁多，各有其適用的研究領域，而目前KM 小鼠具有較高的可替代性；三是目前有關于KM 小鼠的相關研究都較為獨立的局限在某個國家或某一研究團隊，缺乏深入交流，這在一定程度上也限制了KM小鼠的發展。

面對以上問題，本文旨在通過文獻計量分析的方法為國內KM 小鼠研究的突破與創新提供部分解決方案。 首先，在日后的研究中，可以建立統一的培育標準及質量把控體系，以確保KM 小鼠的品質以便進行更準確的研究。 其次，在未來的研究中，則需要進一步挖掘和開發KM 小鼠的優勢研究領域，盡可能降低在這些領域其他動物的可替代性；可以通過對KM 小鼠的基因組、行為學等進行更加深入的研究，揭示其獨特的生物學特性，進而來探索KM 小鼠在不同疾病模型建立、藥物篩選、毒理實驗等優勢領域的應用潛力及應用價值。 最后為解決各個國家機構間合作不夠深入這一問題，研究人員應該開展積極的國際間或不同團隊間的合作，引入更為先進的研究方法和技術，發揮各自優勢，共同推動KM 小鼠的研究進展。

此外，我國各研究機構在研究層次和水平上存在差異，使得利用KM 小鼠進行動物實驗時難以保障實驗動物的福利和倫理。 為了保障動物福利及倫理，就需要加強此方面的監管力度，從而減少實驗動物不必要的痛苦。