瑞馬唑侖對肝切除術患者術后蘇醒質量及認知功能的影響

卓明　劉金龍　鐘茂林　王輝　黃可女　葉軍明

【摘要】 目的：觀察瑞馬唑侖對肝切除術患者術后蘇醒質量及認知功能的影響，探討其臨床價值。方法：選擇贛南醫學院第一附屬醫院2022年1月—2023年8月收治的需行肝切除手術患者60例，隨機分為兩組，對照組采取丙泊酚、芬太尼、順阿曲庫銨麻醉誘導，泵注丙泊酚、瑞芬太尼麻醉維持；觀察組靜脈注射苯磺酸瑞馬唑侖、芬太尼、順阿曲庫銨麻醉誘導，泵注苯磺酸瑞馬唑侖、瑞芬太尼麻醉維持。比較兩組不同時刻生命體征、蘇醒質量指標、術后認知功能，并測定血漿中樞神經特異性蛋白（S100β）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平及統計兩組不良反應發生情況。結果：兩組入室后（T0）、麻醉誘導后（T1）、切皮時（T2）、手術1 h時（T3）、手術結束時（T4）、拔除氣管導管時（T5）、出恢復室（T6）平均動脈壓（MAP）及心率（HR），以及術前1 d、術后1 d、術后3 d簡易智能量表（MMSE）評分、血漿S100β、NSE水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組T5時刻的HR水平高于T0時刻，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間及恢復室停留時間均早于或者短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），且觀察組不良反應發生率（10.0%）低于對照組（33.3%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：瑞馬唑侖應用于肝切除術患者蘇醒時間短，且不影響認知功能，不良反應發生率更低。

【關鍵詞】 瑞馬唑侖 肝切除術 蘇醒質量 認知功能

Effects of Remimazolam on Recovery Quality and Postoperative Cognitive Dysfunction in Patients with Hepatectomy/ZHUO Ming， LIU Jinlong， ZHONG Maolin， WANG Hui， HUANG Kenü， YE Junming. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： 0-050

[Abstract] Objective： To observe the effects of Remimazolam on postoperative recovery quality and cognitive function in patients with hepatectomy， and to discuss its clinical value. Method： A total of 60 patients requiring hepatectomy admitted to the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University from January 2022 to August 2023 were randomly divided into two groups. The control group was induced by Propofol， Fentanyl， Cisatracurium， and anesthesia maintained by pump injection of Propofol and Remifentanil. The observation group was induced by intravenous Remimazolam Tosilate， Fentanyl and Cisatracurium， and maintained by pump injection of Remimazolam Tosilate and Remifentanil. The vital signs， recovery quality indexes and postoperative cognitive function of the two groups were compared. The levels of plasma central nerve specific proteins （S100β） and neuron-specific enolase （NSE） were measured and the incidence of adverse reactions was statistically analyzed. Result： The mean arterial pressure （MAP） and heart rate （HR） after entry （T0）， after anesthesia induction （T1）， skin resection （T2）， 1 h after operation （T3）， at the end of operation （T4）， at the time of tracheal catheter removal （T5）， and at leaving the recovery room （T6） had no significant differences， and MMSE scores， plasma S100β and NSE levels preoperative 1 d，?postoperative 1 d， and postoperative 3 d had no significant differences （P>0.05）; the HR level of the observation group at T5 was higher than that at T0， the difference was statistically significant （P<0.05）. Respiratory recovery time， eye opening time， extubation time and recovery room residence time in the observation group were earlier or lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （10.0%） was lower than that （33.3%） in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Remimazolam can be used in patients undergoing hepatectomy with shorter recovery time， and it does not affect cognitive function， and lower incidence of adverse reactions.

[Key words] Remimazolam Hepatectomy Awakening quality Cognitive function

原發性肝癌已成為全球范圍內高發癌癥之一，為世界上第六大常見惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第三大常見原因[1]。肝癌的發生發展，嚴重威脅患者的生命安全，增加社會負擔。全身麻醉下行肝切除術是治療肝癌的常用治療方案，但肝癌患者多合并肝硬化、肝功能不全，對手術及麻醉耐受差，術后蘇醒期躁動、蘇醒延遲及認知功能障礙發生率高，一定程度上延長患者住院時間，影響圍手術期安全[2-3]。對此類患者手術如何優化麻醉用藥，改善術后蘇醒質量，并減少術后并發癥，促進術后快速康復已成為臨床麻醉關注的重點。苯磺酸瑞馬唑侖為新型苯二氮?類藥物，具有起效快、維持和恢復時間短、無蓄積、代謝不依賴肝腎功能、無嚴重副作用等特點[4]。目前，苯磺酸瑞馬唑侖主要用于無痛胃腸鏡、無痛人工流產，以及麻醉誘導、麻醉維持，取得較佳效果。苯磺酸瑞馬唑侖應用于肝切除術效果及對蘇醒質量影響如何尚未見于研究報道。本研究將60例患者隨機分為兩組，旨在探討瑞馬唑侖效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月—2023年8月贛南醫學院第一附屬醫院收治的符合原發性肝癌診斷標準及手術指征的患者60例納入本研究，納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）符合原發性肝癌診斷標準，并符合肝切除術手術指征[5]；（3）美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅱ、Ⅲ級。排除標準：（1）合并嚴重肝腎功能損傷或重要臟器功能損傷，經評估難以耐受手術及麻醉；（2）文化程度低或合并精神類疾病、難以配合評估認知功能；（3）對本研究所用藥物過敏。將60例患者隨機分為兩組，每組30例。本研究經贛南醫學院第一附屬醫學倫理委員會批準，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組患者入室后均開通靜脈通道，監護患者心率、無創動脈血壓、血氧飽和度等生命體征指標，于左側橈動脈上方注射利多卡因注射液（生產廠家：山東華魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37022147，規格：5 mL∶0.1 g）0.1 mL后行橈動脈穿刺監測有創動脈血壓及右側頸內靜脈穿刺置管。（1）麻醉誘導：對照組緩慢靜脈注射丙泊酚乳狀注射液（生產廠家：四川國瑞藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030115，規格：20 mL∶0.2 g）2 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H42022076，規格：2 mL∶0.1 mg）3 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液（生產廠家：杭州澳亞生物技術股份有限公司，批準文號：國藥準字H20213438，規格：5 mL∶10 mg）0.2 mg/kg；觀察組靜脈注射注射用苯磺酸瑞馬唑侖（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20200006，規格：25 mg）0.2 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液3 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液0.2 mg/kg。面罩給氧，待患者意識消失、睫毛反射消失后行可視喉鏡下氣管內插管，銜接麻醉機，設置潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/min，維持呼氣末二氧化碳于35～45 mmHg。（2）麻醉維持：對照組泵注丙泊酚乳狀注射液6～10 mg/（kg·h）、注射用鹽酸瑞芬太尼（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：1 mg）0.1～0.15 μg/（kg·min）及間斷靜脈注射苯磺順阿曲庫銨注射液5 mg；觀察組泵注注射用苯磺酸瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）、注射用鹽酸瑞芬太尼0.1～0.15 μg/（kg·min）及間斷靜脈注射苯磺順阿曲庫銨注射液5 mg。兩組均維持腦電雙頻指數（BIS）于40～60。兩組均于切口縫合后停止藥物泵注，術前30 min停止靜注順阿曲庫銨。停藥后立即銜接術后靜脈自控鎮痛泵，鎮痛方案：枸櫞酸舒芬太尼注射液（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054171，規格：1 mL∶50 μg）1 μg/（kg·d）+地佐辛注射液（生產廠家：揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20184150，規格：1 mL∶10 mg）10 mg+鹽酸昂丹司瓊注射液（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10970064，規格：4 mL∶8 mg）16 mg+生理鹽水配制至100 mL，設置2 mL/h，自控時間30 min，2 mL/次。60例患者術后均送至麻醉恢復室，待呼吸功能、咳嗽及吞咽反射恢復及符合拔管指證后拔出氣管內導管。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）記錄兩組入室后（T0）、麻醉誘導后（T1）、切皮時（T2）、手術1 h時（T3）、手術結束時（T4）、拔除氣管導管時（T5）、出恢復室（T6）不同時刻的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）水平。（2）記錄兩組患者手術時間、出血量、呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間、恢復室停留時間。（3）比較兩組患者術后認知功能，于術前1 d、術后1 d、術后3 d使用簡易智能量表（MMSE）評估認知功能，MMSE量表總分30分，正常為27～30分，低于27分認為有認知功能障礙[6]；并抽取靜脈血測定血漿中樞神經特異性蛋白（S100β）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平。（4）記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

數據采用SPSS 25.0統計軟件進行統計分析，計數資料以率（%）表示，采用字²檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，生命體征指標采取重復測量方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

60例患者中男35例，女25例，年齡35～74歲，體重指數（BMI）18.1～28.5 kg/m2。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組手術時間、出血量比較

兩組手術時間、出血量差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組MAP及HR比較

兩組T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6時MAP及HR比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與同組T0時刻比較，T1時刻兩組MAP及HR雖呈降低趨勢，但差異均無統計學意義（P>0.05），但觀察組T5時刻的HR水平高于T0時刻，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組蘇醒質量指標比較

觀察組呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間及恢復室停留時間均早于或短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.5 兩組認知功能、血漿S100β及NSE水平比較

兩組術前1 d、術后1 d、術后3 d的MMSE評分、血漿S100β及NSE水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；與同組術前1 d比較，兩組術后1 d、術后3 d的MMSE評分均降低，S100β及NSE水平均升高（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應比較

觀察組不良反應發生率為10.0%，低于對照組的33.3%，差異有統計學意義（字²=4.812，P=0.028），見表6。

3 討論

肝切除術為肝癌、膽管癌、肝內膽管結石等治療的主要方式，整體而言，肝切除術具有操作復雜、創傷大、應激反應明顯及手術時間長等特點，且此類患者以老年人群居多，常合并不同程度的肝腎功能損傷，一定程度上影響麻醉藥物代謝，圍手術期并發癥發生率較高，如術后躁動、蘇醒延遲、術后認知功能障礙等[7-8]。穩定肝切除術術中血流動力學，提高蘇醒期質量并減少術后并發癥的發生對此類患者具有重要臨床意義。以往，臨床常將丙泊酚聯合鎮痛藥物、肌松藥物應用于肝切除術，其中丙泊酚為臨床常用的麻醉藥物之一，通過激活氨基丁酸受體-氯離子復合物抑制中樞神經系統，進而產生鎮靜作用[9]。已有研究表明，丙泊酚長時間應用于全身麻醉維持，可出現藥物蓄積，進而延長蘇醒時間及術后出現躁動等不良反應，一定程度上影響患者圍術期安全[10]。

瑞馬唑侖為短效的新型苯二氮?類藥物，可提供與丙泊酚類似的鎮靜、催眠、抗焦慮作用，且具有起效迅速、作用時間短及能被氟馬西尼特異性拮抗等優點[11-12]。研究證實，瑞馬唑侖主要通過增強γ氨基丁酸受體基因簇（GABAa）受體的抑制性傳導，抑制神經元的興奮從而發揮鎮靜作用，在神經元能量消耗及代謝負擔上發揮保護作用，且能夠改善神經元間的傳遞，減輕術后神經功能障礙[13]。此外，瑞馬唑侖不經過細胞色素P450酶代謝，對循環、呼吸系統的抑制作用弱，更容易恢復至機體正常功能狀態[14]。本研究結果表明，將瑞馬唑侖應用于肝切除術，與對照組比較血壓及心率水平均無明顯差異，誘導后雖有降低趨勢，但差異無統計學意義，而拔除氣管導管時刻觀察組心率高于同組誘導前水平，此可能與瑞馬唑侖代謝快速及應用于劑量有關。

觀察組患者呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間及恢復室停留時間均優于對照組，蘇醒質量明顯更優，說明瑞馬唑侖應用于肝切除術患者起效迅速，且無藥物蓄積，代謝產物也無明顯的中樞抑制等毒副作用，有助于減少患者術后蘇醒時間。此外，有研究證實，瑞馬唑侖具有較強的鎮痛鎮靜作用，可減少阿片類藥物術中使用量，進而縮短患者蘇醒時間[15]。

術后認知功能為臨床常見神經系統并發癥，研究表明，微管蛋白tau過度磷酸化引起的神經纖維的病理性改變與術后認知功能障礙的發生發展密切關聯[16]。而研究證實，丙泊酚可誘導tau蛋白的過度磷酸化，進而引起術后認知功能障礙[17]。瑞馬唑侖則一定程度上可減少老齡大鼠海馬區的tau蛋白及磷酸化tau蛋白的下調幅度，進而保護老齡鼠腦功能[18]。亦有臨床研究證實，相較于丙泊酚，瑞馬唑侖可促進老年患者術后認知功能的恢復，降低了術后認知功能障礙的發生[19-20]。本研究結果表明，觀察組應用瑞馬唑侖后，術后1 d、術后3 d的MMSE評分，以及血漿S100β、NSE水平相較于對照組并無明顯差異，不影響術后認知功能，分析其原因可能與本研究所納入患者中老年人群占比較低，且所納入病例數較少，其保護效應不顯著。但值得指出的是，李加鵬等[21]研究表明，應用高劑量瑞馬唑侖可能導致血流動力學波動劇烈，可破壞腦部供氧供血平衡，進而導致中樞神經系統損傷，增加術后認知功能發生風險。此外，本研究比較了兩組不良反應發生情況，結果表明瑞馬唑侖組不良反應發生率更低，主要與瑞馬唑侖組蘇醒期術后認知功能障礙、躁動、惡心嘔吐等發生率更低有關，表明瑞馬唑侖可顯著改善蘇醒質量，安全性高。

綜上所述，瑞馬唑侖應用于肝切除術患者蘇醒時間明顯短，且不良反應發生率更低，不影響術后認知功能障礙。值得說明的是，本研究仍存在局限性，本研究為單中心小樣本研究，所納入病例數較少，且未對患者根據年齡分層進行分析，以后工作中將繼續收集病例，進一步深入分析。

參考文獻

[1] SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[2] LI Y J，BAI X H，TANG X，et al.Hepatopulmonary syndrome delays postoperative recovery and increases pulmonary complications after hepatectomy[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2021，33（1S Suppl 1）：449-457.