腸道激素PYY在肥胖和2型糖尿病中的研究進展

郭小佩　劉清泉　劉德勝　鄭瑞　陳會

【摘要】 2型糖尿病是以胰島素抵抗為病理基礎的慢性代謝性疾病，在糖尿病人群中的占比超過90%，目前在世界范圍內影響深廣，數以億計的患者深受其害。肥胖作為2型糖尿病的重要危險因素之一，在糖尿病的發生發展及治療預后中有著舉足輕重的作用。隨著生活水平的提升，肥胖合并2型糖尿病的患者在糖尿病人群中占比增高，現有治療手段不能滿足日益增長的需求。尋找新的降糖且減重的方法治療2型糖尿病也被提上日程，腸道激素被發現在體重減輕與胰島功能改善中發揮重要作用，其中酪酪肽（PYY）成為近年的研究熱點。本文將圍繞腸道激素PYY減輕體重、改善糖尿病方面做一綜述，為2型糖尿病的治療提供新的思路。

【關鍵詞】 2型糖尿病 肥胖 酪酪肽 腸道激素 糖脂代謝紊亂

Research Progress of Intestinal Hormone PYY in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus/GUO Xiaopei， LIU Qingquan， LIU Desheng， ZHENG Rui， CHEN Hui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -185

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus is a chronic metabolic disease on the pathological basis of insulin resistance， accounting for more than 90% of the diabetes population. At present， it has a profound influence in the world， and hundreds of millions of patients suffer from it. Obesity， as one of the important risk factors of type 2 diabetes mellitus， plays an important role in the occurrence， development， treatment and prognosis of diabetes. With the improvement of living standards， the proportion of obese patients with type 2 diabetes mellitus in diabetes population has increased， and the existing treatment methods can not meet the growing demand. Finding new ways to reduce blood sugar and weight has also been put on the agenda to treat type 2 diabetes mellitus， and intestinal hormones have been found to play an important role in weight loss and improvement of islet function， among which peptide YY （PYY） has become a research hotspot in recent years. This article will focus on the intestinal hormone PYY to reduce weight and improve diabetes provides an overview， and provide new ideas for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Obesity Peptide YY Intestinal hormones Disorder of glucose and lipid metabolism

一直以來，腸道激素酪酪肽（peptide YY，PYY）作為食欲抑制激素被人們所認知，然而，在最近的研究中，人們在糖尿病大鼠中發現PYY在逆轉高血糖癥和恢復受損胰島素的釋放中起最主要的介導作用[1]，這或許能為糖尿病的治療提供新的思路。本文將PYY與肥胖和2型糖尿病的相關機制與最新治療研究等進行綜述。

1 PYY的生物學特征

PYY主要在遠端腸道的神經內分泌L細胞中產生，也在一定程度上表達于腸神經元、各種下丘腦區域及腦干。有胰腺PYY與腸道PYY，血清中的PYY在餐后受到食物刺激分泌入血，作為兩種形式存在——PYY1-36和PYY3-36，一經分泌，天然的PYY1-36的N末端被體內存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，變成N端縮短的PYY3-36，生物活性降低，但可以自由通過血腦屏障，所以PYY3-36是循環中主要的PYY活性形式。臨床研究發現肥胖和糖尿病患者血清PYY水平低于正常人，說明PYY的降低與肥胖和糖尿病有關[2]。

PYY與胰多肽（PP）、神經肽Y（NPY）作為配體，因結構相似被統稱為“NPY家族”。NPY家族有高度序列同源性，都由36個氨基酸多肽組成，每個肽序列中都有許多保守的殘基，這些殘基構成類似的三級結構—發夾樣的“PP-折疊”[3]。研究發現“PP-折疊”的C-末端部分相對剛性，而N-末端部分更具動態性。N端截短的PYY3-36受體親和力和生物活性降低，當N端被去除時，受體親和力和生物活性均顯著降低，這表明肽的作用并不需要完整的N-末端。但去除C-末端酰胺基團會導致肽失活，說明C-末端酰胺基團對于生物活性至關重要。PYY3-36的C-末端經過修飾，其中酰胺基團保持完整，受體親和力和生物活性降低。還有實驗表明，PYY C-端的保守氨基酸與Y受體相互作用，選擇不同的Y受體，這導致了PYY的不同生物活性[4]。

PYY通過與一類G蛋白偶聯受體（GPCR）即Y受體結合發揮其生物學效應。Y受體對NPY家族的配體具有不同的親和力。人們通過受體親和力的不同分類了不同的受體亞型。在哺乳動物中發現了5種Y受體：Y1、Y2、Y4、Y5和Y6，其中人類只表達：Y1、Y2、Y4、Y5，Y6受體在小鼠和兔子中表達。Y受體根據對PYY的親和力大小排序，Y2>Y1>Y5>Y4=Y6，激活Y受體導致Gi/α G蛋白復合物的亞單位被釋放，抑制腺苷酸環化酶，導致靶細胞中環磷酸腺苷（cAMP）水平的降低，激活或抑制靶組織生理活性。PYY3-36僅結合并激活受體Y2，而PYY1-36主要激活受體Y1、Y2和Y5，并在一定程度上激活Y4[5]。Y1介導各種代謝效應，包括調節胰腺β細胞功能和存活及刺激食欲，Y5在Y1結合后與之協同，促進攝食。相反，Y2和Y4主要參與下丘腦的食欲抑制，以及抑制小腸運動。

2 PYY發揮代謝調節效能的潛在作用機制

PYY作為一種介導飽腹感的激素，在機體攝入足夠的食物后從遠端腸道的內分泌L細胞分泌，在PYY1-36被DPP-4分解為PYY3-36后通過腸神經刺激中樞神經使大腦與胃腸道相互作用，與弓狀核中的Y2受體結合抑制食欲，表現出厭食作用。多項實驗已經證明這一結論：在小鼠中注射PYY3-36與對照組相比減少了攝食量和體重，在人類中注射導致24 h內食物攝入量減少33%[6]。這說明腸道分泌的PYY可以通過腸-腦軸調節食欲和能量代謝，這是預防和治療肥胖癥的潛在靶點。

腸腦軸是一個復雜的神經體液通信網絡，對維持代謝穩態至關重要。它由中樞系統、腸神經系統、自主神經系統及其相關的交感和副交感神經分支、神經內分泌、免疫系統和腸道微生物群組成，通過將感覺信息轉換成神經、激素和免疫信號來形成軸通訊，這些信號從中樞神經系統傳遞到腸道，也可反向由腸神經傳遞到中樞[7]，肥胖和糖尿病與腸道-大腦信號傳導的損傷有關，研究觀察到糖尿病誘導的腸道微生物群變化參與自主神經系統和腸道-腦軸活動的改變[8]。而腸道菌群可以促進PYY等腸道激素的分泌，腸內分泌細胞釋放腸道激素，它啟動了腸-腦軸內的大多數信號傳遞和通訊[9]。

研究表明，長期應用重組的全長形式的PYY1-36可以調節胰島素分泌，實驗應用DPP-4抑制劑西格列汀抑制DPP-4的作用，發現體內葡萄糖刺激下的胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）增多，說明存在某種之前被DPP-4降解的因子刺激了GSIS。會被DPP-4降解的因子包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）與PYY1-36，有實驗發現在阻斷了GLP-1之后應用DPP-4抑制劑，GSIS釋放增多現象仍然存在，但在阻斷了PYY之后，這一現象消失了，這說明介導這一現象的不是GLP-1而是PYY。文獻[6]研究表明了未經DPP-4降解的全長形式的PYY1-36的增多可以改善β細胞的胰島素分泌。

鑒于公認的GLP-1受體激活的抗糖尿病和飽腹效應，以及Y2受體對食欲控制和體重調節的影響，以前GLP-1受體和Y2受體信號都被認為是減重手術降糖減重的關鍵因素。然而，對GLP-1受體和Y2受體KO小鼠及雙GLP-1受體與Y2受體小鼠的研究表明，這兩種受體對于減重手術的代謝和胰島益處都不是必需的[10-11]。有研究發現小鼠中PYY表達細胞的選擇性消融導致明顯的高血糖，僅通過Y1受體激活才能逆轉，隨后的研究揭示了Y1受體對胰腺β細胞增殖和抗凋亡的顯著作用。因此，盡管Y1受體激活對β細胞具有急性胰島素抑制作用，但更持久的刺激可防止β細胞丟失并促進存活，對β細胞存活和糖尿病治療有明顯益處[12]。然而，Y1受體的配體——完整的PYY1-36在N端被DPP-4快速降解，因此，完整的N-末端對于保持Y1受體活性和抗糖尿病療效至關重要。

3 通過促進PYY分泌從而誘導胰島分泌功能增加的因子

研究發現減重術后有一些因子升高，通過增加PYY從腸道和胰島中的分泌，直接或間接地增強GSIS，這些因子包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸（BAs）和白細胞介素-22（IL-22）。

3.1 SCFAs

一些研究發現糞便微生物菌群的比例變化之后，益生菌群數量增多，發酵食物產生SCFAs增多，PYY水平升高，證明了SCFAs對PYY基因表達和促使PYY從腸道內分泌L細胞釋放的直接作用，膳食纖維作為食物的基本成分，可分為可溶性和不溶性兩種形式?？扇苄陨攀忱w維對消化道消化酶具有抗性，并通過厭氧腸道微生物群（AIM）發酵，導致SCFAs的產生[13]。SCFAs既可以促進腸道L細胞釋放PYY和GLP-1，也可以通過G蛋白偶聯受體（GPR）-41和GPR-43促進脂肪組織中瘦素激素的釋放。SCFAs主要有乙酸、丙酸、丁酸等，其中，丙酸鹽能夠使小鼠和人類胰腺PYY分泌增多，并刺激胰島素對葡萄糖的反應。SCFAs通過多種潛在作用機制在葡萄糖體內平衡中發揮關鍵作用。腸道中的SCFAs激活存在于回腸和結腸內分泌L細胞、脂肪細胞和免疫細胞上的GPR，如GPR-41[游離脂肪酸受體3（FFAR3）]和GPR-43[游離脂肪酸受體2（FFAR2）]。腸上皮L細胞上的GPR-41和GPR-43都觸發腸道激素GLP-1和PYY的分泌?？梢栽谥炯毎?、內分泌細胞（例如胰島）和免疫細胞中表達。益生菌和/或益生元可以改善腸道微生物群的組成比例，以維持葡萄糖體內平衡。潛在的作用機制可能涉及胃腸激素、GLP-1和PYY介導的促胰島素分泌和飽腹感效應，通過降低氧化應激和促炎細胞因子的β細胞保護效應，抗脂肪分解活性和通過組織中AMPK信號的上調經由葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）增強的胰島素敏感性[14]。然而另一項研究與當前研究相反：SCFAs可能增加結腸GLP-1和PYY的分泌，但FFAR2和FFAR3似乎沒有參與。相反，通過使用原位分離灌注大鼠結腸，發現SCFAs主要作為大鼠結腸的能量來源，隨后觸發GLP-1的分泌，而不依賴于游離脂肪酸受體FFAR2和FFAR3[15]。另有研究發現SCFAs的受體—嗅覺受體78（Olfr78），醋酸鹽通過Olfr78-蛋白激酶A信號通路促進STC-1細胞PYY分泌，而Olfr78 RNA干擾則消除了這種作用。通過口服低聚果糖產生結腸SCFAs顯著增加血漿PYY水平，而這一作用在olfr78缺陷和無菌小鼠中被消除。表明Olfr78也被認為在腸道微生物群和膳食纖維的抗肥胖和厭食作用中發揮重要作用[16]。

3.2 BAs

有研究利用離體大鼠/小鼠結腸灌注及體內大鼠結腸刺激，發現BAs顯著促進結腸GLP-1和PYY的分泌，平均分別增加3.5倍和2.9倍，證明了BAs是結腸L細胞分泌的主要生理刺激[17]。研究表明BAs受體Takeda-G蛋白偶聯受體5（TGR5）的基外側激活介導了結腸中膽酸的作用。與丙酸鹽不同，BAs的受體TGR5激活僅在小鼠中誘導胰腺PYY增多，這表明BA刺激腸道PYY分泌的作用可能存在物種特異性。TGR5在α-細胞或β-細胞上不表達，BAs對灌注胰腺胰高血糖素或胰島素分泌無直接影響[18]。但在后續的研究中發現TGR5激動劑，又稱G蛋白偶聯膽汁酸受體激動劑（G protein-coupled bile acid receptor agonist，GPBAR-A）在小鼠和人類身上都增強了其GSIS，說明術后BAs的升高不僅可以通過PYY介導間接發揮恢復胰島功能的作用（小鼠），而且可以直接作用于胰島（人和小鼠）[19]。

3.3 IL-22

IL-22是一種雙面細胞因子，在不同組織中發揮促炎和再生作用。它對胰腺和胰島功能的益處已在細胞水平和幾個T1D和T2D模型中得到強調，在遺傳性肥胖瘦素受體缺陷（db/db）小鼠和高脂飲食小鼠中施用外源性IL-22逆轉了許多代謝癥狀，包括高血糖和胰島素抵抗[20]。與其他細胞因子不同，IL-22保護胰島免受氧化和內質網應激并恢復高脂肪飲食下小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性。由于其在緩解代謝紊亂中的獨特作用及其對胰腺β細胞的直接恢復作用，IL-22水平的升高增加了減肥手術的抗糖尿病和有益代謝作用的潛在介質。在肥胖小鼠中注射IL-22導致血清PYY水平增加，這被認為有助于降低體重和攝食量及改善2型糖尿病。因為IL-22對PYY基因表達和釋放的主要作用已經在結腸原代培養中得到證實，所以可能是由于IL-22介導的對腸內分泌L細胞及在較小程度上對胰島的PYY表達的刺激導致PYY的增加，因此，文獻[1]研究表明很可能在生理條件下，IL-22對胰島功能和存活的部分代謝作用是通過調節PYY分泌實現的。

綜上所述，PYY是介導胰島分泌功能增強的關鍵體液因子，因此有助于減肥手術后2型糖尿病的緩解。SCFAs中的丙酸鹽、BAs和IL-22可以增加總體PYY水平。

4 PYY在減重術后體重減輕與胰島功能改善中起重要作用

過去大量的臨床研究已經證實了減重手術在減重與改善糖尿病當中的作用，肥胖患者在減重手術后不僅體重明顯下降，合并有糖尿病的患者的胰島素抵抗也得到了顯著改善[21]，但其機制人們尚未清楚，最初認為減重手術后糖尿病的改善是由體重減輕而導致的，那么在術后體重減輕越多的人糖尿病的改善應該越明顯。然而，一系列臨床研究讓人們發現并非先前認為的那么簡單，方方面面的因素導致了最終的表觀結果。在減重術后觀察到厚壁菌門等致病菌減少，擬桿菌門和變形菌門等益生菌增加，腸道菌群比例改變，對體重減輕和胰島素敏感性改善有重要的影響[22]。減重手術還可以增加BAs的水平，減少肝臟脂肪變性，改善胰島素抵抗，這可能是由于手術改變了從膽囊到回腸的路徑[23]。減重手術通過改變腸道解剖結構使食物更快地到達遠端腸道，人體近端腸道吸收游離糖，釋放一些會導致肥胖的產物，而遠端腸道增強飽腹感，抑制胃排空、限制糖和脂肪的過度吸收，遠端腸道有著豐富的腸道內分泌細胞，對其更快的食物刺激使得釋放的腸道激素增多，手術調整了腸道結構及腸道代謝活動的近/遠端平衡，腸道激素的分泌也發生了改變，這也許是其降糖減重的機制之一。減重手術后的患者在術后3個月腸道激素GLP-1、PYY分泌顯著增多[24]，此前，GLP-1作為眾所周知的腸促胰島素激素被認為在改善胰島素敏感性中起主要作用，后來在糖尿病大鼠中發現，比起GLP-1，PYY起最主要的介導作用。有實驗發現對胰腺PYY進行局部調節可以直接調節胰島素對葡萄糖的分泌反應，這揭示了胰腺PYY對于2型糖尿病和減重手術的新作用。

5 PYY在肥胖及糖尿病治療中的藥用價值與應用前景

PYY3-36和GLP-1對減少食物攝入量存在加和效應，PYY類似物與其他腸促胰島素模擬物的組合有望加強和維持其長期療效[25]。研究發現減重手術RYGB后，機體在攝入食物后分泌更多的GLP-1、胃泌酸調節素（OXM）和PYY，使得食欲抑制、體重減輕、糖尿病和胰島功能得到改善，所以設計試驗使用GLP-1、OXM、PYY三激動劑（GOP）對肥胖的糖尿病患者進行一定劑量的皮下輸注，以復制減重手術。結果發現在葡萄糖耐量的改善和葡萄糖變異系數降低方面要優于Roux-en-旁路手術（RYGB），并且也獲得了一定程度的體重減輕。這表明GOP可能作為一種非侵入治療方式對于肥胖糖尿病的改善方面比RYGB更有優勢，但在臨床還需更大范圍的證實，并探索GOP達到治療效果的最佳劑量和比例[26-27]。來自古老魚類（如七鰓鰻）的PYY1-36已被證實具有特異性神經肽Y1受體（NPYR1）激動劑的功能。海七腮鰻PYY（sea lamprey PYY，SL-PYY）是一種酶穩定的NPY1R激動劑，被證實可誘導胰腺β細胞休息并改善整體β細胞健康。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的胰島素缺乏的高脂喂養（HFF）小鼠中，用SL-PYY誘導β細胞休息，用GLP-1受體激動劑利拉魯肽刺激β細胞，形成周期。結果表明β細胞功能獲得了一定改善，這種方法或許可為肥胖糖尿病的治療提供新的選擇[28]。多項研究發現益生元、白壁草多糖、康普茶、可溶性膳食纖維等增加了SCFAs產生菌的豐度，降低了革蘭氏陰性菌和致病菌的豐度[14，29-31]，產生SCFAs的細菌水平增加，從而增加了SCFAs，通過促進分泌GLP-1與PYY改善了胰島β細胞功能。

6 總結與展望

減肥手術對糖尿病的早期和長期逆轉作用已經引起了醫學界的廣泛關注，并且做了很多工作來探索引起這顯著變化背后的機制。在此之前，PYY作為厭食激素在體重和食欲調節中的作用已被證實，現在更多的目光投向了PYY在改善糖尿病中的作用?，F在普遍的共識是，手術后改變的幾個因素影響葡萄糖調節，并改善胰島的分泌特性。有證據表明PYY對β細胞的維持和存活具有重要的保護作用，然而PYY如何影響胰島細胞、改善糖尿病的機制研究仍有大面積的空白。由于天然的PYY不穩定，人們在創造穩定的PYY合成類似物方面已經取得了顯著的進展。隨著未來人們對腸道激素及PYY的認知了解逐步加深、機制逐漸清晰，用于治療肥胖和糖尿病的PYY相關制劑及腸道激素的聯合多效激動劑在增強治療效果和減輕不良反應上或許可以取得長足的進步。除此之外，對人體內特異性促PYY分泌的因子的探索或許可以為未來肥胖與糖尿病治療手段帶來新的另一角度的思考。

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