局部外用小分子藥物治療斑禿的研究進展

韓君雅　吳維維　祝文文　方險峰

【摘要】 斑禿（AA）是一種常見的毛囊自身免疫性疾病，外用藥物的應用對輕中度AA具有重要作用。傳統局部外用藥物，如糖皮質激素、米諾地爾、局部刺激劑等對于部分患者仍缺乏滿意療效，且長期使用受到副作用的限制。隨著對AA發病機制的進一步了解，酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑等小分子藥物給斑禿的治療帶來了新的希望。目前仍需要更多研究證明其有效性及安全性。

【關鍵詞】 斑禿 外用藥物 酪氨酸蛋白激酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑

Research Progress of Topical Small Molecule Drugs in Treating Alopecia Areata/HAN Junya， WU Weiwei， ZHU Wenwen， FANG Xianfeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -188

[Abstract] Alopecia areata （AA） is a common autoimmune disease of hair follicles， the application of topical drugs plays an important role in mild to moderate AA. Traditional topical drugs such as Glucocorticoids， Minoxidil， topical contact irritants， etc. lack satisfactory efficacy for some patients， and long-term use is limited by side effects. With the further understanding of the pathogenesis of AA， small molecule drugs such as JAK inhibitors and phosphodiesterase inhibitors have brought available treatment for alopecia areata. More researches are needed to prove its efficacy and safety.

[Key words] Alopecia areata Topical drugs JAK inhibitors Phosphodiesterase inhibitors

斑禿（alopecia areata，AA）是一種自身免疫相關的非瘢痕性毛發脫失性疾病，可發生在身體任何有毛發的部位，其發病率占脫發的0.1%～0.2%[1-2]，我國AA的患病率為0.27%[3]。發病率無性別差異，發病高峰年齡為25～29歲，且亞裔人群更易患病[4]。其發病機制尚未完全清楚，與斑禿患者生長期毛囊免疫赦免喪失、炎性免疫細胞導致毛發提早進入休止期有關。目前暫無治愈AA的特效藥，局部外用藥物在療效和安全性上具有明顯優勢，但糖皮質激素、接觸性致敏劑、米諾地爾等傳統局部藥物在臨床上仍達不到滿意療效。近年來研究發現小分子藥物局部酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑在治療AA方面有確切效果，在未來用于治療AA具有一定前景。本文旨在對治療AA的小分子局部藥物進行綜述。

1 局部JAK抑制劑

JAK主要有4種類型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是治療多種免疫介導的炎癥性疾病的潛在靶向藥物[5]。AA患者的毛囊通過表達主要組織相容性復合體（MHC）激活CD8、NK細胞的活化型受體（NKG2D）、T淋巴細胞產生干擾素-γ（IFN-γ），使毛囊上皮細胞表面的受體與IFN結合激活JAK1/2-STAT1通路從而釋放IL-15，IL-15與T淋巴細胞表面的受體結合后再激活JAK1/3-STAT5通路，從而不斷釋放IFN，加重炎癥反應[6]，毛囊上皮細胞被上述炎癥因子破壞使毛囊提前進入退行期，從而導致脫發。JAK抑制劑可通過抑制免疫細胞產生炎癥因子和直接促進毛囊進入生長期這兩種途徑治療AA[7]。2014年國外學者首次使用JAK通路阻斷劑治療AA，并且取得了明確的療效。

1.1 托法替尼（Tofacitinib）

托法替尼是第一代JAK抑制劑，它對JAK1/2/3均有抑制作用，主要抑制JAK1/3。一項研究觀察對11名兒童AA患者外用托法替尼乳膏，其中8名患兒的脫發嚴重度（SALT）評分較前明顯改善[8]。一項研究發現2%的托法替尼乳膏治療的10例患者中有3例有效，SALT評分改變18%～60%，結論為外用JAK抑制劑對年輕AA患者更有效，在成人病例中，局部JAK抑制劑治療是輕中度AA患者的一線治療或二線治療或輔助治療[9]。Kerkemeyer等[10]認為與頭皮AA相比，面部毛發AA對托法替尼的反應更好。另外，在外用藥中添加活性成分或增強滲透的載體物質可能提高藥物的療效、延長局部用藥的時間，可以維持藥物的療效[11]，一篇報道中觀察到6例AA患兒外用托法替尼乳膏和蘆可替尼乳膏，其中1例對上述藥物無效的患兒改用2%托法替尼的脂質制劑后出現了毛發再生[12]，提示不同的載體可以影響藥物的療效。也有一項前瞻性隨機對照研究表明，局部JAK抑制劑可以作為一種潛在的AA新治療方法，替代0.05%氯倍他索二丙酸軟膏[13]。Wambier等[14]發現托法替尼聯合口服米諾地爾比單用托法替尼療效更好，該研究采取的給藥方式均為口服，但為未來局部聯合用藥提供了一些思路。

1.2 蘆可替尼（Ruxolitinib）

蘆可替尼可以抑制JAK1/2信號通路，2015年首次報道了一例AA患者外用0.6%蘆可替尼乳膏每日2次涂抹于患者眉部和頭皮，12周后眉毛完全再生，頭皮約10%的毛發再生[15]。一項為期24周的隨機對照試驗對基線時脫發率為25%～99%的患者給予1.5%的蘆可替尼乳膏，結果發現大約50%的患者能達到改善50%[16]。雖然目前關于蘆可替尼治療AA的研究較少，但鑒于其可耐受性和能夠合成外用劑形式，探索局部蘆可替尼在脫發疾病中的作用仍非常有價值。

1.3 迪高替尼（Delgocitinib）

迪高替尼是一種廣泛JAK抑制劑，可以廣泛阻斷促炎細胞因子，對較多炎癥性皮膚病有效。目前日本已經批準了迪高替尼用于治療成人特應性皮炎，許多國家也在進行迪高替尼軟膏治療斑禿、濕疹、紅斑狼瘡、銀屑病的研究[17]。美國一項為期12周的2期隨機對照多中心研究發現，迪高替尼軟膏治療AA與安慰劑對比SALT評分無明顯差異，但基因表達分析發現病變頭發相關基因的表達顯著增加，因此在基因水平可證實迪高替尼軟膏治療AA的療效，這提示迪高替尼的起效時間可能較長，需要更大樣本量及長周期的臨床試驗來證明其療效[18]。目前一項觀察迪高替尼軟膏治療額葉纖維化脫發的療效的研究正在進行中（NCT05332366）。

2 局部磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）對一些炎癥性皮膚病均有療效，例如銀屑病、特應性皮炎等。它也可以通過調節炎癥通路來治療脫發疾病，有研究發現應用PDE后IFN-α、IFN-γ和IL-2分泌減少[19]，提示PDE可以通過對抗炎癥因子來改善AA。

2.1 克立硼羅（Crisaborole）

克立硼羅是一種PDE4抑制劑，克立硼羅在特應性皮炎、白癜風、銀屑病等皮膚病中已經取得了較好的療效，其治療AA的機制也正在探索中，國內一篇關于克立硼羅治療1例片狀AA患者，經過每日2次克立硼羅軟膏治療1個月后脫發部位出現40%的新生發，拉發試驗陰性，2個月后脫發區毛發完全再生[20]，表明克立硼羅在治療AA上具有一定潛力，但個案報道具有一定的偶然性，相關報道還太少，未來需要更多研究證明其在AA中的應用。

2.2 西地那非（Sildenafil）

西地那非是一種PDE5抑制劑，它可以通過增加細胞內環磷酸鳥苷（cGMP）的水平來擴張血管。早期一項研究評估了外用1%西地那非乳膏在治療兒童局限性AA中的效果[21]，盡管毛發再生率較高，但不能排除疾病自行緩解的可能性。Choi等[22]進行了一項研究西地那非對毛囊潛在影響的基礎實驗，結果表明，西地那非在體內和體外都能顯著刺激毛發生長，它通過促進毛囊周圍血管的形成，從而使真皮細胞分泌的各種生長因子并加快毛發的生長周期，目前仍缺少大量臨床試驗來證明這一點。

2.3 西洛他唑（Cilostazol）

西洛他唑是一種PDE3抑制劑，可增加局部血流量并促進傷口愈合。最近一項體外研究在剃完毛的實驗鼠中使用西洛他唑（1%和2%）與安慰劑對比，西洛他唑加快了毛囊從休止期向生長期的轉變，皮膚組織學表明使用過西洛他唑的小鼠毛囊密度更高、表皮更厚、毛囊周圍血管越粗[23]，表明西洛他唑可以顯著促進毛囊乳頭細胞的增殖。目前的研究停留在動物實驗，未來需要更多臨床試驗結論的支持。

3 討論

AA是皮膚科一種常見的脫發類疾病，患者容易產生自卑焦慮的心理，從而嚴重影響生活質量。與系統藥物相比，局部藥物具有較小的副作用風險，對于兒童、妊娠期婦女及全身情況不適合系統用藥的AA患者，外用制劑可能更有優勢。AA免疫級聯反應由多種炎癥因子及一些細胞內信號通路（JAK-STAT、PDE）介導，發病機制的進一步闡明使新的靶向局部藥物開發成為可能。

目前被研究用于治療AA的JAK抑制劑有托法替尼、蘆可替尼、迪高替尼、巴利替尼、利特替尼、布雷波西尼，其中巴利替尼、利特替尼、布雷波西尼僅有口服藥物的研究[18]。一些研究表明，IFN-γ（通過JAK1/2）和γ細胞因子（通過JAK1/3）信號通路在AA發病機制中起著關鍵作用，但IFN-α的作用尚不清楚，此外，JAK2對造血相關細胞因子的功能至關重要，因此JAK2抑制劑的潛在副作用可能為貧血、血小板減少和中性粒細胞減少[24-25]，進而增加病毒感染的風險[26]。而JAK1在多種組織中廣泛表達，JAK3主要表達于淋巴細胞，因此選擇性JAK1/3抑制劑，因為其治療靶點更加精準，并且避免了理論上血液系統的不良反應[27]。部分研究顯示口服JAK抑制劑的療效優于局部用藥，但為了避免復發，長期系統用藥又面臨全身副作用的發生，特別是對于有肝損害、腎損害、貧血、中性粒細胞減少的患者需謹慎使用[28]，因此經口服藥物治療后續局部應用JAK抑制劑維持效果也是未來可行的治療方案。

PDE4通常水解環磷腺苷（cAMP），cAMP是細胞內多種基因和蛋白質的第二信使和調節器，細胞內cAMP增加會抑制促炎細胞因子的生成，PDE4抑制劑導致cAMP的累積從而減少促炎細胞因子，因此選擇性PDE4抑制劑可能是各種免疫介導疾病的潛在治療方式。目前正在研究的藥物包括克立硼羅、西洛他唑、西地那非、阿普斯特（Apremilast）等。阿普斯特在人源化AA小鼠模型中顯示出有益的預防作用[29]，已有口服阿普斯特治療AA取得不錯效果的個案報告[30-32]，也有一項小樣本的研究提示阿普斯特治療中重度AA效果欠佳[33]，目前關于PDE抑制劑在脫發類疾病中的作用仍在探索中。

對AA發病機制的突破性認識使越來越多的治療靶點被發現，小分子局部藥物的出現為AA的治療提供了更多選擇。外用制劑小分子制劑容易滲透至作用靶點，在精準高效給藥的同時安全性更高，能為AA的局部治療提供更可靠的替代方案。目前仍需要進行更多大樣本長周期的前瞻性研究以評估這些新分子的長期耐受性、安全性及其在現實生活中的優勢和適用性。

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