帕金森病失眠中醫診療研究進展*

方永軍 王楠 賈妮 楊一帆 閆詠梅 張敬雯 張子滕 范仙靈

(1.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712000)

帕金森病失眠屬于繼發性失眠,是指患者出現帕金森病運動癥狀[1-2]的同時又伴隨有難以入睡或睡眠時間縮短、深度減低、多夢易醒、醒后難寐,甚者整夜難眠的非運動癥狀,長此以往出現情志抑郁、興趣喪失、悲觀厭世、身體機能降低等嚴重負面影響,惡性循環又會加重帕金森失眠癥狀[3]?，F有數據顯示,帕金森病患病率在我國呈顯著上升趨勢,預測到2030年該病患病人數在我國將達500萬人,約占全球患病人數的50%,而在本病運動癥狀基礎上出現失眠癥狀的占有半數以上且大多數在疾病初期并發[4]。

西醫認為[5],與原發性失眠不同,帕金森病失眠發病與神經遞質改變、夜間運動障礙、自主神經功能異常以及睡眠呼吸障礙等生理因素相關,此外帕金森患者為改善運動癥狀長期口服多巴胺受體激動劑等藥物,也會影響睡眠質量[6],針對本病,西醫多在控制運動癥狀基礎上對癥服用安眠或鎮靜藥物治療失眠癥狀,長期服用副作用明顯。而中醫學將此歸于“顫證”范疇,責之于肝、腎兩臟,認為本病以肝腎虧虛、筋脈失養為本,以風、火、痰、瘀為標,本虛與標實相互影響,進而為病[7-8]。中醫多從整體觀念、辨證論治、四診合參等幾方面制定個體化治療方案,與本病多因素、多機制共同致病的特點相符,治療效果顯著,長期服用副作用少,故中醫治療帕金森病失眠具有光明的應用前景。本文選取整理近五年中醫診療本病方案的文獻,現總結如下。

1 中藥治療

2021年《帕金森病睡眠障礙中西醫結合管理專家共識》[9]將帕金森病失眠分為以下四型:肝腎陰虛、氣血虧虛、痰瘀動風、陰陽兩虛,治療上以滋補肝腎、補益心脾、化痰行瘀、陰陽雙補為主,中醫臨床取得顯著療效。

1.1從肝腎陰虛論治 《醫貫》有云:“腎虛不能制水,則水不歸源?！敝赋鏊缓镜牟±硖攸c[10],腎為封藏陰精之臟,若腎陰不足,精血虧虛,水不涵木則木燥而生風,灼傷津液,津凝成痰,阻滯脈絡,致使筋脈失養,發為顫證,加上久瘀生熱,虛火上擾,發為失眠,此乃病在腎而證在肝,乙癸同源。治療應以滋補肝腎,疏肝通絡為主。費春羨等[11]運用此法選用60例屬于肝腎陰虛型帕金森失眠患者,觀察組服用六味地黃丸合逍遙丸加減方(熟地、當歸、白芍、山茱萸、枸杞子、澤瀉、丹皮、柴胡、白術、薄荷(后下)、生姜各10 g,淮山藥、酸棗仁各20 g,茯神、夜交藤、合歡皮各 15 g,炙甘草10 g)聯合美多芭(0.125 mg/次,3次/d),對照組口服美多芭(0.125 mg/次,3次/d),4 w后觀察組治療效果優于對照組,表明該方聯合常規抗帕金森西藥治療肝腎陰虛型帕金森病失眠的臨床療效顯著。王翌[12]選取66例帕金森病肝腎陰虛型失眠患者展開實驗,隨機分為兩組,治療組口服補疏通定湯(生地黃、山萸肉、枸杞子、柴胡、陳皮、郁金、白芍、夜交藤、僵蠶、半夏、石菖蒲、遠志、茯神、龍骨、牡蠣、甘草)聯合鹽酸帕拉克索片(起始劑量0.125 mg,3次/d),對照組給予鹽酸普拉克索片,治療8 w后比較兩組患者臨床癥狀改善情況、臨床療效、中醫證候積分、匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI),治療組總有效率為87.88%,對照組69.70%,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。證實補疏通定湯具有滋補肝腎、暢達肝絡、息風止顫、安神助眠作用,相比于單用西藥,改善失眠癥狀療效顯著,不良反應少。六味地黃丸合逍遙丸加減方、補疏通定湯等中藥方能通過滋補肝腎以充盈精血、疏通脈絡從而達到安神助眠作用。

1.2從氣血兩虛論治 心主血,供養于脾,心陽溫脾,則脾健運不息,脾又為后天之本,脾旺血足則心血充盈,如若心脾氣血匱乏,濡養失職,則出現體倦乏力,心悸,失眠多夢。此外心主行血,能鼓動血液正常運行,脾統血,可使血液不溢出脈外。若心、脾氣虛,則血行失常,恐出現血瘀脈道或離經之血阻塞經絡之象?！毒霸廊珪吩?“無邪而不寐者,必營血之不足也,營主血,血虛則無以養心,心虛則魂不守舍?！毙纳窕秀?夜不安寐究其根本乃脾胃虛弱,后天之本化源匱乏,營血不能濡養心脈所致,故治療應以益氣健脾,養心安神為主[13]。關文鋒[14]就此病機選用歸脾湯加減(黃芪、龍眼肉各20 g,白術、黨參、當歸、茯神、木香10 g,酸棗仁15 g,甘草 5 g)聯合阿普唑侖(0.2～0.8 mg/次,睡前服)治療80例證屬心脾兩虛型不寐患者,對照組口服阿普唑侖,治療15 d后,觀察組治療效果優于對照組(P<0.05)。黃旖旎[15]選取96例帕金森伴心脾兩虛型失眠患者進行實驗,治療組口服歸脾湯加減(人參12 g,黃芪15 g,夜交藤25 g,棗仁12 g,白芍15 g,茯神15 g,當歸 8 g,石菖蒲9 g,白術9 g,遠志8 g,五味子5 g,川穹4 g,木香5 g,炙甘草6 g,大棗3枚)聯合多巴絲肼片(0.25 g口服,3次/d),對照組口服常規西藥,干預治療2周后,通過比較兩組入睡時間、睡眠時長、覺醒次數可得治療組的總有效率(91.31%)高于對照組(71.14%)。表明歸脾湯加減方聯合抗帕金森西藥治療此型失眠具有顯著療效,可在有效控制帕金森病的基礎上改善患者心脾氣血虧耗,心神失養的病理狀態。

1.3從痰瘀動風論治 王茜等[16]認為該病主要則之于脾,脾氣虧虛,氣血生化乏源,不能上榮于腦,髓海失充,則易發為震顫;脾主四肢,為四肢之根本,四肢又為脾之末,脾之氣血不能輸送至四肢,四肢肌肉關節失其濡養而發病;脾為生痰之源,脾氣虧虛易釀生痰濕,氣血化生不足易致脈道瘀阻,痰瘀二者病理產物相互阻結筋脈,致使肝氣不暢,引動肝風,肝風夾痰瘀上擾神明,發為震顫與失眠?！端貑枴毭握摗窂堉韭斪⒃?“如土得木而達,此得所勝之氣而為制化也?！北砻魑逍兄g的生克制化規律,肝氣主升發,可以調暢全身氣機,調節脾胃氣機升降,轉輸水谷精微[17]。相反,脾氣健旺,化生氣血,濡養于肝,使肝氣充和,調達疏泄,因此肝脾在生理上相互促進,相互制約。在本病中若脾臟運化功能失職,痰瘀阻滯筋脈,以致肝失條達,久郁化火,上擾心神;或脾氣虛弱,運化無力,氣血虧虛,濡養失職則致失眠,治療上應以健脾疏肝、化痰祛瘀、止顫安神為主。吳明健[18]收納60例帕金森病合并失眠的患者,隨機分為中藥組(自擬方:遠志、菖蒲、地龍、郁金、茯苓、葛根、柴胡、玫瑰花、白術各10 g,白芍20 g,炙甘草3 g)、西藥組(艾司唑侖片,1 mg·d-1,睡前服)、針灸組(針刺百會、神庭、大椎、雙陽陵泉、雙三陰交、雙太沖,毫針規格:0.25×25 mm,每次留針40分鐘,1次/d)。干預4 w后,PSQI、帕金森病睡眠量表(PDSS)、中醫證候量化積分表比較各組臨床治療效果,中藥組總有效率95%,西藥組70%,針灸組60%。差異有統計學意義(P<0.05),三組相比,中藥組在此證型帕金森失眠中治療效果最佳。張力等[19]采用自擬滋陰活血方(桑寄生20 g,熟地黃、炒白芍、麥冬、天麻、枸杞、丹參、莪術各15 g,僵蠶10 g,全蝎9 g)聯合左旋多巴藥物(300～600 mg·d-1)治療肝郁脾虛型帕金森60例,對照組口服左旋多巴藥物(300～600 mg·d-1),治療3個月后,治療組、對照組的總有效率分別為83.33%、63.33%,表明服用滋陰活血方聯合左旋多巴的治療效果顯著優于單服用左旋多巴,前者能明顯改善患者睡眠質量。

1.4從陰陽兩虛論治 《素問·生氣通天論》曰:“陽氣根于陰,陰氣根于陽,無陰則陽無以生,無陽則陰無以化?！北硎隽岁庩柣ジビ玫年P系,若陰陽兩虛以致陽不入陰,陰陽失衡,心腎不交,出現失眠。心主神,腎主精,神全可以益精,積精可以全神,如若心神與腎精二者平衡關系失調,則會出現精虧神逸之象。心為君火高居于上,是全身之主宰,腎者相火也,乃居于下,為陽氣之根,神明之基,若君相相安,則寤寐有常。治當水火既濟、交通心腎,養心安神。邱紅秀[20]采用既濟水火法組方:黃連6 g,阿膠10 g(烊化),雞子黃1枚,熟地黃15 g,赤芍10 g、百合10 g,生地黃15 g,浮小麥30 g,大棗10 g,炙甘草10 g,聯合美多芭(上海羅氏制藥有限公司,1片/次,每天三次)和森福羅(進口藥品注冊口標準JX20110060,廠家:Boehringer Inglheim International GmhB,口服維持劑量)治療61例帕金森心腎不交型失眠患者,對照組予以抗帕金森藥物(美多芭、森福羅)基礎上加服右佐匹克隆片(每天一次,3 mg/次,睡前服),8 w后觀察組總有效率為80.6%,對照組40.0%,兩組改善失眠的總有效率方面,觀察組高于對照組,且在統計學上差異顯著。說明既濟水火法組方聯合抗帕金森病藥物治療失眠效果明確,且臨床效果優于單純運用右佐匹克隆片。宋書婷等[21]對60例帕金森陰陽兩虛型患者進行隨機對照實驗,治療組選用地黃飲子加減方(肉蓯蓉、山萸肉、熟地、石斛、官桂、菖蒲、遠志、麥冬各15 g,茯苓、巴戟天、五味子各10 g,附子6 g)聯合美多芭(起始劑量為0.0625 g,按需調量,口服,2次/d),對照組服用美多芭(劑量同前),60 d后治療組失眠、語言艱澀、記憶力下降、多汗等非運動癥狀及震顫等運動癥狀較對照組明顯改善,且差異具有統計學意義,證實地黃飲子加減方聯合美多芭治療帕金森運動及非運動癥狀療效優于單用美多芭?！端貑枴っ}要精微論》曰:“骨者,髓之府,不能久立,行則振掉,骨將憊矣?！蹦I精不足,不能濡養腎陰,陰損及陽,腎陽的推動作用減弱,則髓海失充,運動能力下降。既濟水火法組方、地黃飲子等中藥具有良好補腎陽、滋腎陰的功效,可顯著改善患者失眠及運動癥狀。

大量的臨床及實驗研究證實中藥治療帕金森病失眠可以通過多途徑、多層次、多靶點改善患者失眠癥狀,具有不良反應小、療效穩定、治療效果明顯、個體化優勢突出等特點。但目前對中藥藥物具體藥理作用機制缺乏深入研究,臨床及實驗研究具有單中心、小樣本量、多動物實驗的局限。

2 針灸治療

中醫經典文獻認為失眠與外邪、情志、飲食、體質等方面密切相關,病機主要在于臟腑功能受損,營衛氣血流轉不利,陰陽失調,陽氣難以入陰,以致寤寐失常[22]。人體正常狀態下保持陰陽平衡,若心脾兩虛、心腎不交等病理狀態出現,就會導致陰陽失衡而失眠。采用針灸目的為調整機體陰陽的偏勝偏衰,祛除致病邪氣,疏通表里經絡,使機體達到陰平陽秘,寤寐正常。

2.1體針 百會穴是治病、保健要穴,歸屬督脈,為諸陽之會,百脈之宗,可清利頭目,鎮靜安神;安眠穴為治療不寐的經驗效穴;氣海、中脘為任脈穴,可以調節全身精血,寧心安神;三陰交為足三陰經之交匯穴,既可益脾氣,又可養肝血,資腎陰制心火;諸穴合用可使陽入于陰,陰納于陽,故而安神鎮靜催眠。白妍等[23]收納58名帕金森病失眠病例,隨機分為兩組,西藥組口服阿普唑侖(0.8 mg,睡前服),針刺組在西藥組的基礎上配合針刺治療(百會、印堂、風池、安眠、氣海、中脘、天樞、大陵、三陰交),治療2 w后針刺組、西藥組總有效率分別為93.1%、75.9%,兩組差異具有統計學意義(P<0.05),表示針刺聯合西藥治療帕金森失眠可明顯緩解帕金森焦慮狀態,從而改善患者失眠癥狀。

2.2頭皮針結合腹針 “頭為諸陽之會”,人體全身陽經皆可上行至頭,同時任督二脈督領全身陰陽諸經,交匯于頭部,而方氏頭皮針中的伏臟、伏象正是十二經脈交匯的核心之處,是全身經絡的重要樞紐。李昕豪[24]納入中醫診斷為心腎不交型帕金森失眠患者66例進行隨機分組對照實驗,治療組選用頭皮針[1寸(0.20×25 mm)]結合腹針治療,頭皮針選穴:伏象頭、伏象腰部、伏臟上焦、伏臟下焦、倒臟下焦、信號、思維、記憶為主穴,視覺、聽覺為配穴;腹針選穴:中脘、下脘、氣海、關元、商曲、氣穴;對照組單用腹針[1.5寸(0.20×40 mm)]治療,連續治療2 w,選用PSQI、HAMA、中醫癥候評分評價治療效果,治療組總有效率(87.88%)優于對照組(69.70%),治療組帕金森運動癥狀及失眠均較對照組有明顯改善,說明頭皮針結合腹針不僅能改善帕金森患者失眠癥狀,還能有效緩解患者不良情緒,減輕伴隨癥狀。

2.3電針 電針可通過刺激頭部穴位促進機體分泌調節睡眠的神經肽及激素,以改善失眠癥狀[25]。董勤建等[26]選取72例帕金森失眠患者隨機分組,治療組采用頭電針(雙風池、雙完骨、雙天柱穴,針刺得氣后連接電麻儀,頻率為2 Hz,連續波,30 min·d-1)聯合美多芭,對照組口服美多芭(0.25 g/次,3次/d),30 d后采用韋氏帕金森(Webster)量表、PDSS量表評估療效,結果提示頭電針聯合美多芭可明顯增強美多芭治療效果。中醫學將帕金森歸于“顫證”范疇,認為本病的病機主要為肝腎陰虛,虛風內動,而風池、完骨穴隸屬于膽經,肝膽互為表里,故針刺兩穴可調節肝之筋絡,兩穴又為陽維、太陽之會,善調陰陽,主失眠之證,天柱屬膀胱經可入腦,三穴相合,可奏疏經通絡、調神助眠之效。

2.4灸法 灸火的溫熱力可以穿透肌表,直達肌肉深層,達到溫通經絡,扶助陽氣,行氣活血,強健體魄的功用。胡丙成等[27]將80例符合帕金森病失眠患者納入實驗,隨機分組,治療組在口服常規帕金森藥物基礎上采用艾灸(關元、中極、氣海)聯合針刺(百會、風池、合谷、內關、太沖、曲池、舞蹈震顫),對照組僅接受常規帕金森治療,4 w后對比兩組PDSS、ESS評分比較(P<0.05),兩組對比有顯著差異,說明在常規帕金森治療基礎上加艾灸聯合針刺能有效改善帕金森失眠,艾灸關元、氣海、中極等穴位可溫經通絡散寒、培補肝腎從而達到對帕金森原發病的治療,減輕對諸多病理因素對睡眠的影響。

針灸作為治療帕金森病失眠的重要治療方法,具有操作便捷、創傷小、療效佳、方法多樣、副作用少等優點。但仍有其局限性,比如納排標準缺乏統一規定,患者聯合口服抗帕金森病藥物及劑量各異,對實驗結果的準確性產生影響;且大部分研究療效評定標準采取主觀量表測評,缺乏客觀性。

3 其他治療

3.1穴位按摩 徐啟航[28]對80例帕金森失眠患者進行隨機分組,治療組采用睡前穴位按摩(睛明、太陽、風池、百會、足三里、三陰交、神門)配合烏林膠囊及常規抗帕金森藥,對照組常規服用帕金森藥物,干預20 d后,綜合評估發現治療組的療效更佳。說明穴位按摩配合烏林膠囊能夠幫助帕金森失眠患者改善失眠癥狀,其中烏林膠囊來源于中藥材烏靈菌,具有補心安神的作用,配合穴位按摩可疏經通絡、調和陰陽,緩解帕金森失眠患者焦慮抑郁狀態,從而達到安神助眠。相比中藥及針灸治療,穴位按摩通過經絡的反射和傳導來調節臟腑功能,調動機體的抗病能力,最終達到預防和治療的目的,具有患者接受度較高、操作方便、無創傷等優點,但缺乏嚴格的療效評價指標。

3.2耳穴埋豆 在經絡學研究中,耳穴可聯系全身經絡系統,是諸多臟腑生理功能在耳部的反射區[29],耳穴埋豆治療失眠是一種通過刺激耳穴以平衡陰陽、調理臟腑功能的傳統中醫護理方法。耳部穴位如神門、皮質下等具有重要的調理腦部生理功能的作用,采用埋豆按壓的方法刺激這些穴位可以清利頭目,安神助眠。周榮等[30]將58例帕金森病出現失眠癥狀患者隨機分為治療組和對照組,兩組在常規服用帕金森藥物前提下,治療組選取耳穴埋豆(神門、皮質下、交感、肝、腎)聯合安神方(琥珀末3 g,夜交藤、茯苓、五味子、酸棗仁、合歡皮各15 g,珍珠母20 g,生龍齒20 g,生牡蠣20 g,柏子仁10 g,山茱萸10 g),對照組口服阿普唑侖片(0.4 mg·d-1,睡前服),治療4 w后,比較兩組PSQI評分,治療組總有效率(89.66%)高于對照組總有效率(75.86%),兩組差異有統計學意義(P<0.05)。表明抗帕金森治療聯合耳穴埋豆及安神方對帕金森患者失眠癥狀具有顯著效果。耳穴埋豆可以疏通經絡,調理氣血,能夠對穴位產生持續的良性刺激,從整體上提高干預效果,輔助患者睡眠,具有易操作、成本低、無創傷、治療效果明顯等優勢。

3.3足藥浴 中藥足浴治療可將藥物作用于足部經絡、穴位,加快藥性迅速作用全身各部位,同時足浴的熱效應可以促進全身血液循環,達到調整臟腑生理功能、調節陰陽、活血通絡、助眠安神的治療作用。楊戈[31]選取60例帕金森病睡眠障礙患者,給予雙足藥浴治療(藥包組成:升麻、鉤藤、白芍各50 g,紗布包煎1500 mL,雙足浸泡,水溫維持在38～40 ℃,浸泡30 min/次,2次/d),4 w治療結束后,對比治療前后PDSS量表評分發現治療前評分顯著低于治療后評分,可知足藥浴治療在改善帕金森失眠癥狀的同時,對其飲食、精神和心理等方面的也具有積極影響。足藥浴的治療方法患者可自行操作,簡便價廉,接受度高。

3.4冥想訓練結合音樂療法 冥想訓練是一種控制自我心理的訓練方法[32],訓練患者將自身注意力轉移至某個特定對象,以減輕因疾病帶來的焦慮、抑郁等情緒障礙[33]。音樂療法在中醫學中由來已久,唐代就已出現角、徵、宮、商、羽五音對應治療肝、心、脾、肺、腎五臟的音樂療法[34]?，F代醫學研究表明音樂療法可以改善包括兒童在內的各年齡階段人群的睡眠質量或是與某些疾病相伴而行的失眠病癥[35]。邢浪萍等[36]選取50名帕金森失眠患者,在常規護理基礎上分步驟對患者展開冥想訓練療法(主要訓練內容包含呼吸、肌肉放松訓練、冥想訓練)和音樂療法,連續治療21天,比較患者治療前后PDSS和39項帕金森病生存質量表評分值的變化,結果表明冥想訓練結合音樂治療有利于促眠,并在一定程度上改善帕金森失眠患者的部分臨床癥狀。冥想訓練結合音樂療法具有良好的遠近期療效,且操作簡便,安全性良好,值得臨床進一步推廣應用。

4 小結

失眠是帕金森病非運動癥狀之一,可發生在病程任何時期,針對帕金森病失眠癥狀臨床上大多采用西藥治療,副作用明顯,如右佐匹克隆片、勞拉西泮片、艾司唑侖片[37]等,長期服用易產生藥物依耐性,出現嗜睡、焦慮抑郁、消化不良、感染、肝腎毒性等不良反應[38],臨床治愈率低,病情反復。而中醫治療帕金森失眠運用中醫理論辨證施治,標本并治,藥證相符,治療方法多樣,中藥復方、針灸、針藥結合、穴位按摩、耳豆埋穴、足藥浴臨床治療效果明顯[39-45],與使用西藥相比副作用小,療效穩定,不易復發;由于失眠與外邪、情志、飲食、體質等多種因素密切相關,在治療時,要依據不同證型選擇中藥來調理身體氣血和恢復臟腑功能[46],采用針灸法調整機體陰陽的偏勝偏衰,祛除致病邪氣,輔以穴位按摩、耳穴埋豆和冥想音樂療法等,調節患者的飲食、精神和心理狀態,使機體達到陰平陽秘,寤寐正常。然而關于帕金森病及并發癥發病機制尚未完全清晰,中藥復方藥理機制復雜,臨床試驗數據質量不高,如樣本量少和指標選擇不合理等,以致暫未獲得國際認可,其它中醫特色治療方法標準暫未統一以致臨床治療效果參差不齊等等為中醫治療本病帶來許多挑戰。綜上,中醫在治療帕金森病失眠方面理論及實踐經驗豐厚,在改善患者病情、提高生存質量方面有其自身特有優勢[47],通過不斷完善臨床辨證及療效評定體系,采用分子生物學等多種現代技術探索其機制,通過跨地域的多中心、大樣本研究提供循證支持,能夠進一步發揮巨大潛力。