基于中醫五臟理論論治帕金森病伴抑郁*

劉燕妮 賈妮 楊一帆 范仙靈 張敬雯 王楠 張子騰 閆詠梅

(1.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712000)

帕金森病(parkinson’s disease,PD)是一類多發生在中老年人群中的慢性神經系統退行性病變,全球疾病負擔研究報告指出當前PD已成為全球發病率第二高的神經退行性疾病[1],僅次于阿爾茲海默癥(alzheimer’s disease,AD)。截止到當前,研究發現PD的發生與黑質致密部α突觸核蛋白(α-synuclein)的聚集以及多巴胺能神經元的損傷缺失關系密切,而導致這一系列改變的具體病理機制尚未完全明確。PD在臨床多表現為行動遲緩、肌強直、靜止性震顫等一系列典型運動癥狀,而認知障礙、嗅覺減退、抑郁、便秘、睡眠障礙等非運動癥狀也常常在PD病程中發生;其中,大約有半數PD患者合并有不同程度的抑郁癥狀,在臨床中,DPD主要以情緒低落、興趣減退、精神運動遲緩、生存意識降低、自我價值觀念下降甚至出現自殺傾向為表現,具有高度隱匿性,不容易被重視,這類患者的依從性往往較差,給疾病的治療帶來阻礙,進一步加重了PD病情的進展,嚴重影響患者生命健康及生活質量,抑郁狀態的發生也可被認為是PD的前驅癥狀。

對于帕金森病伴抑郁(depression in Parkinson’s disease,DPD)具體的發生發展機理,目前認可度較高的有Braak假說[2]以及社會心理因素等等,PD中多巴胺神經元的損失導致了腦內多巴胺的不足,進而影響了情緒調節系統;抑或是由于PD患者常常面臨著身體功能的喪失和生活質量的下降,這可能導致心理壓力和抑郁癥狀的出現。除了上述的生物學因素外,心理社會因素也對PD伴抑郁起著重要作用。PD是一種慢性疾病,需要長期的治療和管理,這會給患者帶來心理負擔和壓力。同時,PD的癥狀也會限制患者的日?；顒雍蜕缃唤煌?這可能導致社會孤立和抑郁癥狀的加重。

對于DPD的治療,綜合治療方法是最有效的,包括藥物治療及心理治療,如認知行為療法和支持性心理治療,可以幫助患者應對抑郁情緒和提高心理韌性。目前臨床藥物治療主要以改善抑郁癥狀為主,如氟西汀等,但長期服用會出現依賴性大、效果不穩定并且容易反復的副作用[3]。中醫“五臟理論”認為人體以五臟為中心,DPD是“因病致郁”或“因郁致病”的過程,其發病與“肝、心、脾、肺、腎”五臟有密切聯系,在此理論指導下的中醫藥治療DPD具有個體化、多靶點、遠期療效好、不易復發的優勢,對于DPD的臨床獲益優于抗抑郁藥物治療。DPD是一種常見且嚴重的心理問題,了解其發病機制和采取有效的治療方法對于改善患者的心理健康和生活質量至關重要,因此本篇文章主要從五臟入手探討DPD的發病機制及治療原則,以期為臨床治療及用藥提供有效參考。

1 中醫五臟理論

早在先秦時期,醫籍中就已提出關于五臟理論的雛形,認為“五臟為一體”,極其重視整體觀念,將五臟視為一個整體,認為五臟在生理、病理及功能上聯系密切、互根互用、相互影響。中醫五臟理論最早出自于《黃帝內經》,是中醫學中的重要理論之一,它是對人體內臟器官的功能與相互關系進行系統分析和綜合認識的理論體系?！端貑枴れ`蘭秘典論》認為:“心者,君主之官,神明出焉?！薄端貑枴ば魑鍤狻吩?“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志?！薄端貑枴り庩枒蟠笳摗?“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐?！倍急砻髁巳梭w精神意識活動是五臟系統的機能[4]。根據中醫學的理論,無論是五臟的結構還是功能,都與自然之五行具有相似的特點,人體自身以及人體與環境都能構成有機統一的整體,其各部和諧統一;其中,五臟為這個整體的中心,以六腑及其他形體各部相輔,在經絡與全身氣、血、津、精、液的聯系下,穩定運行;同時,這些構成人體基本結構的物質基礎又與精神、思維、情志活動互相維系,正如《素問·陰陽應象大論》言:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐?！蔽迮K相互聯系、相互依存,共同維持人體的生理功能平衡,當臟腑功能失調或受到外界因素的影響時,會出現不同的病理變化和疾病癥狀。多項現代研究也已證實五臟之間的生理功能與人體精神意識活動聯系緊密,從西醫學角度對此理論進行了科學內涵的研究與闡釋。因此,DPD表現出的抑郁癥狀雖屬精神心理疾病類,卻與中醫之“五臟”有著緊密的聯系,一臟或多臟陰陽氣血失調、功能受損均能導致抑郁情緒的產生。

2 中醫對DPD的認識

中醫學古籍中并無對DPD病名的明確記載,但根據臨床表現可將其納入“顫證”“郁證”的類別[5],顫證病位責之于肝、脾、腎三臟,由于年齡、情志等因素導致風氣內動,氣、血、津、液虧虛,筋脈失于濡養,或熱盛動風擾動筋脈而發為肢體顫動,其病理性質當為本虛標實。郁證病位主在肝、脾、心三臟,顫證發病后,機體各臟腑陰陽氣血失衡,氣機不通,情志不舒,日久而郁,故發為郁證,此為因病致郁。久而久之,郁證導致的情志不舒繼續刺激機體加重顫證的發生,形成惡性循環。也有醫家認為,一部分DPD患者是因郁致病,情志不舒,郁怒傷肝而生風,導致顫證的發生[2]。DPD臨床治療多從臟腑入手,治其“本虛”而“標實”則愈,肝、心、脾、肺、腎五臟與木、火、土、金、水五行相對應,根據各自不同的生理特性,有不同的治療原則。

2.1肝與DPD 肝藏血,喜條達、主疏泄,具有調暢全身氣機運行的作用,在正常生理情況下,肝的疏泄功能正常,肝氣升發,既不亢奮,也不抑郁,舒暢條達,則氣機調暢、氣血和調、經絡通利,臟腑組織的活動也就正常協調,人就能較好地協調自身的精神情志活動,表現為精神愉快,心情舒暢,理智清朗,思維靈敏,氣和志達,血氣和平[6]。正常人受到外界刺激時,作為“將軍之官”的肝臟通過調節氣機運行而使情志舒暢,不至于滯久成郁。而肝臟功能受損,肝氣不舒,則易于引起人的精神情志活動異常。疏泄不及,則表現為抑郁寡歡、多愁善慮等。疏泄太過,則表現為煩躁易怒、頭脹頭痛、面紅目赤等[7]。故《柳州醫話》曰:“七情之病,必由肝起?！薄毒暵跃硎分赋?“神者氣之子,氣者神之母,形者神之室。氣清則神暢,氣濁則神昏,氣亂則神去?！备沃魇栊故СＥc情志失常,往往互為因果。PD患者久病氣血失調,肝失于濡養,導致肝之疏泄功能失常,情志不舒而致郁。

現代醫學對于肝主疏泄的分子基礎有一定的研究,動物實驗證實[8-10],肝主疏泄的功能與下丘腦-垂體-腎上腺 (Hypothalamic-Hituitary-Adrenal,HPA)軸相關激素的釋放、某些單胺類神經遞質的含量以及神經元可塑性變化密切相關,如促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)、多皮質酮(Corticosterone,Cort)、促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormone,ATCH)以及單胺類神經遞質5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(Dopamine,DA)等。而以上幾種機制在抑郁癥[11]及PD的發生發展中具有重要作用。有研究發現[12],PD患者黑質致密部聚集的α-synuclein會產生神經毒性,促進多巴胺能神經元的死亡,進而DA分泌減少,這說明DA含量的減少與PD的發病有因果關系。奧馬爾等[13]通過一項臨床研究發現,在確診PD的人群中,HPA軸生理功能紊亂,相關激素的分泌較正常人有很大差別。另有一項動物實驗證實[14],PD小鼠紋狀體的突觸可塑性在疾病的早期階段受到損害。綜上可知,在DPD的治療中,疏肝解郁、恢復肝臟疏泄氣機的功能是至關重要的。

2.2心與DPD 心藏神,主神明,人的精神、思維和意志活動,既屬于大腦的生理功能,是大腦對外界具體事物的反映,也由心之所主,心為人體生命活動的主宰,人的精神、意識、思維活動,雖五臟各有所屬,但主要還是歸屬于心主神志的生理功能,五臟六腑必須在心的統一指揮下,才能進行統一協調的正常的生命活動?！鹅`樞·邪客》云:“心者,五臟六腑之大主也,精神之所舍也?！比欢竦漠a生并不是超物質的東西,它的產生是有物質基礎的,即心主血脈。此處可以理解為人體的精神、心理活動全都受到心的主宰,而心之氣血又被作為神的物質基礎,當心血充盈、心氣充沛,則神能安位,且心血可上濡腦竅,進而神志、精神、思維表現正常。一則PD患者久病氣血不足,而不能濡養心脈、腦竅,故神不能安,發為抑郁,具體表現為神情淡漠、興趣低落等癥狀;二則若郁證先發,情志刺激首傷心神,“心神不和,百病叢生”,故郁證又可加重PD的病情發展,無論誰先發生,都會造成惡性循環,對病情發展無益。

現代醫學從心論治抑郁癥狀在臨床中取得了確切療效,馮璐等[15]采用養心湯治療57例抑郁癥患者,結果顯示觀察組的癥狀改善情況明顯優于對照組。方劍喬教授使用針刺的方法使心率變異性高于正常值,交感和副交感神經之間達到平衡關系,進而改善抑郁癥狀[16]。包括現代醫學所采用的“心理治療”方法,從中醫理論來說屬于調節人體精神、心理活動的一種,如認知行為療法、解析心理療法、情緒導向療法、心理教育和支持療法等[17]。同時,心對腦的影響也不可忽視,心血管內皮分泌的某些物質會影響腦功能[18];心腦以血同源、共主神明的生理特性決定了心腦同治的理論基礎;再者,兩臟發病病機相似,心腦同治法可以被看做是“異病同治”理論的延伸與拓展[19]。所以在治療DPD時,可從調理氣血角度入手,通過“心腦同治法”來改善抑郁癥狀。

2.3脾與DPD 脾主運化,為氣血生化之源。機體進食產生的水谷精微由脾輸布到全身,以保證各臟腑、組織的正常運行。脾在志為思,思,即思考、思慮,是人的精神意識思維活動的一種狀態。脾氣健運,則思維靈敏,心情舒暢,若思慮過度、所思不遂,則脾氣失調,導致氣滯與氣結,最終致脾虛不耐思慮,郁郁寡歡,影響機體的正常思維活動。DPD導致的抑郁病情進展在中醫學中可用“憂思傷脾”來概括,一則憂思郁結傷脾致食物所化的精微物質不能向四周布散,其他各臟腑失于濡養,加重病情;二則脾傷則運化失常,水濕積聚而生痰濁,痰濁又可化熱動風、可瘀阻形體脈絡,困擾心腦后可能導致思維遲鈍、記憶力減退、注意力不集中等癥狀,是為DPD發生發展的重要病理因素[20]。

脾主運化的生理功能已被證明與消化系統中腸道菌群聯系密切,劉暢等[21]使用益脾通腑法對PD模型小鼠進行治療,結果證明此法可顯著調節PD小鼠腸道菌群穩態、減少腦組織中尼氏小體數量而達到神經保護作用。同時,采取相應藥物對腸道菌群進行調節,可以實現對神經膠質細胞中的氧化應激、炎癥等反應的靶向調控作用,對多種神經系統疾病起到延緩、治療作用[22]。狹義的脾臟在現代醫學中被認為是一個免疫器官,細胞免疫過程中Th17細胞分泌的IL-17水平升高可刺激炎癥反應的發生,相反,HPA軸功能失調,DA、5-HT等遞質的減少均可影響抑郁患者Th17細胞數量及IL-17水平[23]。因此,在中醫藥對DPD的治療中,運脾和健脾的方法不可或缺。

2.4肺與DPD 肺在志為憂,“悲則氣消”。如果人體長時間處于悲傷憂愁的情緒之中,必定會損傷肺氣,肺氣傷而機體抵御外界刺激能力大大下降,從而百病繼發,故可從肺入手治療PD。朱冬雨等[24]在經肺論治PD的臨床觀察中發現,補益肺氣的藥物可有效推遲早期PD患者服用西藥的時間。同時,中醫認為“肺與大腸相表里”,故肺與腦系疾病的聯系還可以通過大腸與腦的關系來實現,現代越來越多的研究也表明腸道菌群與抑郁癥之間存在一定的關聯,如①腦-腸軸:腸道菌群通過腦-腸軸與大腦相互作用,腸道中的微生物可以產生和釋放多種代謝產物,如短鏈脂肪酸、激素和神經遞質等,這些物質可以通過腦-腸軸傳遞到大腦,影響神經系統的功能和調節,從而可能對情緒和心理狀態產生影響。腦-腸軸也是目前治療腦系疾病談到的熱點話題,分子層面則是通過腸道菌群調控神經內分泌、免疫功能進而影響到腦組織的功能[25]。研究證實,PD患者腸道生態系統中普氏菌科、擬桿菌門等數量減少,導致血腦屏障通透性增加,α-synuclein錯誤折疊后從腸道入腦而沉積于黑質致密部[26-27]。②炎癥反應:腸道菌群失調可能導致腸道黏膜的破損和炎癥反應的增加。這些炎癥反應產生的細胞因子和化合物可以進入血液循環,通過血腦屏障影響大腦中的神經回路,從而可能引發抑郁癥的發生[28-29]。③神經遞質的調節:腸道菌群可以影響人體中多種神經遞質的合成和分泌,如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)等。這些神經遞質與情緒和心理狀態密切相關,腸道菌群的失調可能導致這些神經遞質的異常,進而影響抑郁癥的發生[30]。腸道菌群與抑郁癥之間的關系仍然在研究中,相關的機制還需要進一步的研究和證實。故從肺論治DPD,一則應調補肺氣,增強抵御能力;二則注重肺與大腸的表里關系,調控大腸功能間接實現肺與腦功能調控。

2.5腎與DPD 腎主藏精,為先天之本,精血同源,是人體的根本之源,與生命的起源、生長發育、生殖功能等密切相關。中醫認為,腎精是人體生命活動的基礎,腎氣則是人體生命活動的動力。如果腎精和腎氣不足或失調,可能會導致身體虛弱,精神不振,情緒低落等癥狀的發生;DPD的發病多為中老年人,正處于腎中精氣逐步衰減、腎之陰陽不調的階段,而腎精充養全身各臟腑,腎精不足則臟腑機能失常;且腎精化髓,滋養腦竅而藏元神,髓海不充則腦失所養。腎之陰陽為一身陰陽之根本,陽虛則可見精神情志抑郁的表現。肝腎之氣相通,精血互化,腎封藏功能的正常是肝正常疏泄的必要條件[31]。此外,中醫還認為腎引導肺、脾兩臟主全身水液代謝,其本在腎,其標在肺,其制在脾;《金匱要略》云:“……水氣在皮膚中,四肢聶聶動……”如果腎臟功能失常,溫化推動無力,易導致水濕代謝失調,水濕停于皮膚、四肢,邪正相爭,聶聶而動,從而進一步影響他臟共同導致DPD的發生[32]。

雒曉東等[33]使用具有溫補腎陽功效的帕病2號方治療腎陽虛型PD 60例,臨床療效顯著,有效率高達89.66%。謝磊等[34]使用溫補腎陽方對抑郁癥大鼠模型進行干預,結果顯示該方可明顯改善模型大鼠單胺類神經遞質和HPA軸相關激素的分泌,從而改善相關抑郁癥狀。也有研究顯示[35-36],腎素-血管緊張素(Renin-Angiotensin System,RAS)系統與抑郁癥關系密切,一些靶向RAS的藥物可減少氧化和炎癥應激反應并增強神經發生[37-38]。故補益腎之精氣、平衡腎之陰陽也是治療DPD的有效手段。

3 小結

抑郁情緒對PD患者的病情發展和社會生存狀態有著極大的影響。當抑郁癥狀在PD運動癥狀之前出現時,人們必須意識到抑郁癥與PD之間的關聯性,要警惕可能是PD前驅癥狀的存在,并盡早進行治療,這樣或許能夠延緩PD的發生。如果PD先于抑郁癥狀出現,除了進行PD的系統治療外,還必須從心理和環境等多個方面進行干預,以減輕抑郁癥對PD患者的影響,同時也為PD的治療帶來臨床益處。抑郁癥與PD之間的聯系在西醫分子生物學層面主要與HPA軸功能、單胺類神經遞質的含量、神經內分泌功能、神經免疫功能等有關[39-42]。而在中醫方面,雖然在DPD的發生和發展過程中,不同的臟腑存在著不同的病機,但它們并非相互獨立,而是協調統一、動態平衡的關系。在臨床實踐中,我們經常發現合并多個臟腑的病癥出現,或者一個臟腑的問題導致其他臟腑的受損情況,這種情況占據了絕大多數。因此,在治療DPD時,我們不能簡單地采用“哪病治哪、臟病治臟”的方法,而是應該在辨證論治的基礎上,結合患者自身情況,真正做到多方面的考慮和整體把握;以內治法為主,即通過中藥調理來改善身體的氣血失調和臟腑功能的紊亂,適當結合特色外治法,如針灸刺激特定的穴位,調整氣血的流動,以緩解抑郁癥癥狀;也可以推拿按摩,通過按摩和揉捏等手法刺激穴位和經絡,促進血液循環和放松身心;此外,還可以嘗試五音療法,即通過音樂的節奏和旋律來調節情緒和心理狀態;水療法也是一種外治法,通過熱水浸泡、水流按摩等方式來放松身心,緩解抑郁癥癥狀。

綜上所述,在治療DPD時,應該綜合考慮患者的癥狀、體質和病情等因素,采用辨證論治的方法,以內治法為主,適當結合特色外治法,以達到綜合調理身心的效果。