血管性認知障礙診治進展*

張貴強

廣西壯族自治區民族醫院，廣西 南寧 530001

血管性認知障礙（VCI）是近年來在認知障礙問題、癡呆問題和腦血管問題的一個核心交匯點，現已嚴重威脅著中老年人群的身體狀況和生活品質［1］。相關領域的專家對認知障礙問題的理解追溯到腦動脈硬化、慢性腦缺血、多發性腦梗死性癡呆（MTD）、血管性癡呆（VD）向VCI發展的長期階段［2］。VCI 是目前已知的一種常見且可預防的疾病，是目前國內外研究的一個熱門課題［3］?，F對VCI研究過程中不斷更新的概念、分級、致病因素、診療、探測儀器和治療處理方法進行綜述。

1 VCI概念

VD 是指各種腦部血管發生病變所致的癡呆類型，其特點是呈漸進式的慢性病。除了神經局灶性征象之外，還有伴隨著神經、心理和行為上的不正?，F象，已經是繼阿爾茨海默?。ˋD）后觸發老年癡呆癥的主要病因［4］。出于某種歷史緣由，VD被錯誤地用于與AD相似的中風風險因素相關的案例，它突出了以記憶力損害為基礎的特點，而這些疾病可能會對其他的認知能力產生負面作用，具體表現在行為控制、言語中樞等。而在腦卒中患者中，其性格轉變、語言行動以及情緒障礙的發生率較高。盡管記憶力受損可以快速地鑒別AD 患者，但是通常會忽略具有腦血管損傷的執行能力障礙的患者，所以當腦血管疾病引起的認知障礙尚未發展至徹底的老年癡呆時，不能用現有的VD診斷方法來定義。近年來，已有的一些研究［5］表明，除了像腦梗死和腦出血等顯著的腦血管疾病之外，其他一些不顯著的腦血管疾病同樣會導致老年癡呆癥和認知障礙癥狀；此外，血壓升高、血糖異常等基礎疾病也會導致認知功能紊亂，從而導致老年癡呆［6］。而當患者的病情發展到了VD 的判別標準時，往往已經失去了早期介入治療的關鍵時期。因此，VD 的觀念已不能適應實際的疾病治療需求。在對疾病控制方面進行了較深的探討后， Munro［7］最近推出了VCI 這個全新而寬泛的概念［7］，是指與心腦血管疾病有關的風險因子顯著或不顯著而導致一系列的癥狀，從不同角度的認知功能到老年癡呆等一種廣泛的臨床癥候群。

與VD 相比，VCI 的發病范圍更廣，包括腦卒中、腦白質疏松、慢性腦缺血等非典型風險因子，還包含高血壓、糖尿病等風險因子，以及無需患有老年性癡呆和嚴重記憶力減退的腦血管疾病。VCI 較之VD 在其含義上有了新的拓展［8］：（1）不重點關注記憶力損傷，如果存在某種認知方面的能力降低，則可以被歸類為認知障礙，甚至在沒有記憶出現損失時也是如此。（2）既有老年癡呆癥，也有未達老年癡呆癥，但有極輕微或中等程度損害，一些認知上的損害障礙可能是隱性的。（3）血管性并不是單純的腦出血和梗死，而是包含了多種心腦血管疾病，這些疾病會對大腦的正常運作產生一定的負面作用。（4）VCI 涵蓋混合型癡呆癥。近年來，人們已注意到AD 與VD 之間的關系日益緊密，其中大部分同時存在AD 和VD 的變化，也就是混合型癡呆癥。

2 VCI的分類

VCI 按照腦血管損傷程度可劃分為三種類別［9］：非癡呆血管性認知功能障礙（VCIND）、VD 和合并血管病變的AD（即混合型癡呆）?？砂演p微VCI視為VD 的早期征兆。隨著疾病惡性擴展，大部分VCIND 會變成VD。按照疾病的輕重［10］可以分為輕度VCI、中度VCI 和重度VCI。輕度VCI：多見于皮層下白質損傷以及具備血管風險因子者，其主要癥狀是注意力和執行能力受損，但記憶保持正常狀態，易患上憂郁癥、心境錯亂、情緒冷漠等癥狀；中度VCI：主要體現在言語表達、視物空間、性格、控制能力、記憶衰退等，至少存在其中一種損害；嚴重VCI：患者顱內出現明顯病變，并發局部神經病學及體征，以癡呆癥為主。根據遺傳類型分為即散發型VCI、遺傳型VCI。前者包括除遺傳外的各種程度不同的認知功能障礙或癡呆，如白質病變、腔梗、大面積腦梗、嚴重腦出血等。后者包括伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性或隱性遺傳腦動脈病以及腦淀粉樣血管?。?1］。

3 VCI危險因素

3.1 可干預的血管性危險因素

3.1.1 高血壓 歐洲一份關于2021年收縮期高血壓和老年性癡呆之間的相關調查顯示，在3.9 年內，收縮壓下降7 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa），舒張壓下降3.2 mmHg 以上時，癡呆癥發病率將減半。長期的高血壓會使大腦中的動脈粥樣硬化和細小的血管擴張，影響到大腦的血流并造成大腦中的血管自我調控能力的下降，從而造成大腦中的白質損傷，導致大腦的認知能力下降。

3.1.2 糖尿病 Lyu 等［13］研究表明，2 型糖尿病患者比不患有心血管疾病的人高出3 倍。不同種類的糖尿病患者在認知上存在差異，其中1 型糖尿病容易出現神經活動性反應遲緩、心理適應性下降；2型糖尿病則表現為言語表達、記憶力、心理適應性和心理活動的反應能力下降。

3.1.3 高脂血癥 根據分析結果［14］，Apo Eε4 與VCI 存在相關聯系，VCI患者的Apo Eε4激增現象與AD 患者有相同之處。Apo Eε4可增加血液中的血脂，促進血管粥樣硬化，增加VCI的風險。

3.1.4 頸動脈粥樣硬化 頸動脈硬化可引起慢性腦缺血及低灌注，使患者顱內海馬和額葉乙酰膽堿含量減少、白質彌散型脫髓鞘化，這是一種認知損害的機理［15］。

3.1.5 高同型半胱氨酸血癥 近年有報道稱，腦梗死發病的一個重要風險因子與高同型半胱氨酸血癥密切相關。Price 等［16］研究顯示，高水平的半胱氨酸可引起腦組織缺血缺氧甚至梗死、腦白質慢性缺血、腦組織縮小等，從而引發VCI。

3.1.6 血管緊張素Ⅰ轉換酶基因 Ahmed 等［17］檢測了98例慢性腦缺血患者的血管緊張素Ⅰ轉換酶基因，結果表明：DD 基因型是影響大腦腦白質病變的一個重要風險因子，與認知功能下降有很大關系。

3.1.7 心臟病與房顫 腦卒中癡呆癥發病率明顯增高，尤其是房顫（AF）患者。AF 所致的心臟輸出量下降所致的腦血流灌注不足，是腦部損害及認知損害的重要原因［18］。

3.2 心理因素

Lanct 等［19］調查結果表明，腦卒中后的認知功能損傷和腦功能損傷的發病率在50%以上，其中，腦卒中后的認知功能損傷和抑郁癥是顯著相關的。

3.3 不可干預的危險因素

3.3.1 年齡與性別 55歲以上者，癡呆癥的發生率隨著年齡每增長10歲而提高1倍，說明年齡是血管性癡呆癥的一個重要風險因子。將其同AD 對比，血管性癡呆癥的發生年齡更提前。從男女的角度來看，男子有較多的概率，其原因是男子同女子相比，男性的缺血性腦血管疾病發病率高相關。

3.3.2 文化程度 相關研究［21］發現，受教育程度低的人群腦神經元突觸減少、腦部儲備功能下降，并增加對卒中后認知障礙的易感性。

3.3.3 遺傳基因 （1）Apo Eε4等位基因目前被普遍視為AD 的一個相對風險因素。Zhao等［22］通過分析提出血管性癡呆只與Apo Eε4 純合子存在聯系，Apo Eε4 能使血清中的膽固醇及LDL升高，促進血管內血栓的發生，增加VCI的發病風險。（2）谷胱甘肽-S-轉移酶1（GSTO1）基因多態性：相關研究表明［23］，Asp/Asp 基因型的患者腦內膽固醇含量下降，且提高了患VD 的風險。GSTO1 對谷胱甘肽依賴性的氧化性清除有重要影響，其分布廣泛。GSTO1在防止缺血性腦卒中的過程中，有必要防止細胞的氧化反應，從而導致腦部神經細胞的壞死。GSTO1被認為是對此作用的抑制。（3）亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態性：汪明玉等［24］研究結果表明，MTHFR 受體T 型基因表達呈陽性，其高半胱氨酸含量升高與MTHFR 位點NHFR的轉化（C-T）相關。

4 發病機制

4.1 血管機制

VCI是由缺血性和出血性的腦血管疾病所致。VCI由3種不同類型的腦損傷模型組成，基于可能引起的認知損害的神經學機理［25］：（1）單純性或多部位梗死，或皮層梗死。（2）小的皮質下梗死破壞皮質-皮質下環路。（3）白質損害。盡管上述改變的形式各不相同，但是由于存在著相同的心血管風險因子，因此，這種改變很容易導致癡呆癥。近年來，對小動脈病變（SVD）的研究已引起人們的注意，它與腔隙性梗死、白質功能紊亂和大腦皮層的退化有關。SVD 的內容有：微小的動脈硬化（血管壁上的肥大和損害），腦淀粉樣血管?。é?淀粉樣蛋白肽沉積引起血管壁損害）以及常染色體顯性遺傳性腦動脈病變并伴有皮層下梗死和腦白質腦病變（CADASIL）。由于缺血性病變，可造成血管阻塞，造成小腔性阻塞，或因血管斷裂而造成腦出血，亦是造成腦白質病變的根本原因［26］。

4.2 神經網絡

通過對腦組織的損傷協調和神經元網絡的分析，可以為VCI 的發生機理提供一些新的信息。在神經元網絡中，當一組回路被破壞時，其他回路也會被激活，而病變的表現也會比較輕微［27］。神經網絡理論指出，當出現大量病變時，首先發生的是神經網絡的依賴性。

4.3 腦白質病變與VCI的發病關系研究

有大量的實驗表明［28-29］，造成認知障礙的重要因素是腦白質?。╓ML）。WML 是由腦血管病引起的一種認知能力減退綜合癥，其特征為認知能力減退，除癡呆外，還有輕微、中度、重度的損害，還可擴展至額葉，出現精神癥狀，慢慢發展成癡呆癥。

4.4 腦血流量下降

利用放射型電腦斷層成像（PET）顯示VCI 后，腦內血液流動表現為以額葉為中央的彌漫性差；VCI 組與健康對照組相比，腦血流和氧代謝水平明顯低于對照組，額葉腦血流和氧代謝水平較高，提示VCI 的發生與其形態學上的多發性梗死相關，且與腦皮層的病變也有很大關系［11］。

4.5 不同部位的腦梗死病灶與VCI的發病關系

前額區梗死比其他腦梗死更易于出現認知損害，甚至個別的微小病變也會造成認知功能的損害。前額葉梗死發生VCI 的機理是：梗死部位阻斷了與其上部皮質之間的神經纖維連接，造成前額葉皮層和扣帶回皮質的機能受到限制，進而造成癡呆。當腦梗死區達到某一容積時，特別是占主導的大腦半球角回區，更容易造成癡呆，甚至一個更小型的單個角回梗死也能引起嚴重的認識損害，其機理可能是與視覺加工關系緊密的神經傳導途徑受損有關［30］。

5 VCI的診斷

VD 的確診通常分為兩個階段：一是確診為癡呆，二是根據血管危險因素、腦血管事件以及全身和腦血管疾病的癥狀來確定AD，從而確診VD［31］。但目前已有的一些研究表明，血管病變所引起的腦損傷并不具有以上特點，故以傳統的癡呆癥診斷對臨床上的癡呆癥及VCI 并不合適。VCI 的臨床表現目前未有統一的標準，Emrani 等［32］建議一種更可信的VCI 的診斷準則，主要涵蓋：（1）從患者病歷推測其認知損害。（2）其特征是由血管源性所致，且必須符合下列幾個條件①發病急；②逐步惡化；③不穩定性病變；④有一個自動恢復周期；⑤中風或腦血流不足與發病或病情惡化相關；⑥局部神經病征；⑦認知檢測是正常的，但個別身體機能可能受到損害。（3）放射學顯示是由血管源性引起的。①腦部或皮層下的一種或多種中風或出血；②腔隙性梗死；③腦組織缺血。（4）VCI 可能單獨出現，或者與其他類型的癡呆同時出現。（5）VCI 是否能滿足癡呆癥的診斷準則。（6）VCI 可以提供一個或多個下列影像的結合：①多部位皮層性壞死；②多部位皮層下壞死；③單獨重要病灶壞死；④腦室旁白質病變；⑤無病變。若患者滿足上述要求，但沒有出現老年性癡呆，則可確診為VIC-ND；若患者滿足上述要求，并達到癡呆癥的診斷標準，就可確診為VD。

6 VCI影像學檢查

在多種疾病的診治中，神經影像已成為一個日益突出的研究熱點。許多的影像檢查顯示， VCI患者出現了腦白質的變化和腦萎縮，其變化的范圍和部位與患者的認知功能損害密切相關。美國國立神經病語言障礙卒中研究所/阿爾茨海默病及相關疾病協會（NINDS-AIREN）在VCI的診斷中指出，VCI 的診斷需要有腦血管病變的影像資料作為支撐［33］。

6.1 CT技術在VCI中的運用

CT 是早期發展起來的一種成像技術，對認知損害診斷有很大的影響。然而CT 對VCI 的認識有其不足之處：一是，CT 檢查僅限于局部區域；二是，難以對其進行量化的研究；三是，CT 成像顯示出的圖像清晰度不高。CT的作用是排除可以通過手術治療的認知損害疾?。?4］。

6.2 MRI技術在VCI中的應用

MRI 技術在最近幾年飛速發展，已成為臨床上診斷認知損害的首選方法。首先， MRI 能更好地識別出特定的認知功能異常，并能找到與之相關聯的血管來源疾病。其次，可以對多個方向的影像進行立體地拍攝，使圖像更加細致。MRI 圖像顯示，三維T1 影像能反映大腦的顳葉及其他區域的萎縮；軸位置的液相衰減逆轉復原順序（FLAIR）或 快速自旋回波（TSE）可檢測大腦皮層或皮質下梗死及缺氧的病理學變化。磁共振彌散張量成像（DTI）可以跟蹤神經纖維在腦內的走行，從而了解其位置與臨床特征，為臨床的診斷和處理打下基礎［35］。

6.3 現代MRI技術

磁化轉移成像（MTI）：過去有關腦白質病變（WMH）的文獻主要局限于T2WI 圖像的總體容積，并評價其與認識能力和風險因子之間的關系。MTI 技術的問世使得我們意識到，類似T2WI 的患者，其MTI 的表現也不同，說明WMH 的病理改變與其病變的病理改變有明顯的異構性。MTI 技術可以幫助我們更好的理解WMH 的發生機制，組織損傷程度，其他組織結構的異常，并且解釋以前關于WMH對人類的認知作用的不同結果各異［36］。

7 VCI神經心理評估測驗

VCI 患者的認知功能可能涉及各個不同的認知區域，但是其表現較多的為行為能力受損，例如：信息處理能力遲緩，任務轉化的效率降低，缺乏對信息的理解和處理。因而，在神經心理評估中，必須對不同的認知能力和對其實施能力的評估。因此，NINDS/CNS 對VCI 的神經性心理小組提出了3個試驗方案：（1）60 min計劃包含行動控制、言語表達、眼力和記憶力，以及心理的變化和情感的測試。（2）30 min 的計劃采用了60 min 計劃的一部分，其中包含了詞義連貫、語言通順度、數碼元素測驗以及一些心理活動測算表。（3）5 min 計劃采用蒙特利爾認知能力評定（MoCA），5 min內的項目有5個字復述與反述。單純精神狀態測試（MMSE）已被大量應用于各種老年性癡呆的臨床試驗，以上方法可以在可控范圍程度上加以改進。由于在臨床試驗中進行完整的認知能力測試是有局限性的，而且不能讓神經心理醫生花費幾個小時來完成，因此建議采用簡單的5 min 測試和DSST 等方法來進行測試。

8 VCI的預防和治療

預防VCI 的核心是提早發現和對風險因子的管控，并及時進行相應的介入治療，以避免VCI 的發生。主要有：（1）心血管風險因子的介入治療。要注意控制高血壓、糖尿病等疾病，注重不吸煙、不酗酒以及保持積極樂觀健康的生活態度。他汀類藥物能通過控制腦內膽固醇代謝，降低載脂蛋白E 的含量，降低β 淀粉樣蛋白的產生，從而減少中風的危險，促進膽堿能神經組織的作用機理，對VCI的控制有正向影響。（2）治療腦血管疾病主要涵蓋對急性腦血管病以及預防腦卒中再發的治療，也就是二級防治。

在血管性癡呆的認知損傷中，已使用了很多的藥物，但是，大部分的試驗都是否定的，而且還沒有任何一種藥物能夠對血管性癡呆的臨床癥狀進行有效的治療。由于以前的臨床試驗主要集中在癡呆方面，所以對認知功能損害的治療方法尚不明確。但大部分的研究者都相信，有些藥物能夠治療癡呆癥，同樣地，對于認知方面的疾病也同樣適用。這些藥品包括：（1）膽堿酯酶抑制劑（CHEI），如多奈哌齊、加蘭他敏等。以VCI 為基礎的膽堿能神經元的功能下降，局部缺血性損傷后，腦基底膽堿能核細胞的缺失，為VCI 患者CHEI 提供了分析基礎。（2）促進大腦血液循環和腦細胞的新陳代謝，如尼麥角林、丁咯地爾等。這種藥可以促進動脈的舒張，提高大腦的血液循環，提高大腦對氧氣和葡萄糖的吸收，增強記憶力。（3）神經細胞保護劑，涵蓋鈣離子拮抗劑（尼莫地平）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。這些藥對鈣過載有明顯的抑制作用，能在低氧條件下對突觸前激動的氨基酸的分泌起到一定的抑制作用，以減少腦組織在缺血性損傷中的損傷，從而起到保護腦細胞的作用。（4）雌激素替代治療。雌激素其主要功能是通過刺激神經傳遞素如醋酸、活化神經生長素，從而達到保護腦細胞的目的。

9 展望

綜上所述，不斷更新的VCI 概念，既補充了VD 不足的地方，也為VD 的防治提供了廣闊的前景。迄今為止，對于VCI 的特點，仍未能達成一致共識及完整的表述，而VCI 的致病因素、疾病機理、臨床特征、影像學變化等還需要進一步的深入探討，尤其是對輕型VCI 的診斷應早期識別其危險因素、制定診療方案，以避免或減緩VCIND向癡呆演變，以達到阻止VD發生的可能。