類風濕關節炎合并骨質疏松癥發病機制研究進展

鄒 琳，張娜娜，崔軼霞

延安大學附屬醫院風濕免疫科，陜西 延安 716000

類風濕關節炎（RA）是一種以滑膜炎為基本病理改變的慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現。RA 是引起繼發性骨質疏松癥（OP）的主要疾病之一，以骨關節受損的主要致殘原因，導致局部和全身性骨質疏松。前者主要表現為關節鄰近骨的骨量丟失，后者主要表現為腰椎及股骨頭骨量丟失，并且局部與全身性骨質疏松發病機制是重疊的，具有共同途徑［1］。RA 在全球成年人中的患病率約為1%～2%，其中女性患病的概率至少是男性的2倍。RA患者骨質疏松的風險較健康人群增加2 倍，OP 又使RA 患者股骨骨折的風險增加1.3 倍，脊柱骨折風險增加2.4 倍，嚴重降低了RA 患者的生存質量［2］。RA 繼發的骨質疏松的機制是多因素的，除了與原發性骨質疏松危險因素相關外，如絕經、年齡等，可能還與炎癥作用、疾病活動程度、藥物作用及物理鍛煉有關。本研究將討論RA 患者合并OP 的發病機制研究進展，為RA合并OP的治療提供依據。

1 病理學發病機制

1.1 骨穩態失調

骨由骨基質和骨組織的細胞組成，骨組織的細胞包括骨原細胞、成骨細胞、骨細胞和破骨細胞，成骨細胞是由骨髓間充質干細胞（MSC）分化形成，成骨細胞和骨細胞產生骨基質，支持和維持骨結構。骨穩態是通過維持骨生成和骨吸收之間的平衡來維持的，成骨細胞與破骨細胞在骨穩態中發揮重要作用，破骨細胞及其功能增強是導致骨質疏松的主要原因。細胞核因子kB 受體活化因子配體（RANKL）是腫瘤壞死因子TNF 家族的成員，在破骨細胞生成中發揮重要作用，其有兩種受體：一種是細胞核因子kB 受體活化因子（RANK），存在于破骨細胞前體的細胞膜表面，RANKL 作用于RANK 引起NF-kB 及有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路在內的級聯信號反應，促進破骨細胞的成熟及活化；另一種是護骨素（OPG），與RANKL 結合的能力強于RANK，競爭性地阻礙RANKL 與RANK 結合，抑制破骨細胞分化［3］。在RA 患者中，RANKL 主要來源于CD4+T 細胞、CD8+T 細胞及滑膜成纖維細胞等，RA 患者體內T 細胞及成纖維細胞的活化增值、TNF-α、IL-6、IL-17 及甲狀旁腺激素（PTH）使RANKL大量釋放，調節OPG-RANKL-RANK 環路信號傳導，激活破骨細胞的分化和成熟，促進破骨增殖導致骨質丟失。OPG/RANKL 比值決定了骨形成和骨吸收的生理平衡，比值越高，骨吸收越強［4］。

1.2 炎癥因子

RA 發生OP 的風險可能由于炎癥因子的過度表達而增加，促炎細胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6 等，這些炎癥因子誘導RANK 的表達，導致破骨細胞分化和激活，增強機體骨吸收能力，打破骨形成和骨吸收之間的平衡，進而引起骨質疏松。此外，這些炎癥反應可通過全身或局部釋放金屬蛋白酶，直接降解骨組織，導致骨質疏松［5］。

1.2.1 TNF-α TNF-α 主要由巨噬細胞和單核細胞產生，參與免疫調節，上調破骨細胞前體RANK 和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）受體的表達，與RANK 產生協同作用，顯著增強破骨細胞形成，抑制破骨細胞凋亡，并且通過刺激Dickkopf-1（DDK-1）的產生來抑制骨形成［6］。此外，TNF-α 還刺激RA 患者滑膜成纖維細胞產生結締組織生長因子（CTGF），CTGF 是轉化生長因子β 的下游介導物，可促進破骨細胞生成［7］。腫瘤壞死因子抑制劑與腫瘤壞死因子受體競爭性結合并通過激活補體或抗體依賴的細胞毒性來誘導細胞溶解。TNF-α 抑制劑在RA 的治療中不僅可以控制炎癥反應，而且對骨穩態也有積極作用，常用的TNF-α抑制劑包括英夫利西單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普。在臨床研究［8］中，英夫利西單抗不僅可以增加骨密度（BMD），還可以預防骨質疏松癥和減輕滑膜炎引起的關節酸痛，但主要阻止脊柱和髖骨的骨破壞；阿達木單抗可以減少骨損傷和阻止手部骨丟失；利妥昔單抗可以改善股骨的BMD，進一步減輕了骨痛，防止患者出現骨質疏松癥或骨折；阿巴西普對股骨頸骨密度的療效優于其他bDMARD，在疾病活動性更高、抗CCP 抗體濃度更高的RA患者中，阿巴西普療效更好［9］。

1.2.2 白細胞介素家族 IL-1 配體家族包括11 個成員，其中IL-1β 在許多炎癥反應中發揮重要作用。IL-1β 通過上調RANKL 的產生和下調OPG 的表達導致破骨細胞生成，此外，IL-1β通過促進M-CSF產生和抑制破骨細胞凋亡增加破骨細胞的活性，并且介導TNF-α對破骨細胞的誘導作用。

IL-6由巨噬細胞和滑膜成纖維細胞產生，表達于成骨細胞和破骨細胞，提高成骨細胞RANK 表達，在OPGRANKL-RANK 軸上作用于成骨細胞，促進破骨細胞生成及骨吸收，并且降低OPG/RANKL 比值，直接參與成骨細胞介導的破骨細胞活化，增強骨丟失，而與其炎癥作用無關［10］。Oh等［11］通過公共數據庫及文獻研究了RA和OP發生及發展相關的重疊靶點，共有678 個重疊指標被認為是共病因素，其中604 個相互關聯，以IL-6 價值最高，被認為是減輕病理嚴重程度的核心指標。托珠單抗是IL-6抑制劑，與IL-6 受體結合抑制其信號轉導到炎癥介質，預防RA 患者的骨損傷和軟骨退化，并不受疾病活動影響［12］。有研究［13］報道，在接受托珠單抗治療的RA 患者BMD 長期保持穩定，甚至有所改善，尤其是在抗瓜氨酸蛋白抗體陽性或骨量減少的患者中，BMD 呈增加趨勢。IL-10 同時作用于破骨細胞和成骨細胞，下調IL-6、IL-1、TNF-α，抑制破骨細胞激活；上調OPG 水平，下調RANKL 和MCSF，抑制破骨細胞分化TNF-α，與基質細胞上的受體結合。

除了TNF-α、白細胞介素外，有研究[14]篩選出RA 與OP 共同靶基因，包括胰島素（INS）、AKT 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）、p53 腫瘤蛋白（TP53）、血管內皮生長因子A（VEGFA）、表皮生長因子受體（EGFR）等，P13K-Akt 信號通路、JAK-STAT 信號通路、破骨細胞分化、HIF-1 信號通路及Wnt 信號通路可能是RA 與OP 的共同病理機制。這些關鍵靶點和信號通路或是抑制成骨細胞的增殖、分化，或是引起RA 滑膜細胞、血管異常增殖，加重RA 滑膜炎癥及血管翳的形成，加劇骨代謝失衡，增加骨質疏松風險。Qiu等［15］研究合并與不合并OP的RA患者全身細胞因子水平，研究發現，與不合并OP 的患者相比，合并OP 的患者血清中TNF-α、IL-6 和IL-17 水平較高，IL-4和IL-10水平較低。

Wnt信號抑制劑DKK-1是關節重塑的一種重要調節因子，增加了RA 患者骨侵蝕的風險，其產生與炎性細胞因子相關，可受到PTH 的調節［16］，因此，部分由PTH 驅動DKK-1增加的RA患者由于缺乏維生素D骨侵蝕更嚴重。

1.3 自身抗體

抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）是參與RA 發病的重要自身抗體，與破骨前體細胞及破骨細胞表面的瓜氨酸波形蛋白結合，激活破骨細胞誘導骨吸收和骨侵蝕，在RA 發病的早期就存在，參與骨重建和骨侵蝕，與局部及全身性的骨質流失都有關，其中以掌骨關節周圍骨質減少為主［17-19］。ACPA 增加IL-8 的釋放促進單核細胞或樹突狀細胞（DC）向破骨細胞分化［18］，并且促進巨噬細胞產生TNF-α，與破骨細胞前體細胞膜瓜氨酸蛋白結合，促進破骨細胞分化。ACPA 在RA 患者BMD 中的作用與其滴度有關，最近的研究［18］顯示，與ACPA 陰性的患者相比，AACPA 陽性患者BMD 顯著降低，高滴度的ACPA 患者BMD 下降較快。在體外模型的研究［21］中，從RA 患者體內分離出的ACPA 可以刺激小鼠破骨細胞前體細胞，并與骨髓內破骨細胞結合，導致關節疼痛和侵蝕。在類風濕因子（RF）存在的情況下，可以觀察到ACPA 對破骨細胞生成的影響，這可能是由于RF與ACPA形成免疫復合體，增強ACPA 刺激破骨細胞激活和巨噬細胞產生細胞因子的能力，ACPA 與RA 的診斷相關，并且對RA 預后及疾病進展預測有意義。然而，一部分人認為雖然ACPA 陽性與RA疾病進展加快有關，但致病作用獨立于疾病活動，并與較低的疾病活動相關，提出所謂的“ACPA 悖論”［22］，即在ACPA陽性的健康個體中，沒有關節炎的情況下，皮質和骨小梁發生病理改變。

2 臨床危險因素

2.1 病情活動與病程

目前RA 患者的病情活動與發生OP 的相關性仍存在爭議，絕大多數報告發現RA 患者的疾病活動性與骨質疏松癥或骨質流失等相關。C 反應蛋白（CRP）是血液中的一種炎性標志物，據報道［23］，與不合并OP 的RA 患者相比，合并OP 的RA 患者CRP 水平更高，而CRP 水平越高，BMD 下降水平越快。ESR、DAS28 等指標在病程長的RA患者BMD 水平更低［24］，脊椎骨折的風險是對照組的兩倍，在患有嚴重RA 的女性患者中，風險增加到6.5 倍［25］。Hida 等［26］報道了在合并骨質疏松或骨量減少的RA 患者中，年齡、病程、血沉、CRP、HAQ、Sharp 評分和DAS28 評分普遍升高，RA 患者的病情活動高低及病程長短與OP 發展息息相關，控制RA的病情活動度可緩解RA產生的相關癥狀，減少并發癥的發生，降低發生骨質疏松的風險。

2.2 藥物作用

糖皮質激素（GC）在RA 的治療中有著極其重要的作用，臨床普遍使用小劑量GC 聯合改善病情抗風濕藥（DMARDs）控制病情，減少炎性反應，改善關節功能。GC 在RA 治療過程中，一方面降低導致骨質流失的炎癥活動，起到一定保護骨質的作用，另一方面，長期或大劑量運用GC 會導致骨質疏松風險增加GC 作用于成骨細胞，大劑量會促進破骨細胞形成，引起成骨細胞數量減少，活性減低和生存時間縮短；同時抑制成骨細胞的礦化活性及膠原合成，增加破骨細胞活性。另外，GC 抑制腸道對鈣的吸收及促進腎臟鈣排泄，影響細胞因子、PTH、雌激素、雄激素及降鈣素間接影響鈣代謝［27］。然而，GC 低劑量短期治療的作用仍有爭議，大多數人認為使用低劑量GC 對RA 患者BMD 沒有明顯影響，低劑量GC 指小于10 mg/d，每日低于5 mg的潑尼松對RA患者BMD影響較小，但劑量在5.0～10.0 mg 之間會顯著增加骨折的風險，并且5.0～5.7 mg 組風險低于7.5～15.0 mg 組，超過15 mg/d 的患者風險更高［29］。低劑量GC并不是完全對BMD 沒有影響，只是相對更大劑量的低劑量影響會小，選擇合適的劑量及療程在RA的治療中就顯得尤為重要。

常規的傳統合成DMARDs（如甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹）、生物制劑DMARDs（如針對腫瘤壞死因子的抑制劑）、靶向合成DMARDs（如Janus 激酶抑制劑托法替布）在RA的治療過程中，抑制炎癥反應，降低RA疾病活動度，減輕骨侵蝕，減慢關節損傷。

2.3 維生素D缺乏及物理鍛煉減少

維生素D 缺乏普遍存在于RA 患者中，其可導致繼發性甲狀旁腺功能亢進、破骨細胞活性增強和BMD 降低，導致骨重塑增加，從而增加OP 的風險。維生素D 除了參與骨骼生長發育外，還具有免疫調節作用，維生素D 可以改善RA 患者關節壓痛，降低DAS 28 及血沉［29］，因此缺乏維生素D 可能影響RA 患者的疾病活動性，疾病活動性的下降會減少患者關節疼痛，改善行動能力，增加陽光暴露補充維生素D，進而直接或間接緩解骨質疏松。然而Nguyen等［30］研究則認為，補充維生素D對RA患者的疾病活動影響有限。出于各種原因，應該檢測每個RA 患者體內維生素D 的含量，特別是那些病程長，活動性高的女性RA 患者，而臨床上常以25-羥基維生素D 水平評估是否存在維生素D 缺乏。RA 患者由于關節畸形、疼痛引起肢體活動障礙，機體活動量不足，維生素D 相對缺乏，導致肌肉力量下降，功能減退，進而影響BMD，加重骨質疏松。肌少癥是一種與年齡相關的慢性疾病，以進行性肌肉減少或功能減退為特點［31］，RA 患者因為缺乏鍛煉發生肌少癥的風險大大增加。RA 患者合并肌少癥發生骨質疏松的風險是不合并肌少癥組的1.73倍，發生骨質疏松或者骨量減少的RA 患者骨折的部位以脊柱最常見。單獨的維生素D缺乏和肌少癥都會導致RA 患者骨折的發病率增加，而同時伴有維生素D 缺乏和肌少癥的RA 患者發生骨折的風險更高，大約是單獨發生的兩倍。這表明維生素D 缺乏和肌少癥可能對RA 患者骨折的發生有協同作用。因此，補充維生素D 和預防肌少癥的發生在改善RA 患者生活質量及降低殘疾率中尤為重要。

3 小結

RA 是一種很常見的疾病，并且容易導致骨量減少甚至發生骨質疏松，增加殘疾的風險。目前有關RA 合并OP發病機制是多方面、復雜性的，本文從病理性發病機制及臨床危險因素兩個方面進行闡述，根據RA 合并OP 的發病機制，制定合理的治療方案，可以降低RA 并發OP 的發病率，降低骨質疏松和骨折的風險，改善RA患者生活質量。