中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

宋 佳，邵昌明，曾斌芳

新疆醫科大學中醫學院，新疆 烏魯木齊 830011

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變性、 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌［1-2］。根據臨證醫案發現，NAFLD大多起病隱匿、發病較緩慢，多數患者初期無明顯不適感和自覺癥狀，少數患者感覺乏力、頭暈、睡眠差、有右上腹輕度不適感，或者口苦、食欲不振、惡心，脅痛、肝區隱痛或上腹脹痛、小便黃、大便溏等非特異性癥狀，體征多表現為腹型肥胖或者輕度肝脾腫大。隨著脂肪肝程度進展，臨床癥狀及體征多加重，患者同時常伴有超重、血脂紊亂、糖耐量異常、高血壓等代謝綜合征相關疾病。隨著生活方式和飲食習慣改變，肥胖和高代謝綜合征相關疾病已呈現全球化趨勢，NAFLD的發生率也隨之逐年增加。研究［3］顯示，全球NAFLD 的患病率已經達到25.24%，我國NAFLD 患病率目前已趨于低齡化，中國成人NAFLD 的患病率在15.00%左右，中老年居民NAFLD 患病率為22.05%［4］。NAFLD 已成為我國第一大慢性肝?。?］。目前西醫對NAFLD 的病因和發病機制仍在繼續研究，沒有明確最佳治療手段及用藥，中醫在治療NAFLD 已取得顯著臨床效果，現將中醫藥治療NAFLD進行綜合闡述。

1 病因病機

NAFLD 在中醫學中屬于“痞滿”“積聚”“肥氣”“脅痛”“肝癖”等范疇［6］?？偨Y諸多專家觀點認為，NAFLD病因多為飲食不節、勞逸失度、情志失調、久病體虛、稟賦不足，病理基礎為痰、濕、濁、瘀、熱等淤積與肝所致，涉及脾、胃、腎等臟腑，證屬本虛標實，脾腎虧虛為本，痰濁血瘀為標［7］。在NAFLD 病因病機方面諸多專家有自己的見解：姚乃禮［8］認為脾虛是NAFLD 發生和轉歸的根本動因，肝脾不調、運化失宜是基本病機，非常重視氣化理論在病機演變中的作用。李振華［9］強調“脾胃為后天之本，氣血生化之源”和“四季脾旺不受邪”理論，認為NAFLD 關鍵病機為脾失健運，痰飲為患。呂文良［10］認為NAFLD 病機為嗜食膏甘厚味耗傷脾胃之氣，致中焦氣虛濕盛，土雍木郁，肝脾失和所致。穆杰等［11］指出肝主疏泄、調氣機對于體內津液輸布代謝具有調節作用，肝失疏泄時水液代謝失調，津行不暢，痰濕內生而致病。有研究［12］認為，“脾陽虛”是主要病因，脾陽虛是指脾不能散精，水氣停聚成痰，留滯于肝臟而成。林軍等［13］認為其主要病機為肝脾受損、脾失運化，導致痰濁瘀毒皆從中生，阻于肝絡故而發病。薛敬東［14］認為“濁毒”貫穿本病的始終，開始濁邪滯肝，久而久之則濁毒損肝，肝絡瘀塞，日久生變，使肝臟發生肝纖維化甚至肝硬化。

NAFLD主要是本虛標實，虛實夾雜證候，虛主要表現在脾氣虛、脾陽虛，脾虛失運，脾不能散精，實主要表現在肝失疏泄，水液代謝失調，久而化熱，煉液成痰，痰濁瘀毒阻于肝絡，遂發此病。在NAFLD 的發生發展過程中，過食肥甘厚味，脾胃運化失調，濕熱蘊結脾胃，氣機升降失調，濕熱和濁氣逆傳于肝，引起肝失疏泄，最終導致濕熱蘊結于肝臟并形成脂肪肝。該機理［15］與現代醫學中腸道菌群失調所致細菌移位、膽汁酸分泌異常、短鏈脂肪酸攝入減少，最終引起NAFLD 向非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纖維化的方向發展一致。

2 臨床治療

2.1 辨證論治

依據《NAFLD 中醫專家診療共識意見（2017年）》［16］把NAFLD 辨證分型為：濕濁內停證-胃苓湯加減，肝郁脾虛證-逍遙散加減，濕熱蘊結證-茵陳五苓散加減，痰瘀互結證-膈下逐瘀湯合二陳湯加減，脾腎兩虛證-四君子湯合金匱腎氣丸加減。NAFLD 證型多樣，根據患者臨床癥狀、體質及地域因素，不同專家有不同的辨證治療方法。李楊［17］通過臨證醫案總結盧秉久教授辨證治療NAFLD 經驗，指出濕濁內停證是本病最常見證候，兼有氣滯、濕熱、血瘀及臟腑虧虛，治療以活血祛濕法為主，行氣、祛濕、活血三法并用，兩對最常用藥物組合如下：健脾益氣、祛痰行氣-陳皮、蒼術、茯苓、白術、車前子，健脾祛濕、化瘀清熱-澤瀉、白豆蔻、丹參、紅曲、大腹皮、荷葉、山楂。馮崇廉［18］認為“氣滯痰瘀”貫穿本病始終，初期多兼脾虛肝郁證候，治療以疏肝健脾為主，常用四逆散合四君子湯加減，中期常兼有脾胃、肝膽濕熱證候，治宜調和肝脾、清熱祛濕為主，常予溫膽湯加減，晚期病機以正氣虧虛，痰瘀互結為主，兼有水濕內阻、肝腎陰虛證候，以扶正祛邪、化瘀祛痰通絡為法，以“軟肝煎”為基礎方加減。薛敬東［14］從濁毒理論出發，認為“濁毒”貫穿疾病的始終，始則濁邪滯肝，久為濁毒損肝，并從在氣、在血的疾病發展進程，將NAFLD 分為脾虛肝郁，濁邪滯肝證-健脾疏肝化濁-加味苓桂術甘湯；肝胃不和，濁毒傷肝證-疏肝清熱，化濁解毒-加減柴平飲；濁毒蘊血，毒損肝絡證-涼血活血，化濁解毒-加味化脂復肝湯；久病入絡，濁毒瘀結證-益氣化濁，化瘀散結-加味桃紅四物湯。尹常?。?9］基于“肝主疏泄”理論，認為本病初期多屬實，以氣滯痰濕多見，辨證氣滯郁阻型-柴胡疏肝散加減，痰濕互結型-二陳湯加味；中期邪氣尤盛，邪正相爭，正邪相持，虛實夾雜，以濕熱蘊結、痰濁壅盛為主，辨證濕熱蘊結型-茵陳蒿湯、甘露消毒飲加減；晚期正氣已虛，邪氣仍盛，本虛標實，多為肝腎不足、痰瘀互結證-柴芍六君子湯、四君子湯、歸芍地黃湯加減。各個醫家根據自己的臨床經驗辨證，總體以“健脾、疏肝、行氣、祛濕、化濁、化瘀、通絡、補肝腎”辨治NAFLD。范小芬等［20］通過數據挖掘臨床病案統計出濕熱內蘊證、脾虛濕痰證、肝郁脾虛證、痰瘀互結證、肝腎不足證這5 類是我國目前該病中醫證候的高頻證型。雖然中醫各家對該病辨證分型有自己獨特見解，尚未趨于一致，但根據中醫各家長期臨床實踐證明，只要謹守病機、注重辨證，將理法方藥建立于辨證論治的基礎上均可取得較好療效。

2.2 專方專藥

杜冰［21］指出健脾經典方參苓白術散可以通過影響UCP2/AMPK/IF1 信號通路改善線粒體膜通透性，肝臟糖脂代謝主要在線粒體中完成，線粒體結構和功能的正常與否直接影響到肝臟對物質和能量的代謝能力。田華捷［22］認為本病基本病機是“痰濕、血瘀”，自擬的祛濕化瘀方：生梔子、片姜黃、茵陳、田基黃、虎杖，可以通過調節IRE1α- XBP1s 通路，抑制肝臟DNL，從而防治NAFLD。許錚等［23］認為滲濕降濁方：蒼術、茯苓、厚樸、法半夏、滑石、通草、柴胡、枳實、赤芍、三七、茜草、楮實子，可以誘導NAFLD 大鼠PPAR-α 蛋白表達增高，減少肝細胞脂肪病變，PPAR-α 是參與過氧化物酶體和線粒體β-氧化、脂肪酸轉運和肝葡萄糖生成的轉錄調節［24］，上調PPAR-α 能抑制促炎因子的生成和肝細胞炎癥的發生，減輕肝纖維化［25］。楊茹文［26］基于商洪濤教授提出的“脾運化不平衡”為本病之本，內在濕熱邪氣為本病之標，自擬方健脾清肝飲：蒼術、白術、茵陳、制大黃、茯苓、垂盆草，可以降低血清TNF-a、IL-6 水平，減輕肝臟炎癥，延緩NAFLD 病理進程。錢毅等［27］認為孫同郊自擬方祛痰活血方能激活PPARα/CPT-1 通路，上調IRS-1 的表達，進而改善肝臟脂質代謝和IR，減輕肝臟脂肪變性程度及炎癥反應，從而治療NAFLD。李琨等［28］認為芪參湯可以抑制FABP4/PPAR-γ/NF-κB 信號通路活化，抑制肝臟炎癥。薛亞楠［29］認為黃芩黃連藥可以激活FXR/CYP7A1 信號通路的相關靶點，改善肝臟炎癥、血清血脂異常和膽汁酸/FXR/CYP7A1，進而改善NAFLD。澤瀉是治療NAFLD常用中藥，戴江東等［30］認為澤瀉提取物可有效降低脂肪變性肝細胞HepG 2 的HMGCR 和PTPN1 蛋白表達水平，并降低HepG 2 細胞的活性氧（ROS）生成水平，系統揭示澤瀉通過多成分-多靶點-多途徑共同調控NAFLD 的物質基礎和作用機制。

2.3 針灸治療

余敏等［31］通過手針豐隆組采用毫針針刺“豐隆穴”， 電針豐隆組及電針足三里組予以電針刺激雙側“豐隆穴”及“足三里穴”，實驗結果顯示電針豐隆組血清FFA 含量及肝臟組織SREBP-1c 基因與蛋白表達水平均低于其他組，認為手針及電針“豐隆穴”可以明顯下調SPEBPs-1c 基因與蛋白表達、改善內質網應激、調節脂質代謝紊亂從而來減輕肝臟組織炎性損傷。張毅等［32］觀察電針聯合食物調控對NAFLD大鼠PPAR-α的影響，觀察電針刺激足三里、三陰交、太沖穴對高脂大鼠及轉低脂飲食大鼠的影響，認為電針及低脂飲食均可以調節NAFLD 大鼠脂質及肝組織PPAR-α，PPAR-α 是肝臟脂質平衡的感受器，可以通過調節肝臟對脂質的吸收、氧化、合成、酯化以及轉運等多個環節來保證肝臟對脂質的正常代謝。陳曉琳等［33］通過電針NAFLD 大鼠足三里、豐隆、三陰交穴位，認為電針可調節大鼠血脂及肝功能、脂代謝，同時可以下調肝臟組織TLR4、NF-κB 的表達，減輕炎癥對NAFLD 的影響。魏丹蕾等［34］通過刺絡瀉血療法（太沖、豐?。┲委烴AFLD 大鼠，表明豐隆穴、太沖等穴刺絡瀉血可顯著降低大鼠血清中IL-6、IL-18 和TNF-α 的含量，白細胞介素（IL） -8、IL-6、TNF-α 等炎性細胞因子水平增高和活化是“二次打擊”學說的重要內容及關鍵環節。王甍等［35］通過觀察穴位埋線對非酒精性脂肪肝大鼠肝臟組織胰島素C-Jun 氨基端激酶1（JNK1）信號通路的調控作用探討穴位埋線治療NAFLD 的機制，認為穴位埋線可以降低JNK1 的表達以及抑制JNK1 的磷酸化，從而改善IR 有關對NAFLD 有治療作用。綜上所述，針灸可以改善肝臟脂質代謝，抑制炎癥反應，減輕肝臟炎癥損傷。針藥結合治療NAFLD有著不可替代的作用。

3 結語

經過大量臨床及實驗表明［8-35］，中醫藥治療NAFLD取得越來越明顯的作用與地位，中藥和針灸可以通過調控肝組織基因表達，調節脂質代謝，改善IR，減輕肝臟脂肪變性，調節氧化應激，抑制肝臟炎癥。中醫重視因人而異的辨證論治，不同醫家有各自不同的見解及經驗，不同的證有不同治療方法，能夠調整陰陽，扶正祛邪，去除病根，治愈疾病。目前針對NAFLD，仍缺乏公認的、具有明顯療效的藥物干預。西醫大多具有明顯副作用，而且尚未廣泛普及于臨床應用，許多新藥正處于臨床研究階段，且安全性和有效性還需要進一步驗證。中醫藥治療NAFLD 具有副作用小、多靶點作用，但中醫藥治療本病機制多不明確，而且缺乏公認的方藥。未來需要不斷總結中醫各家經驗用藥組方規律及常用藥隊，并開展基礎研究，不斷地突破用藥方法及辨證方法，進一步提高中醫藥治療NAFLD的臨床療效。