mNGS輔助診斷肺惠普爾病1例并文獻復習

和 倩,管勤朝,沈文娟,朱高灃,朱允豐,高李慧,余玉平,顧 偉△

(1.云南省傳染病臨床醫學分中心/云南省教育廳感染性疾病重點實驗室/大理大學第一附屬醫院感染科,云南 大理 671000;2.孝感市中心醫院重癥醫學科,湖北 孝感432000;3.大理大學第一附屬醫院兒科,云南 大理 671000;4.中國人民解放軍海軍陸戰隊醫院,廣東 潮汕 528313)

惠普爾病(WD)是由惠普爾養障體(TW)感染引起的一種罕見慢性多系統感染性疾病,其傳播方式主要包括糞-口途徑和(或)接觸暴露于土壤環境中的TW細菌[1],其中經常接觸污水或廢水的工人、衛生狀況較差的人群及與WD或TW慢性攜帶者密切接觸的人群,WD發病率往往較高[2]。本文報道了大理大學第一附屬醫院收治的1例肺WD,并進行文獻分析,以期加深臨床醫師對WD的認識。

1 臨床資料

患者,男,51歲,因“反復胸悶、氣促1年余”于2023年2月4日入住本院。1年前患者無明顯誘因反復出現胸悶、氣促,活動后及夜間平臥時加重,偶有胸痛、頭暈、頭痛,前胸壁呈針刺樣疼痛,數秒后可緩解,時有咳嗽、夜間盜汗,無咳痰、咯血;無發熱、喘憋、腹瀉、腹痛等其他癥狀。遂行胸部CT檢查發現雙肺支氣管炎癥;右肺少許纖維條索灶(圖1),為進一步診治至本院就診。既往體健,否認其他特殊病史,個人史無特殊。查體:體溫36.3 ℃,脈搏75次/分,呼吸19次/分,血壓139/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚,對答切題;雙肺呼吸音稍粗,未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音;心腹查體未見明顯異常。完善相關檢查,血脂:膽固醇5.57 mmol/L;甘油三酯 3.16 mmol/L;低密度脂蛋白膽固醇3.25 mmol/L,痰涂片:檢出革蘭陽性球菌(++);革蘭陰性桿菌(少量);未檢出真菌孢子、抗酸桿菌。余血常規、血生化、心肌梗死五項、凝血四項、血細胞沉降、血糖、C反應蛋白、真菌葡聚糖、大便常規+隱血、尿常規均無異常。腹部彩色多普勒超聲:輕度脂肪肝聲像。心臟彩色多普勒超聲、頭顱CT未見明顯異常。細胞病理學診斷:(肺泡灌洗液)為纖毛柱狀上皮細胞、鱗狀細胞、塵細胞,未見異型細胞,抗酸染色(-);(纖維支氣管鏡術后痰)為鱗狀細胞、少許纖毛柱狀上皮細胞及中性粒細胞,未見異型細胞,抗酸染色(-);(纖維支氣管鏡鏡刷片)為鱗狀細胞及纖毛柱狀上皮細胞,未見異型細胞,抗酸染色(-),見圖2。肺泡灌洗液宏基基組二代測序(mNGS)結果回報:流感嗜血桿菌675條(覆蓋到基因組上的總長度為70 495 bp),覆蓋度為3.842 8%,平均深度為1.52 X)、TW 47 479條(覆蓋到基因組上的總長度為793 700 bp),覆蓋度為90.985 5%,平均深度為3.00 X),見圖3。

注:A、B.右肺中葉、右肺下葉斑片狀、條索狀稍高密度影,邊界欠清。

注:A.肺泡灌洗液細胞病理學;B.纖維支氣管鏡術后痰細胞病理學;C.纖維支氣管鏡刷片細胞病理學。

注:A.流感嗜血桿菌;B.TW。

臨床診斷:1.肺WD;2.高脂血癥;3.輕度脂肪肝。診療經過:該患者有胸悶、氣促,時有咳嗽、夜間盜汗病史,右肺少許纖維條索灶,肺結核不能排外,完善病理檢查未檢測出結核分枝桿菌,結核感染T細胞檢測陰性,暫不考慮結核感染。肺泡灌洗液經mNGS檢測出TW,肺WD診斷明確。入院后經驗性予“莫西沙星注射液0.5 g,靜脈滴注,每天1次”抗感染治療,上述癥狀未見緩解,待mNGS檢測出TW后改用“頭孢曲松2 g,靜脈滴注,每天1次”抗感染治療,經抗感染10 d后復查胸部CT結果顯示肺纖維條索灶較前明顯吸收(圖4),臨床癥狀明顯緩解,抗感染治療有效。建議出院后改口服藥物多西環素治療,但患者因個人經濟原因拒絕,出院后改用 “復方磺胺甲惡唑 2片,每天2次,口服”,后隨訪半年患者胸悶、氣促等癥狀明顯緩解。

注:A、B.右肺中葉、右肺下葉斑片狀、條索狀稍高密度影較前明顯吸收。

2 討 論

TW是一種革蘭陽性、過碘酸希夫(PAS)染色陽性、抗酸染色陰性的需氧桿菌,廣泛存在于自然界中。WD患者體內常有大量TW致病菌感染的巨噬細胞浸潤,TW致病菌在一定程度上誘導巨噬細胞表達抗原分化簇(CD11b)減少,巨噬細胞和樹突狀細胞不適當的抗原傳遞,導致免疫環境中白細胞介素-10(IL-10)、趨化因子配體18(CCL18)、轉化生長因子-β(TGF-β)表達增加,而IL-12、γ干擾素(IFN - γ)表達減少,進而攝取TW的吞噬體成熟受損,硫氧還蛋白表達減少,致使巨噬細胞無法殺死細菌并呈遞其抗原[3]。另有研究顯示,免疫遺傳因素參與其致病過程,人類白細胞抗原(HLA)等位基因DRB1*13和DQB1*06與WD有關[4]。

WD多累及消化、心血管、中樞神經系統,典型WD患者最常出現的癥狀是關節痛、腹瀉、脂肪瀉、體重減輕、淋巴結腫大、腹痛、低蛋白血癥和貧血,其他較常見癥狀有多發性關節炎、心內膜炎、心肌炎、心包炎及中樞神經系統受累癥狀,如認知改變(記憶力下降、注意力不集中、癡呆)、精神癥狀(人格改變、抑郁)、下丘腦受累(睡眠障礙、嗜睡、多飲、多食、性欲改變)等[3,5]。鑒于WD非特異臨床特點,診斷往往較困難,其診斷方法[6]包括PAS染色、免疫組織化學染色、分子生物學檢測(聚合酶鏈反應技術、熒光原位雜交技術)、mNGS測序。

磺胺甲惡唑/甲氧芐啶(TMP-SMX)多年來一直被認為是治療WD的標準藥物,但有研究表明,TW并不含編碼二氫葉酸還原酶(甲氧芐啶的靶標)的基因,故這也可解釋TMP-SMX治療WD常有治療失敗、復發和再感染等問題[7],另單獨使用四環素、青霉素治療WD也常常會導致其頻繁復發[8]。目前推薦的標準治療方案[9],即頭孢曲松2 g,靜脈滴注,每天1次,治療2周,如對其過敏或不耐受,可使用美羅培南1 g,靜脈滴注,每天3次,維持治療口服復方磺胺甲噁唑片1年。經標準方案治療后,大多數患者病情迅速好轉,并可完全恢復,但TW感染有復發可能,因此鞏固治療療程應加以注意。另一種高效替代療法為聯合應用多西環素和羥氯喹聯合治療,對于合并感染不同TW菌株多推薦多西環素(200 mg/d)和羥氯喹(600 mg/d)維持治療1年,隨后終身服用多西環素,同時進行嚴格的藥物監測[7]。對于并發心內膜炎、腦炎患者,其治療方法同高效替代療法,而并發關節炎患者多推薦多西環素和羥氯喹治療12～18個月[7]。另有文獻報道,頭孢曲松聯合TMP-SMX治療WD也有較好的療效[10],但對于抗生素有效治療后炎癥復發的WD患者,其發生免疫炎癥重建綜合征(IRIS)是致命的[11]。通常表現為經過幾周的抗生素治療,患者癥狀有所改善,但仍會出現發熱、關節炎復發和類似麻風皮損,早期診斷和使用類固醇皮質激素治療可能有益,尤其既往使用過免疫抑制劑患者[12],但作者認為沙利度胺,由于其對腫瘤壞死因子-α的抑制活性,可能是經典Whiple病IRIS的一線治療方法[13-14]。

WD在臨床中十分罕見,臨床表現和影像學缺乏特異性、常規病原體難以檢測,mNGS技術在不明原因感染的診斷中可起輔助作用,為臨床醫師調整治療方案提供依據。