惡性中胚葉混合瘤復發1例報告及診治方案*

楊海英,路會俠

(大理大學臨床醫學院,云南 大理 671000)

子宮惡性中胚葉混合瘤(MMMT)又稱子宮癌肉瘤(UCS),約占子宮內膜惡性腫瘤的5%[1],主要表現為不規則陰道流血流液、下腹墜痛、腹部包塊、盆腔積液等[2]。子宮MMMT術后2年內復發率極高,主要以手術治療+化療或放化療輔助治療,目前無有效的根除治療方式。本文報道了1例69歲女性患者,初次因腹痛、盆腔包塊就診,術后病理提示子宮MMMT。3年后再次出現腹痛、腹部包塊,再次手術治療,術后病理提示子宮MMMT累及。通過回溯并結合文獻進一步認識復發子宮MMMT,為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

本院于2019年9月收治1例66歲子宮MMMT患者,2022年9月復發再次入院。原發和復發入院情況及診療經過見表1。

表1 患者原發、復發入院情況及診療經過

2 討 論

2.1概論 子宮MMMT在病因、臨床表現及流行病學上與子宮內膜癌更相似,但預后不如高級別子宮內膜癌[3]。子宮MMMT惡性程度高,更易發生淋巴結轉移及遠處轉移,復發概率大。

2.2診斷 子宮MMMT侵襲性強,臨床表現無特異性,術前腫瘤標記物常常處于正常范圍,確診時多已盆腔轉移[4]。病理結果顯示,腫瘤組織由惡性上皮和間葉成分共同構成,上皮成分可以表現子宮內膜樣癌、漿液性癌、鱗狀細胞癌或混合存在;間葉成分為同源性或異源性分化,可以由子宮內膜間質肉瘤、平滑肌肉瘤或軟骨肉瘤構成[5]。分段診刮、宮腔鏡下活檢可有效診斷MMMT,但取材需同時含有癌和肉瘤2種成分,較為困難,術前確診率仍然偏低。輔助檢查可評估病變浸潤程度、淋巴結受累和轉移情況,為手術方式提供參考。正電子發射斷層顯像-X線計算機體層成像常提示子宮形態增大,對淋巴結及子宮外轉移靈敏度較高,可用檢測遠處轉移和疾病復發[6]。復發MMMT臨床表現無特異性,可根據輔助檢查及既往首發情況考慮診斷。

有研究表明,國際婦產科聯合會(FIGO)分期、癌灶浸潤肌層深度、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)、附件和漿膜受累、細胞學檢查陽性和淋巴結轉移均是MMMT復發相關的危險因素[7]。該例患者首次發病以腹痛、腹部包塊為主要表現,腫瘤標志物CEA、CA125均不高,術前未行MRI及診斷性刮宮,未能確診并分期。根據術后病理結果確診為子宮MMMT,浸潤至子宮漿膜層,局部脈管內見癌栓,臨床病理分期為Ⅲ期?；颊?年后再次出現腹痛、腹部包塊,臨床表現無特異性。CEA、CA125仍不高,但結合臨床病史,考慮MMMT復發。

MMMT無論首次發病還是復發,主要依靠術后病理結果確診。該患者2次免疫組織化學表現出一定差異,首發以CA125、ER、PR陽性表現為主,復發以Vimentin、P16、P53陽性表現為主。目前很少有研究描述癌肉瘤的免疫組織化學特征,認識主要來自子宮內膜癌。CA125在MMMT中染色陽性[8]。術后血清CA125與MMMT患者死亡風險呈正相關[9]。免疫組織化學中CA125是否有同樣的意義尚屬未知。UCS上皮成分可以表現內膜樣癌,受雌激素影響,ER及PR往往呈陽性[10]。P53在漿液性癌表現為強陽性,被推薦用于評估子宮內膜癌復發風險[11]。大部分MMMT屬于P53異常,具有侵襲性[12]。P16基因用于評估子宮內膜癌患者的預后[13]。CHEN等[14]證明在UCS中P16、P53可見表達,且在上皮細胞和間充質細胞成分中無差異。肉瘤及部分上皮成分表達Vimentin及Ki-67陽性率大于60%,提示癌和肉瘤共同起源于中胚葉[3]。2次術后病灶免疫組織化學的差異,對治療及預后是否有意義,還需進一步明確。

2.3治療 回顧患者診療經過,3年前拒絕行盆腔淋巴結清掃術,手術未達R0(無腫瘤殘余)切除,術后共化療3次,未定期化療及復查。3年后子宮MMMT復發,在評估復發部位、包塊大小、患者個人身體情況等因素后再次手術及化療。術中見癌灶廣泛轉移,累及盆腔、膀胱、肝臟等,復發手術治療未達R0切除。

根據《子宮癌肉瘤診治中國專家共識(2020 年版)》[15],早期患者參照子宮內膜癌行全面手術分期(含淋巴結),但淋巴結清掃仍有異議。該患者3年前術中未行淋巴結或大網膜切除,GOKCE等[16]報道主動脈旁轉移淋巴結的存在、子宮漿膜擴散、盆腔外轉移及病理分期與MMMT疾病3年總生存期(OS)相關。üKüR等[17]認為淋巴結轉移與MMMT患者無病生存期(DFS)和OS相關。歐陽婧等[18]報道淋巴結切除術對疾病分期有指導作用,但與MMMT疾病復發及預后無相關性。淋巴結清掃能否改變疾病預后、預防復發,仍需進一步研究討論。

MMMT患者術后可以選擇化療、放療或聯合多模式治療(CMT),有可能提高OS[19]。該例患者3年前術后化療3次,方案為“多西他賽 100 mg d1,卡鉑700 mg d2”,符合《子宮癌肉瘤診治中國專家共識(2020 年版)》[15]MMMT患者一線用藥。在術后第3年再次復發,術后化療方案為“依托泊苷0.15 g d1～3,奈達鉑110 mg d1”共6次?；颊叩?次化療2個月后死亡。針對復發MMMT相關治療尚無統一共識,復發性和持續性MMMT的化療方案可選擇卡鉑聯合紫杉醇,有一定的療效[20]。WONG等[21]報道CMT治療比單獨化療或放療的患者5年OS明顯改善。但CMT的順序仍存在爭議。有報道預先使用輔助化療,然后進行放療,包括外束放療和陰道近距離放射治療,再接受化療的“三明治”療法可能是MMMT患者的有效治療方案[22]。也有報道同時給予放化療可獲得更好的生存終點[23]。該例患者若使用CMT或“三明治”療法,能否減少復發或推遲復發時間不得而知。

MMMT靶向治療、免疫治療處于臨床試驗階段。曲妥珠單抗在HER表達異常的MMMT患者中有抗腫瘤作用,且在復發性UCS中療效超過其他藥物[24]。葉酸受體α在HER2缺失的MMMT患者中的表達可能是新的治療靶點[25]。血管內皮生長因子(VEGF)在MMMT的癌性成分中高表達,抗VEGF治療有望用于MMMT[26]。BOSTROM等[27]開發出可同時識別HER2和VEGF的單抗bH1,可能為MMMT的治療提出新策略。這些新的治療方向嘗試用于復發病例,能否改善預后需進一步探討。

綜上所述,子宮MMMT復發主要表現為腹部疼痛和腹部包塊,診斷無特異性,影像學檢查可以幫助評估疾病浸潤程度和制定手術方式。手術仍然是主要治療方案,但淋巴結清掃能否減少復發仍有異議。CMT是很好的輔助治療,靶向治療和抗血管治療也已有一些探索性研究,但針對復發MMMT研究甚少,診療方案仍在探索中。