卵圓孔未閉相關疾病研究2023 年度進展

邱林 朱航 馬為，3 張玉順

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在人群中患病率較高，大概20%～30%［1］。既往認為是一個良性改變而缺乏關注，事實上早在1877年德國病理學家Cohnheim［2］就提出PFO與腦卒中相關聯。近年來隨著一系列大型隨機對照臨床試驗的公布，PFO封堵治療PFO相關腦卒中已被認可。伴隨臨床研究的進展，對PFO相關疾病的認識無論是從疾病譜還是從發病機制、風險評估等方面都有了長足的進步。PFO封堵治療PFO相關腦卒中的病例數也在國內迅速增長，因此需要積極推動包括PFO相關疾病譜、發病機制、臨床預后以及器械研發的研究，使得PFO相關疾病的診斷和治療可以健康有序規范發展，國內在這一方面處于領先地位。歲末年初，本文盤點了2023年PFO相關領域的一些可圈可點的研究，以饗讀者。

1 PFO相關疾病研究進展

除了腦卒中、偏頭痛等研究熱點外，近期研究還發現PFO與癲癇、不明原因暈厥等有關。

來自四川大學華西醫院的一項研究表明，大約39%的癲癇患者患有PFO，患病率明顯高于無癲癇者，患有PFO的癲癇患者患偏頭痛和耐藥性癲癇的風險更高［3］。不明原因暈厥是臨床上常見而又棘手的問題，病因不明確，處理困難。中南大學湘雅醫院陳曉彬等［4］研究發現，對于111例不明原因暈厥合并PFO的患者進行封堵治療，平均隨訪31個月，與非封堵組相比可以減少暈厥發作。并且證明高血壓、暈厥次數、無暈厥促發機制和殘余分流是暈厥復發的危險因素。有研究報道認為PFO可能與變異性心絞痛有關，機制或許是由于某些縮血管物質或者致栓因子等未能在肺循環清除導致［5］。

PFO相關疾病的疾病譜在不斷增加，既要防止相關研究的泛化，但也應關注到既往認為不明原因的疾病，可能還存在潛在病因需要明確，因此應積極審慎地開展相關研究。

2 PFO相關疾病的發病機制研究

關于PFO導致腦卒中的機制，主流的觀點是反常栓塞，但近年的研究顯示多種機制可能參與到PFO相關疾病的發病中。

北京阜外醫院閆朝武等［6］研究顯示PFO原位血栓形成可能是PFO相關疾病的一個重要機制。研究針對117例無已知心血管危險因素患者，平均年齡為（34.33±11.30）歲，使用光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）檢查，發現在腦卒中、偏頭痛和無癥狀三組患者中，原位血栓的檢出率分別為36例（83.7%）、28例（57.1%）和0（P＜0.001），其中原位血栓組腦卒中風險增加（OR4.59，95%CI1.26～16.69）。PFO內心內膜異常發生在71.9%的原位血栓患者中，但不發生在無原位血栓的患者中。在OCT檢查中，2例原位血栓患者出現偏頭痛。這是國內研究者對PFO相關疾病發病機制的重要貢獻。

PFO還可以對心房功能產生影響。Rigatelli等［7］研究采用血液滯留時間來反應心房功能，發現PFO患者高于正常對照組，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示有病變PFO患者血液滯留時間大于無病變者。

盡管PFO與偏頭痛的相關研究較多，但其確切發病機制不清。研究表明PFO可改變偏頭痛患者枕葉的皮質興奮性，無論是否有前兆。與此同時，光刺激期間枕葉的β帶功率譜密度可能是PFO偏頭痛嚴重程度的客觀衡量標準［8］，為PFO相關偏頭痛提出新的發病機制。

3 PFO相關疾病的診斷和風險評估

既往認為P F O的診斷比較容易，診斷的金標準是經食管超聲心動圖（t r a n seso p h a g e a l echocardiography，TEE），后發現TEE不能發現細小的P FO，因此認為T E E加上右心聲學造影是診斷P FO的金標準，但由于口含食管探頭患者不能做充分的激發試驗而降低敏感性，因此認為TEE以及經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）加右心聲學造影均陰性，加上充分的激發試驗，才可以排除PFO。最近心腔內超聲（intracardiac echocardiography，ICE）越來越多地應用于PFO診斷以及封堵治療術中，一項研究顯示ICE更容易顯示大量的右向左分流，從而使得部分患者被重新分類為PFO相關腦卒中的可能性增加（TTE比TEE比ICE：10.4%比14.6%比25%，P=0.03）［9］。

CT可否用來準確診斷PFO，也是臨床關注的問題。一項研究表明在年輕腦卒中患者中，使用門控心臟CT與右心聲學造影相比，診斷PFO的敏感度僅為25%，提示如果心臟CT被用作心原性栓塞的一線篩查方法，那么對于年輕的隱源性腦卒中患者，仍然需要額外的超聲心動圖檢查［10］。

除了影像學方法，也有研究探討了通過心電圖來診斷PFO的可能性。Crochetage R波主要指下壁導聯R波出現切跡，通常出現在QRS波起始80 ms以內。國內的一項研究表明45.3%的PFO患者可出現Crochetage R波，尤其合并右束支傳導阻滯患者更加提示可能存在PFO［11］。

分流量大小通常是PFO相關腦卒中的危險評估指標之一。新加坡的一項研究表明，對于藥物治療的P FO相關隱源性腦卒中患者，大量分流者再發腦卒中風險高于小量分流者（8.1%比2.2%，P=0.036）［12］，提示PFO相關疾病的早期干預指征。

一項韓國的研究表明在潛水員中，有PFO者減壓病發生率較高，高危PFO解剖包括合并房間隔膨出瘤、房間隔高移動性、PFO≥2 mm以及靜息情況下的右向左分流患者是PFO相關減壓病的獨立危險因素（OR9.34，95%CI1.95～44.88）［13］。

生物標記物是否可以預測PFO相關腦卒中也是未來的研究方向。Park等［14］研究表明在PFO患者中，D-二聚體水平＞1.0 mg/L的患者腦卒中復發風險明顯高于＜0.5 mg/L的患者（HR4.04，95%CI1.63～10.02）。而且觀察到隨著D-二聚體水平的增加，腦卒中風險增加。然而，在沒有PFO的患者中，D-二聚體水平與腦卒中復發的風險沒有相關性。

4 PFO封堵治療效果與預后

PFO封堵治療是否可在60歲以上人群中進行尚有爭議。實際上老年患者靜脈血栓風險增加，有研究發現老年隱源性腦卒中合并PFO可能更多，有一些小規模的觀察性研究證實PFO封堵在60歲以上人群中的安全性和有效性。但是依然需要考慮到手術風險以及PFO相關心房顫動（房顫）在老年人中發生風險可能更高等因素，因此需要針對每個老年PFO病例進行個體化分析，是否應該進行封堵治療［15］。

PFO封堵治療效果是否存在性別差異也值得探討。一項來自于加拿大的研究表明，與男性相比，接受PFO封堵治療隱源性腦卒中的女性更年輕，ROPE評分更高。在中位數隨訪3年后，不同性別間腦卒中事件發生率，差異無統計學意義，但女性腦血管事件和出血并發癥的復合終點發生率較高。提示應進一步關注女性PFO封堵患者的綜合預后［16］。

既往對易栓癥合并PFO患者是否應該進行封堵治療存在爭議。Abrahamyan等［17］針對669例平均年齡為56.4歲的PFO患者，其中26.0%的患者存在易栓癥，平均11.6年的隨訪顯示，是否合并易栓癥不影響PFO封堵患者的長期預后，也就是對PFO合并易栓癥患者可以考慮行封堵治療。

進行PFO封堵治療患者再發腦卒中風險是一個值得關注的話題。一項奧地利的平均11年的隨訪研究表明，PFO封堵術后再發腦卒中為6%，而且主要與大血管以及小血管病變有關。年齡、高脂血癥和吸煙是腦卒中復發的危險因素，提示心血管危險因素控制對PFO封堵術后患者預防腦卒中復發相當重要［18］，也提示再發腦卒中類型不以栓塞性腦卒中為主。

再發腦卒中的另外一個重要因素是封堵術后殘余分流導致的反常栓塞。封堵術后殘余分流的發生與遠期不良事件有關，目前已經有多種危險因素可能與PFO封堵術后殘余分流發生有關。Gaspardone等［19］研究顯示，PFO縫合術前PFO最大寬度與術后殘余分流≥2級正相關，PFO原發隔與繼發隔最小重疊距離與術后殘余分流≥2級負相關，并開發參數PFO最大寬度/PFO原發隔與繼發隔最小重疊距離用于預測縫合術后殘余分流。一項薈萃分析也表明封堵術后殘余分流是術后再發腦卒中的危險因素（OR3.484，95%CI2.169～5.596）［20］。

目前不推薦對不能通過的P FO行房間隔穿刺的方法進行PFO封堵。因此對于不能通過的PFO患者其再發腦卒中以及短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）等事件如何處理，也是一個值得研究的問題。Shin等［21］對245例PFO患者的小規模研究顯示對于未通過的PFO與成功進行的PFO封堵患者相比，再發腦卒中以及TIA的風險一致。

5 PFO封堵治療與房顫的關系

PFO封堵術后房顫的發生是臨床關注的話題。一項薈萃分析表明PFO封堵術后房顫發生率為5.1%，而對照組為1.6%，使用動態心電圖或者事件記錄器等能發現更多的房顫，而某些封堵器如CardioSEAL和Starf lex發生房顫的概率可能更高［22］。一項來自丹麥的國家注冊研究［23］，納入2008-2020年三組人群，PFO封堵隊列，PFO診斷隊列以及匹配隊列。在PFO封堵隊列中，房顫的5年風險為7.8%（95%CI5.5～10.0），在PFO診斷隊列中為3.1%（95%CI2.0～4.2），在匹配隊列中為1.2%（95%CI0.8～1.6）。將PFO封堵與PFO診斷隊列進行比較，房顫在前3個月內HR2.3（95%CI1.3～4.0），此后HR0.7（95%CI0.3～1.7）。將PFO封堵與匹配隊列進行比較，房顫在前3個月內HR51（95%CI21～125），之后HR2.5（95%CI1.2～5.0）。提示PFO封堵并未增加房顫長期的發生風險，但是封堵術后3個月內房顫風險是增加的，因此封堵術后3個月內的患者應該注意房顫的篩查以及及時調整抗栓策略。但是PFO本身可能增加長期房顫的發生風險。

對于接受PFO封堵治療的患者合并房顫是否影響預后尚不清楚。一項來源于國外的注冊研究顯示，13.4%的PFO封堵患者合并房顫，相比于不合并房顫者，有更高的機械輔助以及心原性猝死的發生率。但是在死亡率和再入院率方面兩組人群差異無統計學意義［24］。今年發表的關于AFLOAT研究［25］的研究設計，擬評估PFO封堵術后患者短期口服氟卡尼（3～6個月）是否可以減少術后房顫和房性心律失常的發作。

6 新器械研發

目前使用的PFO封堵器械主要是經典的雙盤狀封堵器。國內外均在進行新型封堵器，包括PFO隧道內封堵器、新型生物可降解封堵器、PFO介入縫合裝置等的研發。值得一提的是，國內在這一方面居于領先地位。2023年上海形狀記憶合金材料有限公司自主研發的全球首款MemoSorb?生物可降解PFO封堵器系統正式獲國家藥品監督管理局批準，已經開展臨床應用，并且可能結合新的術式，如在超聲指導下（TTE、ICE和TEE）臨床推廣。由于PFO患者相對年輕，今后需要房間隔穿刺的可能性增加。因此國內也在研發可穿刺的PFO封堵器，如廣東脈搏醫療科技有限公司研發的全球首款可穿間隔PFO封堵器TAIQING?也于2023年在北京大學第一醫院首次置入成功。

7 國內相關專家共識

專家共識和指南是臨床有序開展PFO相關工作的依據。國內2023年主要發布了2項關于PFO的專家共識。PFO的規范診斷是進行后續治療和研究基礎，超聲是重要的診斷手段，因此2023年中國醫師協會心血管內科醫師分會結構性心臟病學組，心源性腦卒中人群的高危預測模型及治療策略的臨床研究課題組組織專家編寫了《卵圓孔未閉超聲診斷中國專家共識》［26］，介紹了各種超聲技術在PFO診療中的應用。盡管目前PFO相關疾病的熱點是缺血性腦卒中，但是PFO還可能和其他多種疾病相關，因此國內張玉順、于生元等在國際上首先制定了《卵圓孔未閉相關非腦卒中性疾病防治中國專家共識》用于規范相關疾病的診治并于2023年年底發布，將于2024年在國內專業雜志上發表。

回顧過去的一年，PFO相關疾病在疾病譜、發病機制、診斷和PFO風險評估、封堵效果與預后、封堵與房顫的關系、新器械研發以及相關專家共識等方面取得了長足的進步，伴隨認識的深入以及相關機制研究和臨床研究的進展，未來一定會對PFO相關疾病有更深入的認識。

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