經皮冠狀動脈介入治療術后抗血小板治療2023 年度進展

顏紅兵 霍勇

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后抗血小板治療的目的是預防支架內血栓形成，但面臨著出血風險。如何優化PCI術后抗血小板治療始終是臨床實踐日常面對的問題。本文簡要評述2023年發表的相關臨床研究［1-21］，為臨床實踐提供參考。

1 個體化評估出血和缺血風險

2023年發表了3項個體化評估出血和缺血風險的研究［1-3］。第一項研究評估了1 326例年齡≥65歲患者的結果顯示，虛弱并不影響PCI后12個月和30個月雙聯抗血小板治療（dual-antiplatelet therapy，DAPT）的效果［1］。

第二項研究評估了6 212例心肌梗死后計劃接受為期1年P2Y12受體拮抗劑治療的患者，是否可以利用患者報告的疾病認知、服藥信念和既往服藥行為，開發預測模型來預測口服P2Y12受體拮抗劑的1年不依從性［2］。研究顯示，盡管增加了患者報告的變量，但是建立的預測P2Y12受體拮抗劑治療依從性模型表現不佳。

第三項研究是在接受強效P2Y12受體拮抗劑的急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，前瞻性評估了網織血小板作為不良預后預測指標的效力，結果顯示其是一個有前景的生物標志物［3］。

評述：這3項研究再次提示，強化抗血小板治療常伴隨出血風險增加，因此要個體化考慮臨床和手術特征并評估出血和缺血風險，但是目前仍然缺乏強有力的評估工具。

2 替格瑞洛相關的呼吸困難

2023年發表的1項研究評估了PCI后與替格瑞洛相關的呼吸困難而停藥發生率、預測因素和結果［4］。顯示約1/10的患者出現與替格瑞洛相關的呼吸困難而停藥，并且主要出現在PCI后早期。獨立預測因素包括亞洲人種（低風險）、吸煙、既往PCI、高膽固醇血癥、既往冠狀動脈旁路移植術、外周動脈疾病、肥胖和高齡。

評述：替格瑞洛是PCI患者中研究最廣泛的強效口服抗血小板藥物，它可逆地與P2Y12受體結合，起效和抵消作用更快。除了出血風險增加以外，呼吸困難是患者停用替格瑞洛的最常見原因。呼吸困難這種副作用可能是由于替格瑞洛抑制腺苷從細胞外向細胞內轉移，結果細胞外腺苷濃度增加引發。然而，目前仍然缺乏預測發生這種副作用的模型。

3 減少出血事件

目前減少出血事件策略主要包括縮短DAPT的持續時間、單用P2Y12受體拮抗劑代替阿司匹林和降級抗血小板治療。

3.1 縮短DAPT時間

2023年發表了5項縮短DAPT時間的研究［5-9］。第一項研究評估了2 013例ACS患者使用超薄架絲的第三代藥物洗脫支架實施PCI后縮短DAPT時間的可能性，結果顯示3～6個月DAPT組的凈不良臨床事件不劣于12個月DAPT組［5］。

第二項研究納入11項試驗共9 006例高出血風險的PCI患者進行薈萃分析，結果與≥6個月的DAPT方案相比，1或3個月的縮短DAPT方案的出血發生率和心血管死亡率較低，缺血事件發生率不增加［6］。

第三項研究將4 579例高出血風險患者隨機分為簡化抗血小板組2 295例（DAPT 1個月后單用阿司匹林）或標準抗血小板組2 284例（DAPT 12個月后單用阿司匹林），評估PCI后15個月時的臨床轉歸［7］，結果兩組主要不良心血管事件沒有差異，并且簡化抗血小板組的出血風險仍然較低。

第四項研究將3 056例（男2 428例，女628例）接受PCI的ACS患者分為兩組，一組應用3個月阿司匹林加替格瑞洛后再單用替格瑞洛9個月，另一組應用12個月阿司匹林加替格瑞洛，比較兩組臨床結果的性別差異［8］。隨訪顯示，整體上女性的臨床結果比男性差。不考慮性別時，3個月DAPT后替格瑞洛單藥治療組的凈不良臨床事件風險顯著降低。

第五項研究評估1個月和3個月DAPT在長期口服抗凝治療PCI患者中的效果［9］。在PCI后1～12個月，1個月DAPT方案的全因死亡或心肌梗死發生率與3個月方案相似，出血發生率降低，但與是否抗凝治療無關。結果提示，在需要長期口服抗凝治療的PCI患者中，縮短DAPT時間可以提高治療的安全性。

評述：縮短DAPT時間減少出血事件策略已經成為共識，并且已經在國內外指南中得到廣泛推薦。然而，臨床實踐中面臨的問題是如何選擇藥物（阿司匹林聯合氯吡格雷還是替格瑞洛）；如何選擇阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛的劑量；如何選擇這些藥物聯合或單用的時間。

3.2 無阿司匹林策略

2023年發表了9項無阿司匹林策略相關的研究［10-18］，其中5項評估DAPT后P2Y12受體拮抗劑單藥治療的效果［10-14］。第一項分析在5項試驗4 685例復雜PCI患者中評估了1～3個月DAPT后P2Y12受體拮抗劑單藥治療與標準DAPT比較的結果顯示，在不考慮PCI復雜性的情況下，與標準DAPT相比，短期DAPT后P2Y12受體拮抗劑單藥治療組的致死性和缺血性事件發生率與標準DAPT組相當，但嚴重出血風險降低［10］。

第二項研究納入5 403例患者，隨機將PCI后6～18個月無事件發生的DAPT患者分為氯吡格雷或阿司匹林單藥治療組進行評估，結果與阿司匹林單藥治療比較，無論臨床風險或相對缺血和出血風險如何，氯吡格雷獲益一致［11］。

第三項研究納入7 119例患者，評價替格瑞洛單藥治療相對于DAPT的臨床獲益［12］。結果顯示，與持續DAPT相比，PCI后3個月停用阿司匹林并維持替格瑞洛單藥治療可減少高出血風險和低出血風險患者的出血，這種獲益未被高缺血風險抵消。

第四項分析納入7項試驗24 325例患者，比較了P2Y12受體拮抗劑與阿司匹林治療作為長期預防心血管事件的療效［13］。結果顯示，P2Y12受體拮抗劑單藥治療的療效和總體安全性優于阿司匹林單藥治療。

第五項研究納入5 438例PCI患者，評估了氯吡格雷或阿司匹林單藥治療的長期結果［14］。隨訪5年顯示，氯吡格雷單藥治療組的主要不良心血管事件發生率較阿司匹林單藥治療組低。

評述：使用強效P2Y12受體拮抗劑時阿司匹林不確定的血小板抑制作用、胃毒性和出血風險增加，促進了對P2Y12受體拮抗劑單藥治療方案的研究。大量的研究顯示，在DAPT一段時間后，P2Y12受體拮抗劑單藥治療方案可行。然而，目前的問題是P2Y12受體拮抗劑單藥治療并非是真正的無阿司匹林策略，即在PCI圍術期時就實施；另一個問題如何選擇P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛），這會是將來的研究重點。

2023年發表的9項研究中有2項研究評估P2Y12受體拮抗劑單藥治療合并糖尿病患者的結果［15-16］。一項評估了5 997例PCI合并糖尿病患者在1個月DAPT后接受氯吡格雷單藥治療的安全性和有效性［15］。結果顯示，與12個月DAPT相比，1個月DAPT后的氯吡格雷單藥治療減少了合并糖尿病患者嚴重出血事件，所有患者的心血管事件未增加。

另一項事后分析在5 438例PCI患者結局評估了氯吡格雷和阿司匹林對合并糖尿病和未合并糖尿病患者的心血管結局［16］。隨訪24個月，無論有無糖尿病患者，作為DAPT后的長期維持治療，氯吡格雷單藥治療主要復合終點發生率低于阿司匹林單藥治療。

評述：冠心病患者中大約20%以上合并糖尿病，后者是影響患者預后的一個重要危險因素。這兩項分別在日本和韓國人群的研究再次顯示，即使在合并糖尿病的冠心病高危人群，無阿司匹林P2Y12受體拮抗劑單藥治療策略同樣安全。這對中國的臨床實踐的意義可能更大。

2023年發表的9項研究中還有2項研究分別評估了使用其他藥物替代阿司匹林的價值［17-18］。一項研究評估了4 551例肌鈣蛋白陰性的中國冠心病患者吲哚布芬DAPT方案和阿司匹林DAPT方案的臨床結果［17］。數據顯示，與阿司匹林DAPT方案相比，吲哚布芬DAPT方案顯著降低了1年凈臨床事件的風險，主要是出血事件減少而缺血事件不增加。

另一項概念驗證試驗探討了200例ACS患者PCI術后立即應用強效P2Y12受體拮抗劑聯合秋水仙堿治療的可行性［18］。結果顯示，除了強效P2Y12受體拮抗劑外，PCI后第2天停用阿司匹林治療并給予低劑量秋水仙堿可行。

評述：應用阿司匹林的替代劑型國外已有報道，但是真正發表的高質量隨機臨床研究鮮有報道。復旦大學中山醫院發表的這項研究［17］的意義是為臨床上需要抑制COX-1路徑但又不能使用阿司匹林的患者提供了一個好的選擇。

強效P2Y12受體拮抗劑聯合秋水仙堿治療的目的與強化抗炎治療有關，目前還處于概念驗證研究階段。期待將來看到臨床應用結果。

3.3 降級抗血小板治療

2 0 2 3 年發表了2 項抗血小板降級治療的研究［19-20］。一項薈萃分析納入32項試驗103 497例ACS患者并評估了短期（≤6個月）DAPT策略和DAPT降級策略［19］。結果在ACS患者中，非導向降級策略組的主要不良心血管事件和出血事件風險最低，而短期DAPT后使用P2Y12受體拮抗劑組的嚴重出血和全因死亡風險最低。

另一項研究薈萃分析了4項隨機對照試驗共10 133例ACS患者，比較降級治療與標準DAPT治療［20］。結果顯示，DAPT降級策略組的缺血和出血終點事件減少，非導向降級策略出血終點事件減少比導向降級策略更顯著。

評述：對ACS患者實施降級抗血小板治療策略是基于ACS發生后的前一個階段是以缺血風險為主，之后是以出血風險為主。這里發表的2篇薈萃分析均顯示，常規降級治療策略主要不良心血管事件和出血事件風險最低。然而，降級治療策略是一個比較大的概念，既可以是藥物組合或效力的改變，也可以是藥物劑量的改變。將來的研究可能應該更加細化，以供臨床實踐參考。

4 基因導向治療

2023年發表的一項前瞻性試驗將5 302例PCI術后患者隨機分為基因導向選擇P2Y12受體拮抗劑治療組或常規氯吡格雷治療組，基因導向組中LOF攜帶者接受替格瑞洛治療［21］。結果顯示，接受PCI的CYP2C19LOF攜帶者中，基因導向組累積缺血事件顯著減少，而出血事件差異無統計學意義。

評述：約30%接受氯吡格雷治療的患者存在高血小板反應性，這些患者可能是CYP2C19LOF等位基因攜帶者。這項研究實際上是比較標準DAPT和基因導向的升級抗血小板治療，結果顯示基因檢測可以幫助選擇抗血小板治療。然而，臨床實踐中面臨的問題是缺乏類似床旁快速檢測心肌肌鈣蛋白一樣的檢測試劑盒，能夠簡便快速得到報告。另一個問題是成本效益。相信在不久的將來，這些問題都能得到解決。

5 結語

抗血栓治療仍然是預防和處理冠心病PCI患者缺血性并發癥的基礎。2023年的研究方向主要集中在評估縮短DAPT時間、無阿司匹林的P2Y12受體拮抗劑單藥治療策略和降級抗血小板治療方案的效能和安全性，為臨床應用這些策略提供了更多的循證醫學證據。

冠心病患者抗血栓治療的未來方向將包括關注新的治療靶點、開發新的抗血小板藥物、使用現有藥物實施更具創新性的抗血栓治療方案以及進一步研究以驗證并廣泛使用現代抗血小板策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突