冠心病領域臨床研究2023 年度進展

劉耀琨 鄭博 霍勇

過去的2023年，心血管領域研究碩果累累，本文聚焦冠心病相關臨床研究，從腔內影像、血運重建策略、介入治療并發癥、抗栓策略以及降脂/調脂治療等方面總結該領域最新的研究進展。

1 腔內影像

冠狀動脈介入診療已經有40余年的發展歷史，隨著治療理念、器械和技術的不斷改進和發展，冠狀動脈介入已從單純造影的“二維診療”進入到“精準診療”時代，通過應用血管內超聲（intravascular unltrasound，IVUS）和光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）等腔內影像學技術，可以清楚反映血管腔內結構，明確冠狀動脈病變類型和嚴重程度，并指導和優化介入治療效果。已有眾多研究顯示，與冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）指導經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）相比，腔內影像技術指導PCI可顯著降低不良事件風險［1-4］。但由于既往研究樣本量有限、隨訪時間較短或納入高度選擇的冠狀動脈病變患者，此結論仍不確切。過去的一年，RENOVATECO M P L E X-PC I、OC TO BE R、OC T I V US、ILUMIEN Ⅳ等大型臨床研究結果陸續公布，進一步證實了依據腔內影像指導下的精準冠狀動脈介入可以有效優化手術治療策略，改善患者的臨床預后，為指導臨床實踐提供了更加可靠的科學依據。

2023美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）年會上公布了RENOVATECOMPLEX-PCI研究［5］結果，證明了腔內影像指導PCI較CAG指導PCI在各種類型復雜冠狀動脈病變患者中的優越性。該研究為一項前瞻性、多中心、隨機、開放標簽臨床試驗，共納入1 639例患有復雜冠狀動脈病變的患者，以2∶1的比例隨機分配接受腔內影像指導或CAG指導的PCI，采用現代最新的藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）及最優置入標準。主要終點是心原性死亡、靶血管相關心肌梗死或臨床驅動的靶血管血運重建的復合指標。研究結果顯示，在2.1年隨訪過程中，腔內影像指導組僅有7.7%出現了主要終點事件，明顯少于單純CAG指導組的12.3%（HR0.64，95%CI0.45～0.89，P=0.008）。兩組操作相關并發癥的發生率相似。

同年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）年會上，OCTOBER研究［6］證明了OCT指導復雜分叉病變PCI在改善臨床結局方面更優于CAG。研究共入組1 201例有PCI指征的復雜分叉病變患者，2年隨訪結果顯示，OCT指導組主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生率顯著低于CAG指導組（10.1%比14.1%，HR0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.035）。相比于CAG，OCT指導組分別下降全因死亡風險44%、心原性死亡風險47%。兩組手術相關并發癥的發生率比較，差異無統計學意義。

ILUMIEN Ⅳ研究［7］則比較了OCT與CAG指導PCI在臨床高風險患者和復雜病變中的安全性和有效性。該研究是一項前瞻性、大規模、單盲、隨機試驗，將患糖尿病或復雜冠狀動脈病變患者（2 487例）隨機分配接受OCT指導或CAG指導的PCI。主要臨床終點事件為2年內的靶血管失?。ㄐ脑运劳?、靶血管心肌梗死或缺血驅動的靶血管血運重建的復合終點）。結果顯示，OCT較CAG指導介入治療能夠獲得更大的最小支架面積［（5.72±2.04）mm2比（5.36±1.87）mm2，95%CI0.21～0.51，P＜0.001］。雖然2年靶血管失敗率差異無統計學意義（7.4%比8.2%，HR0.90，95%CI0.67～1.19，P=0.45），但OCT組的心原性死亡和靶血管心肌梗死發生率呈現更低趨勢。安全性終點方面，兩組不良事件發生率均較低，其中OCT指導組顯示出顯著降低支架內血栓的優勢（0.5%比1.4%，HR0.36，95%CI0.14～0.91，P=0.02）。本研究充分證實了OCT優化策略在復雜高危病變中，可以給患者帶來更優的術后即刻獲益，降低了支架內血栓形成率。同樣在EROSION Ⅲ研究［8］的1年隨訪中，發現OCT組的再灌注策略在減少基線患者支架置入的情況下，與CAG指導擁有相似的凈管腔增益和更少的晚期管腔丟失，進一步凸顯出了OCT指導復雜介入的優勢。

JACC也發表了最新比較CAG、腔內影像和冠狀動脈功能學指導PCI的薈萃分析［9］。納入關于3種方法指導下PCI治療結果的32個隨機對照試驗，共22 684例患者，平均隨訪時間6個月～5年。主要結局是MACE，包括心血管死亡、心肌梗死和靶病變血運重建。結果表明，與CAG指導PCI相比，腔內影像指導和功能學指導PCI的效果更優，且腔內影像是最佳策略（可分別降低MACE風險28%、心血管死亡風險44%、支架內血栓風險52%、靶病變血運重建風險25%）。

雖然目前指南仍然建議將腔內影像學作為Ⅱa類推薦用于PCI的輔助指導［10-12］，但通過上述臨床研究和薈萃分析，進一步凸顯了腔內影像指導PCI的優勢，尤其是在指導復雜或高危病變方面。相信隨著越來越多證據的獲得，未來腔內影像將成為指導和優化冠狀動脈介入診療的首選有力武器。

此外，既往研究大多聚焦于比較腔內影像學和單純CAG指導PCI的療效，而關于IVUS和OCT指導PCI孰優孰劣尚不明確。ILUMIEN Ⅲ研究顯示了在非復雜冠狀動脈病變人群中使用OCT指導PCI在術后最小支架面積上不劣于IVUS，同時也不優于CAG。但OCT在改善支架膨脹效果及支架貼壁不良方面優于CAG，與IVUS相當；在血管夾層發生率上優于IVUS［4］。在ESC 2023上公布的OCTIVUS研究［13］直接比較了二者在指導PCI臨床事件終點的差異。該研究共納入2 008例嚴重冠狀動脈病變患者（具有各種解剖學特征或臨床特征）。以1∶1的比例隨機分配接受OCT指導或IVUS指導的PCI。主要終點是術后12個月時心原性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驅動的靶血管血運重建的復合終點。結果顯示，OCT組與IVUS組的主要終點發生率分別為2.5%、3.1%（非劣效性P＜0.001）；亞組分析顯示，兩者指導簡單病變類型時可以考慮互相替代，但針對特殊病變類型（例如左主干病變，分叉病變，鈣化病變等）應根據兩者各自的特點進行個體化選擇。安全性終點方面，兩組對比劑誘導的急性腎損傷發生率相似（1.4%比1.5%），OCT組的主要手術并發癥發生率低于IVUS組（2.2%比3.7%），未觀察到與成像操作相關的并發癥。

總而言之，IVUS和OCT作為臨床上最常應用的兩種冠狀動脈內成像工具，在成像特點、識別病變性質和指導治療方面各有其優勢；因此在未來冠狀動脈介入診療中，在個體化選擇的基礎上，充分融合其成像特點，進行多模態、一體化成像分析，實現優勢互補，可能是未來重要的發展方向。

2 血運重建策略

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病最為嚴重的臨床類型，一旦發生，及時開通罪犯血管、實現心肌再灌注是挽救梗死心肌、改善預后的關鍵。而對于合并多支血管病變的AMI患者，對非梗死相關動脈（non-infarct-related artery，non-IRA）的病變進行PCI以達到完全血運重建，更加可以改善臨床結局［14-15］。目前多項指南建議對于AMI合并多支血管病變的患者應實現完全血運重建。然而，如何選擇non-IRA進行血運重建的最佳策略尚未明確。

2023年于EHJ發表的FRAME-AMI研究［16］比較了功能學參數——冠狀動脈血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）指導與CAG指導的PCI治療AMI合并多支血管病變患者的non-IRA病變的療效。該研究納入562例成功接受梗死相關動脈PCI的AMI合并多支病變患者（平均年齡63.3歲），隨機分配至FFR指導（FFR≤0.80）組或CAG指導（狹窄直徑＞50%）組。中位隨訪3.5年，結果顯示，約60%的患者在成功治療梗死相關動脈后立即行PCI，40%的患者在同一住院期間分期治療。FFR組干預non-IRA病變的比例為64.1%，CAG組為97.1%。相較于CAG指導組，FFR組使用支架數量、對比劑總量均明顯減少。FFR組MACE發生率明顯少于CAG組（7.4%比19.7%，HR0.43，95%CI0.25～0.75，P=0.003），在各亞組中也顯示出一致獲益。FFR作為重要的冠狀動脈功能學評價指標，已被證明其指導罪犯病變PCI的優越性，而FRAMEAMI研究則很好地補充了對于AMI合并多支血管病變患者，采用功能學指導non-IRA病變PCI是否較傳統CAG指導更有優勢的空白。不過該研究因患者招募緩慢而提前終止，入組病例數相對較少，因此對研究結果的解讀應考慮到治療效果的潛在高估；其次，該研究排除了non-IRA慢性完全閉塞患者，在這部分患者中是否獲益還需要進一步試驗來闡明。

此外，既往關于AMI合并多支血管病變的治療策略選擇的研究，受試人群大多納入的是相對年輕的患者，而對于高齡的多支血管病變的AMI患者，進行完全血運重建亦或是僅處理罪犯血管病變，孰優孰劣仍存在爭議。ESC 2023上，Simone Biscaglia教授公布的FIRE試驗的研究結果［17］，共納入1 445例存在多支血管病變的高齡（中位年齡80歲）AMI患者，將其隨機分配至功能學指導的完全血運重建組或僅罪犯病變血運重建組。主要終點是1年時全因死亡、心肌梗死、腦卒中或血運重建的復合終點。安全性終點為對比劑相關的急性腎損傷、腦卒中或出血的復合終點。結果發現，在主要終點事件發生率上，完全血運重建組為15.7%，而僅罪犯病變血運重建組為21.0%（HR0.73，95%CI0.57～0.93，P=0.01）。術后1年心血管死亡或心肌梗死的發生率，完全血運重建組較僅罪犯病變血運重建組相對風險下降37%。兩組之間的安全性結果無顯著差異。隨著人口老齡化趨勢，高齡心血管疾病患者比例愈發增加，相較于年輕患者，老年患者具有獨特的臨床特征、共患病負擔、更復雜的冠狀動脈解剖結構、更易發生AMI、更高的并發癥風險以及多重合并用藥方案，因此不能直接將年輕患者的治療方案應用到老年患者中。FIRE研究很好地填補了這一空白，為高齡多支血管病變的AMI患者治療策略選擇提供了科學依據。通過此項研究，不僅看到高齡患者完全血運重建的獲益，同時也發現功能學評價可能是提高患者獲益的重要原因，對于高齡多支血管病變的AMI患者，也應該積極開展功能學評價，指導科學合理的介入治療。

針對急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）合并多支血管病變的治療決策，除關注血運重建方式選擇外，對非罪犯病變血運重建的時機選擇也至關重要。ACC 2023上公布的BIOVASC研究［18］，比較了ACS合并多支血管病變患者行同期完全血運重建（immediate complete revascularization，ICR）與分期完全血運重建（staged complete revascularization，SCR）策略對臨床結局的影響。研究共納入1 525例ACS合并多支血管病變患者，隨機分為ICR組和SCR組（分期手術平均間隔15 d，最長為6周），在1年隨訪時，ICR組7.6%患者和SCR組9.4%患者發生了主要終點事件（全因死亡、再發心肌梗死、非計劃的血運重建以及腦血管事件的復合事件），前者不劣于后者（HR0.78，95%CI0.55～1.11，非劣效性P=0.0011）。術后1年兩組患者的全因死亡、腦血管事件、術后大出血發生率相似。但ICR組心肌梗死（1.9%比4.5%，HR0.41，95%CI0.22～0.76，P=0.0045）和非計劃缺血導致的血運重建（4.2%比6.7%，HR0.61，95%CI0.39～0.95，P=0.030）風險顯著低于SCR組。目前國際指南并沒有對ACS合并多支血管病變完全血運重建手術時機給予統一明確說明，一方面ICR手術持續時間長，可能增加出血、腎功能損傷等圍術期并發癥風險，是主要爭議點；但其又具有總住院時長縮短、再發心肌梗死或計劃外血運重建風險降低等潛在的健康經濟效益。BIOVASC研究是第一個針對ACS合并多支血管病變患者比較ICR比SCR策略的大型多中心隨機對照試驗，臨床價值意義顯著（既往多數研究，多為針對合并多支血管病變的STEMI患者［19-21］），未來有望改變心血管介入醫師的臨床決策。不過該研究中冠狀動脈病變主要通過血管造影進行評估，較少應用腔內影像和冠狀動脈功能學輔助工具，且沒有對多支血管病變的復雜程度進行分析，是本研究的主要局限性。

而對于穩定性冠心病患者，2023年美國心臟協會科學年會（American Heart Association，AHA）公布的ORBITA-2研究［22］重點評估了PCI緩解未接受抗心絞痛藥物治療的穩定型心絞痛的療效。研究共納入301例穩定型心絞痛患者，均停用抗心絞痛藥物，并以1∶1隨機接受PCI或安慰假手術治療。連續隨訪12周顯示，PCI組的平均心絞痛癥狀評分為2.9分，安慰劑組為5.6分（優勢比2.21，P＜0.001）。此外，兩組患者的心絞痛發作頻率分別為平均0.3次/日和0.7次/日（優勢比3.44）；平均平板運動時間分別為700.9 s和641.4 s；西雅圖心絞痛問卷評估的無心絞痛比例分別為80.6%和66.2%。過去對比藥物治療與PCI治療穩定性冠心病的研究均是以指南指導的最佳藥物治療為前提，結果得到的多是中性結果，即行PCI血運重建并不會增加明顯獲益［23-25］。而ORBITA-2研究消除了藥物干擾因素，證實對穩定性冠心病患者行血運重建也可達到緩解心絞痛、提高運動能力的療效，這為臨床治療策略制訂增添了一種新的選擇和思路。不過，也應考慮到術中操作損傷、術后抗血小板藥物使用、血栓與出血風險等PCI圍術期相關安全性問題以及經濟成本，期待后續長期隨訪數據及相關分析結果，為臨床醫師對穩定型心絞痛患者的診療提供更綜合、更合理的循證依據。

3 介入治療并發癥

支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）一直是冠狀動脈介入術后常見和令介入醫師“頭疼”的難題，盡管隨著新一代DES的應用，ISR的發生率已較裸金屬支架和第一代DES時代顯著下降，但再狹窄風險始終存在。既往多項研究已證實藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）和DES相較于普通球囊（plain balloon，PB）治療ISR的優越性，也有研究對比了DC B和DES治療ISR的療效［26-28］。但幾乎所有研究的隨訪時間均局限在3年內，對長期的臨床結局仍然未知。2023年EHJ發表了ISAR-DESIRE 3研究的10年隨訪［29］結果，探討了PB、紫杉醇涂層球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）和紫杉醇洗脫支架（paclitaxel-eluting stent，PES）用于治療DES-ISR的長期安全性和有效性。研究納入402例DES-ISR患者（涉及500處病變）并隨機分為PB（134例，160處病變）、PCB（137例，172處病變）和PES（131例，168處病變）三組。主要終點是心原性死亡、靶血管心肌梗死、靶病變血栓形成或靶病變血運重建的復合事件。10年隨訪發現，PB、PCB和PES主要復合終點發生率分別為72.0%、55.9%和62.4%（P＜0.001）；靶病變血運重建發生率分別為58.0%、43.9%和38.6%（P＜0.0001）。PCB和PES兩組間結果差異無統計學意義，但均顯著優于PB。

此外，約10%～40% ISR患者在接受PCI術后，仍有可能發生復發性ISR。雖然DCB和DES的臨床有效性和安全性具有一定可比性，但二次支架置入可能存在因金屬支架梁重疊所致的潛在不良風險（如血栓事件發生率增加等）。2023美國經導管心血管治療學術會議上，針對該問題對ISARDESIRE 3研究進行了事后分析，結果顯示，與PB相比，應用DCB和DES（尤其是DES）治療DESISR，可有效避免其發生復發性ISR和復發性靶病變血運重建事件［30］，為進一步指導治療策略、降低復發ISR發生率提供了依據。

4 抗栓策略

以阿司匹林為基礎的雙聯抗血小板治療（dual- antiplatelet therapy，DAPT）是冠心病PCI術后的標準抗栓方案，但阿司匹林在臨床應用中也存在一定局限性，如胃腸道損傷、過敏等導致阿司匹林不耐受。既往研究顯示，相較于阿司匹林，吲哚布芬在減少血小板血栓素A2生成的同時對血小板以外的前列環素影響??；這意味著其具有更好的血小板選擇性、胃腸道耐受性和更低的不良反應［31］；此外，吲哚布芬是可逆的環氧化酶1抑制劑，停藥后血小板功能恢復較快，出血的風險也較低［32］。然而，目前尚缺乏大規模證據支持在PCI術后患者中聯合使用吲哚布芬與P2Y12受體抑制劑作為DAPT方案的有效性和安全性?；诖?，來自復旦大學附屬中山醫院的葛均波院士團隊設計了OPTION研究［33］。研究共入組4 551例心肌肌鈣蛋白陰性并接受了DES置入的冠心病患者，1∶1隨機分為吲哚布芬聯合氯吡格雷的DAPT組（吲哚布芬100 mg、每日2次+氯吡格雷75 mg、每日1次）和傳統DAPT組（阿司匹林100 mg、每日1次+氯吡格雷75 mg、每日1次）。主要終點是12個月的凈不良臨床事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中、明確或可能的支架內血栓形成或出血學術研究聯合會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血（2、3或5型）。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有4.47%和6.11%患者發生了主要終點事件（非劣效P＜0.001）；吲哚布芬組顯著降低了27%的主要終點事件風險（HR0.73，95%CI0.56～0.94，P=0.015）。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有1.51%和1.40%患者發生了缺血性事件，差異無統計學意義（P=0.76）。在出血事件方面，吲哚布芬組和阿司匹林組分別有2.97%和4.71%患者發生了BARC 2、3或5型出血，尤其是BARC 2型出血，吲哚布芬組獲益明顯（1.68%比3.49%，HR0.48，95%CI0.33～0.70，P＜0.001）。

關于PCI術后抗栓方案選擇始終是介入治療領域的一大熱門話題，但在大部分的方案中，阿司匹林均被看作是基石用藥。然而對于阿司匹林不耐受或高危人群的確需要一種替代藥物。GEMINI-ACS-1研究［34］曾嘗試在ACS患者中探索低劑量利伐沙班（2.5 mg、每日2次）替代阿司匹林的安全性。盡管該研究顯示與傳統DAPT治療相比，低劑量利伐沙班聯合P2Y12受體抑制劑的雙通路抗栓治療發生臨床顯著出血的風險相似，但國際血栓與止血學會定義的大出血發生率顯著升高。OPTION研究顯示出吲哚布芬顯著降低出血風險的優勢，雖然主要是可能不會危及生命的BARC 2型出血，但出血的發生可能會導致抗血小板治療終止、依從性下降，使MACE風險顯著增加。目前在臨床實踐中，吲哚布芬被認為是阿司匹林不耐受或過敏情況下的替代藥物［35］，通過OPTION研究，更是擴大了適用人群范圍，為一般PCI術后患者聯合應用吲哚布芬和氯吡格雷的可行性提供了科學依據。

5 降脂/調脂

血脂調控是防治動脈硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要管理措施。愈早期干預，愈可延緩動脈粥樣硬化進程，甚至可逆轉斑塊的形成。2023年JACC發表了一項關于早期亞臨床動脈粥樣硬化進展的前瞻性隊列研究——PESA研究［36］。共入組3 471例受試者，利用3D血管超聲成像技術評估外周血管（頸動脈和股動脈）的動脈粥樣硬化程度。研究結果顯示，基線至6年亞臨床動脈粥樣硬化存在進展的受試者比例達到32.7%。8.0%基線存在斑塊的患者觀察到了斑塊體積的縮小，即斑塊逆轉。較高的低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和較高的收縮壓水平是動脈粥樣硬化斑塊進展風險的預測因子，在年輕受試者亞組中更為明顯。斑塊實現逆轉的主要預測因子為低LDL-C水平、不吸煙、年輕、女性以及低纖維蛋白原水平。因此，給予早期血脂管理對于逆轉粥樣硬化、預防ASCVD進展至關重要。

目前，他汀、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑已成為治療血脂異常的ASCVD高?；颊呋駻SCVD患者的一線用藥，但藥物不良反應、應用方式、給藥頻次等可能影響患者服藥依從性，進而導致血脂控制不達標，增加ASCVD不良預后風險。過去的1年中，CLEAR Outcomes、ORION-8、口服PCSK9抑制劑MK-0616、Heart-1等研究發表，新機制、新靶點降脂藥物的出現為血脂管理提供了更豐富的策略選擇。

CLEAR Outcomes研究［37］評估了ATP檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACL）抑制劑——貝派地酸對他汀不耐受患者心血管結局的影響。貝派地酸作用于膽固醇合成上游通路，通過抑制ACL和HMG-CoA還原酶來降低LDL-C水平。其與他汀類藥物降低膽固醇的途徑相同，但僅在肝臟中被激活，從而使得藥物相關肌肉不良事件風險降低［38］。CLEAR Outcomes研究將13 970例已確診或有ASCVD高風險患者（不能或不愿服用他?。╇S機分為2組，分別口服貝派地酸180 mg或安慰劑。主要終點是MACE的復合結局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和冠狀動脈血運重建。中位隨訪40.6個月。結果顯示，與安慰劑組相比，貝派地酸組的MACE發生率顯著降低（HR0.87，95%CI0.79～0.96，P=0.004）。隨訪6個月時起，相比安慰劑組，貝派地酸組的LDL-C和超敏C反應蛋白水平更低。

英克司蘭作為一種新型小干擾RNA藥物，通過精準靶向抑制肝臟PCSK9蛋白的mRNA轉錄，降低PCSK9蛋白水平，從而增加肝細胞表面LDL-C受體水平，增加肝臟LDL-C攝入，實現降低血漿LDL-C。先前已發表的全球關鍵性Ⅲ期臨床試驗（ORION-9、ORION-10、ORION-11）［39-41］結果證實，在18個月的隨訪時間內，英克司蘭每年僅需皮下注射2針即可長久平穩地降低LDL-C水平，降幅可達50%以上。在血脂長期達標理念的影響下，臨床高度關注英克司蘭的長期療效與安全性，ESC 2023最新公布的ORION-8研究，為此問題做出了答復。ORION-8研究［42］是一項Ⅲ期、開放標簽擴展試驗，旨在患有ASCVD或ASCVD高危且LDL-C水平升高的受試者中，評估長期應用英克司蘭的療效和安全耐受性。其延長自Ⅲ期臨床試驗ORION-9、ORION-10、ORION-11和Ⅱ期開放標簽延長試驗ORION-3。研究共納入3 274例受試者，其中2 446例受試者完成了研究，在第1天、第90天和之后每180天接受英克司蘭皮下注射。主要臨床終點為第1 080天時LDL-C達標（ASCVD患者＜1.8 mmol/L或ASCVD高?；颊撸?.6 mmol/L，基于ASCVD危險分層而定）的患者比例。結果顯示，英克司蘭能夠強效持久（最長治療超過6年）降低LDL-C約50%，第3年時約80%的患者LDL-C達標。安全性與既往Ⅲ期研究相似，未發現新的安全性信號，充分證實了英克司蘭具有非常好的長期療效和安全性。此外，去年發表于JACC：Asia的ORION-18研究［43］進一步探索了英克司蘭在亞洲人群中的應用效果，顯示第330天時，相較于安慰劑，英克司蘭可顯著降低LDL-C水平57.2%，71.7%的患者實現LDL-C降低50%以上，69.7%的患者實現了LDL-C達標。2023年8月22日，國家藥品監督管理局已正式批準英克司蘭在我國上市，正式開啟了我國血脂管理的新篇章。1年注射2針英克司蘭，不僅能讓臨床醫師輕松幫助患者管理好血脂，提高患者依從性，也能讓患者享受到血脂長期達標所帶來的生活質量改善，為科學治療和血脂管理開創了一種更友好、便捷的全新模式。

JACC發表了關于口服PCSK9抑制劑MK-0616的2b期隨機試驗結果［44］。研究共納入381例具有ASCVD高風險的成年人，以1∶1∶1∶1∶1隨機分至MK-0616不同劑量6 mg、12 mg、18 mg、30 mg或安慰劑治療，每日給藥，持續8周。結果顯示，與安慰劑相比，MK-0616各劑量組的LDL-C水平均顯著降低（分別降低41.2%、55.7%、59.1%和60.9%），載脂蛋白B和非高密度脂蛋白膽固醇水平也大幅下降。MK-0616組的不良事件發生率與安慰劑相近。作為新型的口服PCSK9抑制劑，MK-0616顯示出不錯的降脂效果和安全性，相較于其他3款PCSK9抑制劑（依洛尤單抗、阿利西尤單抗、英克司蘭）的皮下注射給藥形式，口服途徑可以提高用藥便利和患者依從性，為血脂管理提供了新選擇。期待在未來更大樣本的Ⅲ期臨床試驗中其對改善臨床結局也有良好的表現。

AHA 2023公布了降脂新藥VERVE-101的首次人體臨床試驗——Heart-1研究中期結果［45］。VERVE-101是一種DNA堿基編輯藥物，由腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9基因的引導RNA組成，包裝在脂質納米顆粒遞送載體中，并通過一次性靜脈輸注進行全身遞送，可通過持久關閉PCSK9基因來降低LDL-C。先前的動物試驗已顯示VERVE-101在非人類靈長類動物中耐受性良好，可使血PCSK9蛋白降低67%～83%，LDL-C降低49%～69%，給藥后作用可持續476 d［46］。此項人體試驗，共納入9例具有高風險特征、已存在ASCVD和接受最大耐受性口服療法后LDL-C仍未得到充分控制的雜合子家族性高膽固醇血癥患者，分別給予3例0.1 mg/kg、3例0.3 mg/kg、2例0.45 mg/kg和1例0.6 mg/kg劑量的VERVE-101。療效終點顯示，V E RV E-101給藥后2 8 d內，0.1 mg/kg和0.3 mg/kg劑量組中未觀察到血PCSK9蛋白水平顯著變化，0.45 mg/kg和0.6 mg/kg劑量組3例參與者的血PCSK9蛋白水平分別降低了59%、84%和47%。血LDL-C水平也出現了劑量反應性降低，給藥后兩個高劑量組的降幅分別為59%、84%和47%。LDL-C的降低似乎是持久的，0.6 mg/kg隊列中的患者在單次輸注VERVE-101后第180天LDL-C水平仍保持穩定。安全性方面，不良事件大多是輕微的，并且與治療無關。該項研究首次成功地證明，單次輸注基因編輯療法可顯著降低由于遺傳性高膽固醇血癥而導致早期心臟病發作高風險人群中的LDL-C水平，揭示了其作為一種新的、具有劃時代意義的治療選擇的潛力。目前，該研究仍在進行中，并計劃在完成遞增劑量階段后招募擴展隊列，進而啟動隨機和安慰劑對照的2期臨床研究來充分評估VERVE-101的療效和安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突