系統性硬化癥患者心臟受累的臨床特征及危險因素分析

曹茜 張東東 王丹丹

系統性硬化癥(SSc)是一種免疫介導的結締組織病,其臨床特征一方面是皮膚和內臟纖維化,導致器官功能障礙;另一方面是血管病變導致的雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓(PAH)和硬皮病腎危象(SRC)等[1-2]。其臨床表現和病程異質性很大,預后主要取決于肺部和心臟,據報道心臟受累約占相關死亡率的30%[3]。因此,早期發現和積極監測心臟受累情況,對SSc患者的管理至關重要。本研究通過探討SSc心臟受累的臨床特征及其潛在的危險因素,以期有效評估病情并指導臨床診療。

對象與方法

1.對象:回顧性納入2009年8月～2021年7月在我院治療的SSc患者206例,其中男42例、女164例。所有患者均符合1980年美國風濕病學會(ACR)推薦的SSc分類標準[4]或2013年ACR/歐洲風濕病學聯盟(EULAR)制定的SSc分類標準[5]。心臟受累的診斷標準:通過超聲心動圖及心電圖是否存在異常表現,結合心肌酶學檢查結果評估是否存在心肌病變、心電圖ST/T改變、心律失常、心包積液及瓣膜病變。根據心臟受累情況將所有患者分為受累組(82例)與非受累組(124例)。排除標準:(1)合并其他自身免疫病、先天性心臟疾病、退行性瓣膜病變、冠心病、慢性阻塞性肺疾病及目前已知的其他疾病可解釋的心臟受累表現;(2)妊娠或哺乳期。本研究經本院倫理委員會審核批準(2008017)。

2.方法

(1)一般臨床資料和實驗室檢查結果收集:包括性別、發病年齡、病程、疾病分型、改良Rodnan皮膚評分、血常規相關指標(WBC計數、Hb計數、PLT計數)、肝功能相關指標[ALT、白蛋白(Alb)]、炎癥相關指標[紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)]、血尿酸(SUA)、免疫相關指標(IgG、補體C3、C4)、自身抗體譜[抗核抗體(ANA)、抗U1小核糖核蛋白(U1-RNP)抗體、抗拓撲異構酶-1(Scl-70)抗體、抗著絲點(CENP-B)抗體、抗M2型線粒體(AMA-M2)抗體、抗干燥綜合征A(SSA)抗體、抗干燥綜合征B(SSB)抗體、抗Ro52抗體、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗Smith(Sm)抗體、抗Ku抗體]。發病年齡:患者首發非雷諾現象的年齡。病程:患者首發非雷諾現象至入組的時間。貧血:男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L。ESR:男性>15 mm/h、女性>20 mm/h。

(2)各系統受累情況統計:皮膚受累包括雷諾現象、近端皮膚受累、指端潰瘍或指節缺失;骨骼肌肉受累包括排除其他病因的關節疼痛或肌肉酸痛;肺部受累包括間質性肺炎(ILD)、PAH;消化道受累包括食管下段功能失調或括約肌受損引起的吞咽困難、胃食管反流、腸炎;腎臟受累包括出現蛋白尿伴內生肌酐清除率下降、SRC;心臟受累包括胸悶合并氣喘、夜間不能平臥及心悸伴胸悶。

結 果

1.兩組患者一般臨床資料及實驗室檢查結果比較:受累組WBC計數<4×109/L、貧血及PLT計數<100×109/L、Alb<35 g/L、SUA>420 μmol/L、抗SSA抗體陽性、抗U1-RNP抗體陽性、抗Ku抗體陽性患者比例及發病年齡均高于非受累組(P<0.05)。其余指標兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料及實驗室檢查結果比較[例,(%)]

2.心臟受累情況:受累組患者中,26例(31.71%)出現明顯的心臟受累相關臨床表現,其中胸悶合并氣喘(17例)最多,其次是夜間不能平臥(7例)與心悸伴胸悶(2例)。受累組患者心肌病變55例(67.07%)最多[其中左室舒張功能減低最多(48例)],其余依次是心電圖ST/T改變35例(42.68%)、心律失常34例(41.46%)、心包積液30例(36.59%)與瓣膜病變21例(25.61%)。

3.各系統受累情況比較:在所有統計在內的各系統受累指標中,受累組患者發生率最高的是雷諾現象,其次是肺部受累、消化道受累和腎臟受累;非受累組發生率最高的是雷諾現象,其次是肺部受累和關節疼痛。受累組患者較非受累組更易合并肺部、消化道、腎臟受累(P<0.05)。進一步分類發現,受累組出現PAH及蛋白尿伴內生肌酐清除率下降患者比例高于非受累組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各系統受累情況比較[例,(%)]

4.SSc患者心臟受累危險因素分析:二元logistic回歸分析結果顯示,發病年齡大、合并肺部受累、合并腎臟受累、WBC計數減少、SUA升高、抗Ku抗體陽性是SSc患者心臟受累的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 SSc患者心臟受累危險因素的二元logistic回歸分析

討 論

心臟是SSc早期受累的關鍵靶器官之一,其受累的發病機制包括冠狀動脈微循環受損、心肌炎癥和纖維化等對心臟的直接損害,及繼發于SSc損害肺部或腎臟之后的心臟病變,SSc通過直接或間接損害心臟各個部位,導致心肌功能障礙、心律失常、心包病變和瓣膜病變等[6-7]。國外一項納入4 854例患者的綜述中報道,其心臟受累發生率約7%～39%[8],但既往一項尸檢研究表明,大多數患者都存在病理異常,包括明確的心肌纖維化、傳導系統纖維化和心包炎等[9]。心臟受累常呈隱匿性進展,大多數(約70%)為亞臨床病例[10],一旦患者出現明顯的臨床癥狀,心臟結構及功能多不可逆,預后高度不良。在本研究中,心臟受累的發生率約39.81%,且大部分患者(68.29%)并無明顯的臨床癥狀,僅在超聲心動圖或心電圖等篩查中發現異常,提示心臟受累表現隱匿。

SSc心臟受累危險因素的研究結果目前仍充滿爭議與不確定性,本研究證實發病年齡大是心臟受累的危險因素。左室舒張功能減退是SSc心臟受累中普遍并且具有特征性的表現,其可能繼發于反復局灶性缺血損傷和免疫炎癥損傷導致的不可逆的斑片狀心肌纖維化。據報道,左室舒張功能減退在普通人群中的患病率從25～35歲的2.8%增加到65歲以上的15.8%[11],但仍低于本研究結果,提示本研究心臟受累的高患病率與原發病高度相關。一項來自我國國家風濕病數據中心(CRDC)的多中心研究報道了高齡與SSc心臟受累顯著相關[12]。

本研究發現,受累組患者肺部、消化道、腎臟受累的發生率相比非受累組更高。SSc是一種多系統受累的免疫疾病,有研究表明心臟、肺部、腎臟可能同時受累[13]。SSc累及肺部可導致PAH,從而導致右室壓力負荷增加、右室心肌功能失調和間質纖維化,進而出現右室增大、室壁肥厚,影響心臟功能,而腎臟受累可導致潛在的高血壓和左心室肥厚[14],這些表型均很難區分,且經常重疊發生。SSc消化道受累的特征包括平滑肌萎縮和小腸動力減退,進而影響腸道轉運和營養吸收,導致營養不良。血清Alb和Hb是臨床上判斷營養不良嚴重程度的良好生物標志物,本研究中受累組發生貧血和Alb降低的患者比例更高,提示該組患者可能有更高的營養風險。也有研究表明營養不良可能不僅與消化道受累相關,也可能是一種次要的炎癥狀態[15]。SUA是體內嘌呤代謝的氧化產物,其水平升高導致的氧自由基上調和抗氧化防御能力下降可能在微血管病變中發揮關鍵作用[16],而甲襞微循環檢測(NVC)是反映機體微循環灌注狀態的重要指標,相關研究表明嚴重的甲襞微循環改變與較高的心臟受累風險相關[17]。

SSc自身抗體的表達不僅與疾病的診斷及病情評估密切相關,還可預測其他系統受累的發生,如抗Scl-70抗體陽性可能與合并ILD及SRC相關,抗著絲點抗體(ACA)陽性可能與合并PAH及消化道受累相關,抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性可能與合并SRC、胃竇血管擴張相關[18]。本研究發現抗U1-RNP、抗SSA、抗Ku抗體陽性率在心臟受累組更高。英國一項1 966例患者的大樣本隊列研究顯示抗Scl-70、抗ACA、抗RNA聚合酶Ⅲ、抗U1-RNP及抗U3-RNP抗體陽性與心臟受累的患病率無相關性,但這項研究并沒有給出心臟受累的具體定義[19]。國內有研究發現抗U1-RNP抗體陽性者心臟受累發生率較陰性者顯著增加[20]?？筀u抗體陽性者臨床上可能表現出較溫和的SSc特征,如皮膚受累有限。一項國際隊列研究報道單特異性抗Ku抗體陽性與肌炎及ILD相關[21],國內有研究認為陽性者更易出現多臟器受累,包括食管、心臟、腎臟等[22]。國外也有較多研究報道抗SSA抗體陽性的結締組織病患者發生室性心律失常的風險較高,這主要與QT間期延長時出現的心室電生理特征異常相關[23]。

本研究存在一定局限性:首先選擇的為住院患者,部分患者病程長、病情復雜,這可能會增加一部分心臟受累的比例,且本研究樣本量較小;其次本研究主要通過超聲心動圖、心電圖和心肌酶學評估心臟受累情況,比較局限且不特異,缺乏心臟MRI數據。心臟MRI能夠檢測心肌炎癥和纖維化,被認為是早期識別和評估SSc心臟受累程度的重要工具,近期更有研究支持其可作為SSc患者綜合心血管評價和風險分層的首選影像方法[24];最后作為回顧性橫斷面研究,本文只分析了患者入組時的信息,缺乏預后研究。期待未來可建立全國多中心的隊列研究,更好地研究SSc心臟受累的臨床特點及預后。

綜上所述,SSc心臟受累起病隱匿、表現多樣,我們應早期篩查出亞臨床病例,以限制后續的心肌損傷,改善患者的生活質量和長期預后。病程中應動態評估心臟功能,超聲心動圖、心電圖、心肌核素顯像和心臟MRI均有助于診斷,可為臨床治療提供指導。