以反復雙下肢近端疼痛為主要癥狀的正常甲狀旁腺激素型原發性甲狀旁腺功能亢進癥一例

駱宴施 溫洪華 郭茂君 祝群

患者,女,53歲,因“反復雙下肢近端疼痛半年”于2021年8月14日收入我院。半年前無明顯誘因出現雙下肢近端疼痛,2021年3月5日于外院查電解質正常;腰椎MRI結果示腰3～4、4～5及腰5～骶1椎間盤突出,診斷為腰椎間盤突出,予對癥處理無明顯好轉,遂于2021年8月14日于我院就診。既往有慢性胃潰瘍病史,否認糖尿病、高血壓病、腎結石、家族性原發性甲狀旁腺功能亢進癥等病史,無服用影響鈣磷代謝藥物史。體格檢查:生命體征平穩,心、肺、腹部均未見明顯異常。入院后檢查結果示甲狀旁腺激素(PTH)、血磷、血氯在正常范圍,血鈣在正常上限和輕度增高間波動(表1),24 h尿鈣11.12 mmol(2.50～7.50 mmol,括號內為正常參考值范圍,以下相同),24 h尿磷正常。肝腎功能、血堿性磷酸酶及血清白蛋白均正常。住院期間監測血壓:收縮壓界于127～135 mmHg,舒張壓界于82～85 mmHg。甲狀旁腺超聲檢查結果示左側甲狀旁腺區實質性包塊(低回聲團,大小1.45×0.48 cm)。甲狀旁腺動態顯像(99mTc-MIBI)檢查示甲狀腺左葉下級部分放射性核素異常濃聚灶,考慮功能亢進甲狀旁腺組織顯影可能。骨密度檢查示骨密度及骨質正常。全腹部CT檢查示未發現腎結石證據及腎上腺異常。2021年8月24日行腔鏡下左上甲狀旁腺切除術,術中見甲狀腺左葉后方一大小約1.5 cm×0.6 cm甲狀旁腺,質地中等,周圍未見腫大淋巴結。術后病理檢查示:左側甲狀旁腺結節性增生,周圍見少許甲狀腺組織(圖1)。結合其高血鈣、24 h尿鈣增高、血氯/磷比值﹥33(見表1)、99mTc-MIBI顯像檢查及病理檢查結果,明確診斷為正常PTH型原發性甲狀旁腺功能亢進癥(NHpHPT)?；颊咝g后1個月門診隨訪,雙下肢近端疼痛癥狀消失,復查PTH、血鈣、血磷結果均在正常范圍。

表1 手術前后患者部分實驗室檢查結果

圖1 患者術后甲狀旁腺組織病理檢查結果

討 論

原發性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)典型特征為高血鈣、高PTH水平[1];而NHpHPT的特征是血鈣水平升高、PTH水平正常,是PHPT中的特殊類型。目前PHPT主要分為4類:(1)經典型PHPT:血清鈣和PTH水平升高,臨床癥狀較為典型,包括中樞神經系統改變(認知、情緒異常等)、骨骼關節疼痛、骨折、多飲多尿、反復泌尿系統結石、易疲勞、乏力等,部分可反復出現消化道潰瘍、胰腺炎等[2]。(2)無癥狀型PHPT:PTH升高,血鈣輕微升高,往往無明顯癥狀和體征[2]。(3)正常血鈣PHPT:PTH升高,而經血清白蛋白校正后的血清鈣、電離鈣水平均正常,無繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的依據[2]。(4)NHpHPT:由Hollenberg和Arnold[3]首先報道,被認為是PHPT的變異型[4],表現為血鈣升高、PTH正常,多有與高鈣血癥和PTH過多相關的經典癥狀和體征。

目前NHpHPT在PHPT中的占比尚不明確,多數文獻報道為3.0%～10.5%[5],但也有文獻報道其比例高達22.5%[4]。與PTH增高的PHPT相比,NHpHPT出現癥狀的比例更高,這可能與延誤診斷有關[4]。NHpHPT的病理類型以單腺體腺瘤為主,甲狀旁腺增生次之,腺癌少見[6]。NHpHPT和經典型PHPT雖在主觀癥狀、骨骼健康狀況、并發癥發生率、手術治愈率上無明顯差異[6],但兩者在以下方面有所不同:(1)NHpHPT患者平均年齡較經典型PHPT患者小約10歲,絕經前女性比例增加[5]。(2)NHpHPT術前血鈣及PTH水平顯著低于經典型PHPT[4,7],其血鈣水平多在正常上限和輕度增高之間波動,而PTH水平多在正常高值。(3)兩者腎功能無明顯差異,但腎結石在NHpHPT中更常見[4,7-8]。(4)NHpHPT的甲狀旁腺腺瘤體積明顯小于經典型PHPT,前者腺體重量往往更輕[4,8-9]。(5)NHpHPT的甲狀旁腺增生發病率較高,多腺體病變更常見[4,8]。(6)NHpHPT的定位診斷檢查(99mTc-MIBI)敏感度較低[4,8-9]。

本例患者以雙下肢近端疼痛不適為主要臨床表現,與經典型PHPT相比,其臨床癥狀程度較輕,需與多發內分泌腫瘤2A(MEN2A)相鑒別。MEN為家族性PHPT最常見的類型,MEN2A中約20%～30%并發PHPT。本例患者無面部潮紅、心悸等類癌綜合征表現,住院期間血壓正常,完善腹部CT檢查示腎上腺未見明顯異常,排除MEN2。本例患者術前共檢測電解質4次(外院1次、本院3次),結果示血鈣2次正常,2次輕度增高,血磷均正常。查PTH 3次均正常,99mTc-MIBI顯像檢查示甲狀腺左葉下級部分放射性核素異常濃聚灶,手術病理檢查示甲狀旁腺結節性增生,符合NHpHPT診斷?；颊咝g后雙下肢近端疼痛癥狀緩解,考慮PHPT累及骨骼和神經肌肉系統導致。PTH過多加速骨吸收和骨破壞,早期可出現骨痛。高鈣血癥累及神經肌肉系統時,易出現以四肢近端為主的四肢疲勞、肌無力,部分表現為肌肉疼痛。本例患者術后1個月隨訪,PTH及血鈣顯著低于術前,雙下肢疼痛緩解,手術治療有效。對于血鈣反復輕度增高或在正常高值,同時PTH水平正?；颊咝杩紤]NHpHPT的可能性。

NHpHPT中PTH正常的機制尚不清楚,可能由以下原因引起[3,10-11]:(1)甲狀旁腺波動性分泌PTH:可能與腺瘤較小、增生不明顯及多腺體病變發生率較高有關。(2)PTH是由84個氨基酸構成的多肽激素,其N-端34個氨基酸片段集中PTH的全部生物活性,NHpHPT患者可能存在除N-端以外具有生物活性的PTH片段,而目前臨床上最常使用的PTH測定方法(第二代完整PTH檢測方法)不能檢測出這些片段。(3)存在其他高鈣血癥的介質,如PTH相關蛋白(PTHrP)。PTHrP的N-端含PTH同源序列,主要來源于惡性腫瘤,可通過骨吸收和腎臟重吸收鈣引起高鈣血癥。本例患者手術病理檢查示甲狀旁腺結節性增生,且術后癥狀消失、PTH及血鈣水平較術前明顯下降,符合第一種原因導致的NHpHPT。

對于臨床診斷方面,血氯/磷比值在NHpHPT診斷中具有較高價值。血氯/磷比值與PHPT有明顯的相關性,是PHPT的獨立危險因素,當患者血氯/磷比值>33時提示為PHPT;當血氯/磷比值<33時PHPT可被排除,具有較好的診斷價值[12]。Palmer等[13]最先提出血氯/磷比值作為PHPT的篩查指標,發現PHPT的血氯/磷比值為31.8～80.0,而96%患者在33以上;除PHPT外,其他高鈣血癥患者的血氯/磷比值為17.1～32.3,92%患者<30。國內有研究發現,當血氯/磷比值的閾值設定為32.4時,PHPT診斷的敏感度為95.5%、特異度為91.5%[14]。本例患者血鈣在正常范圍上限或輕度增高之間波動、PTH及血磷正常,應用傳統PHPT診斷方法無法及時發現,我們計算血氯/磷比值后發現每次測定均超過33,提示血氯/磷比值對于NHpHPT診斷具有重要價值。

臨床工作中對于有相關臨床表現、PTH正常(特別是在正常高值范圍)的輕度高鈣血癥患者,要注意排除NHpHPT。對于NHpHPT診斷,除相關病史、臨床表現外,一方面需要多次檢測電解質及PTH,必要時行相關B超檢查、核素掃描及穿刺檢查;另一方面血氯/磷比值是診斷NHpHPT的一種可靠且簡便的指標,其敏感度和特異度均優于單獨使用血鈣或PTH,有利于提高NHpHPT的檢出率及降低誤診率和漏診率。