治療糖尿病中成藥的臨床研究數據圖可視化分析

蘇瑩璐 鄭曙琴

1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由多種病因引起的以血葡萄糖水平慢性增高為特征的代謝性疾病，其特點是胰島素分泌不足和/或作用缺陷，致使血糖持久升高[1-2]。該病歸屬于中醫消渴病范疇，中醫對消渴病治療有一定的優勢，成方眾多[3]。隨著科技進步，大量治療DM 的口服中成藥（Chinese patent drug，CPD）已經制作上市，并應用于臨床。CPD 具有方便攜帶、方便服用、不良反應少、接受程度高等優點。在臨床上，CPD 不僅為中醫所用，而且受到廣大西醫醫師的好評[4]。但大部分治療DM 的口服CPD 說明書中沒有明確適用證型和適用人群，同時這些藥物普遍存在藥物組成、組方規律相似、特色不明確等問題，給臨床上準確使用口服CPD 造成了一定困難[5]。因而對治療DM 的口服CPD 的基本信息及臨床研究證據進行分析是非常必要的。

1 資料與方法

1.1 CPD的遴選及信息檢索

以“糖尿病”“消渴”“降糖”為檢索詞檢索可以治療DM 的口服CPD。篩選2020 年版《中華人民共和國藥典》[6]、《中華人民共和國衛生部藥品標準——中藥成方制劑》[7]和藥智網（http://www.yaozh.com）說明書中明確提及具有降糖功效，能治療DM、消渴的口服CPD，排除能治療DM 并發癥的CPD，如渴絡欣膠囊治療糖尿腎病屬氣陰兩虛兼夾血瘀證。并將組成相同、藥名相似，不同劑型的CPD 歸為同一種藥并統一命名，如將十味玉泉片、玉泉膠囊、玉泉顆粒統一命名為十味玉泉制劑。

在藥智網中搜索所有已經檢索得到的口服CPD，并在表格中記錄CPD 的組成、功效、適應證、用法用量、療程、分類、劑型、不良反應、禁忌證、注意事項等信息。

1.2 臨床研究證據檢索

1.2.1 文獻檢索策略 在中文數據庫中國知網（China national knowledge infrastructure，CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）和英文數據庫PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 中檢索從2016 年1 月1 日至2022 年11 月7 日發表治療DM 的口服CPD 相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式。中文數據庫檢索的主題詞為各種治療DM 的口服CPD 的商品名，如參芪降糖顆粒等；自由詞為“降糖”“糖尿病”“消渴”等。英文數據庫的檢索詞為“ DM、Diabetes Mellitus”“ XiaoKe”“ Jinqijiangtang”等。

1.2.2 文獻納入標準 研究類型為CPD 治療DM的觀察性研究（隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等），干預性研究（隨機對照研究、非隨機對照同期試驗）。

1.2.3 文獻排除標準 DM 并發癥相關文獻；對照組使用藥物中有目標口服CPD 的文獻；動物實驗、會議、成果等類型的文獻；meta 分析、系統評價及綜述；重復發表、數據重復、數據不完整、無法獲得全文的文獻；單個病案報告、研究報告不足1 頁的文獻；服用藥物是湯劑或湯劑的加減方的文獻；繼發或合并DM 的文獻；科普性雜志報告的研究；兩種CPD 合并用藥的文獻；試驗組聯合其他中醫療法（如針刺、艾灸療法）進行干預的文獻。

1.2.4 文獻篩選及信息提取 利用Excel 軟件中的重復篩選功能及人工手動查重篩除重復文獻。通過逐篇閱讀文獻題目以及摘要，按照已確定好的納入排除標準，對文獻進行初篩。最后通過閱讀文獻全文進行復篩，確定最終納入的文獻。人工閱讀文獻后，使用Excel 提取文獻關鍵信息并記錄表中。

1.3 數據分析與展示

本研究采取文字與圖表相結合的方式進行展示，使用Excel 和鏑數圖表（dycharts.com）進行數據整理與可視化分析，藥物組成與功效主治等基本信息采取詞云文字（www.ciyunwenzi.com）制作詞云圖。

2 結果

2.1 CPD信息分析

最終納入研究的有75 種治療DM 的口服CPD，除天麥消渴片、消渴丸、十味降糖顆粒、消糖靈制劑、糖維膠囊含有西藥成分外，其余70 種CPD 皆為純中藥組成。其中出現頻率由高到低依次是黃芪、天花粉、生地黃、麥冬等，見圖1。這些治療DM 的口服CPD 的功效主要為益氣、生津、養陰、止渴，見圖2。

圖1 納入治療DM 的口服CPD 的藥物組成詞云圖

圖2 納入治療DM 的口服CPD 的功效詞云圖

2.2 文獻分析

2.2.1 文獻的檢索與篩選 檢索出3058 條相關題錄，通過文獻管理軟件NoteExpress 自帶查重功能對導入的題錄查重，再通過人工查重，剔除重復題錄2091 篇。通過閱讀題目和摘要排除512 篇明顯不符合納入標準的文獻。下載剩下的455 篇文獻，通過全文閱讀排除不符合標準的140 篇文獻，最終納入315 篇文獻，篩選流程見圖3。

圖3 納入治療DM 的口服CPD 臨床研究文獻檢索與篩選過程

2.2.2 結局指標分析 統計納入治療DM 的口服CPD 的結局指標頻次發現，結局指標出現頻率從高到低依次為血糖控制情況、安全性、胰島β 細胞功能、臨床治療有效率、胰島素抵抗水平、血脂控制情況、免疫炎癥指標、中醫證候積分、體質量指標、氧化應激指標、內皮細胞功能、基本生命體征、量表、血糖波動情況指標、胰島素敏感水平、血流變學指標、心血管靶器官損傷指標、胰高糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）、下肢動脈血管壁彈性指標、視網膜中央動脈的血流動力學指標、微血管指標。見圖4。

圖4 納入治療DM 的口服CPD 結局指標證據分布

2.2.3 研究證型 在納入的315 篇文獻中，大多數都并未對病例進行分型，僅有76 篇文獻所納入的研究人群是有證型分類的且多為氣陰兩虛型。按照《糖尿病中醫防治指南》[8]將納入文獻所選證型進行了分類，見圖5。

圖5 研究人群的中醫證型證據分布

3 討論

CPD 是在我國傳統醫學的理論基礎上，通過現代制藥技術的加工，形成的一種更便攜、更易服用、更適合現代快節奏生活的中藥制劑[7]。本文通過檢索2016—2022 年有關治療DM 的口服CPD 相關文獻，通過證據圖展示和分析了治療DM 的口服CPD臨床研究的多方面信息，發現近年來的治療DM 的口服CPD 臨床研究還存在以下問題。

3.1 CPD說明書中安全使用信息不全

通過查閱納入的75 種治療DM 的口服CPD 說明書發現，說明書中藥物相互作用、特殊人群用藥注意事項、禁忌證等信息不夠全面，且關于不良反應的描述欠缺，大部分都用“尚不明確”四字填充。部分CPD 說明書雖然有不良反應發生率的描述，但只是用“偶見”“少數”等詞語表示，缺乏數字描述，無法客觀表達CPD 不良反應的發生率。僅有少部分CPD 說明書寫明了不良反應的具體臨床表現，如“腹痛”“過敏”等。建議以臨床試驗數據為支持，完善各種安全使用信息，以期為醫生在面對不良反應時提供更多解決思路，同時更加充分地發揮CPD 的功效，促進CPD 在DM 治療中的有效利用[8]。

3.2 CPD說明書表述不清楚、適應證不明確

納入的75 種治療DM 的口服CPD 說明書中，大多數未明確指出治療的DM 類型，更未明確指出消渴病的中醫分型。這為患者在選擇購買藥物上設置了阻礙[9]。建議大力開展中醫藥相關的基礎與臨床研究，明確CPD 的適用范圍，包括中醫分型、DM分型、適應證。進一步細化CPD 的說明書信息，方便醫生遴選適合患者的藥物進行治療，同時建設健全CPD 反饋信息機制[10]。

3.3 中醫結局指標使用較少、實驗設計未突出中醫優勢

通過研究發現，在納入的315 篇文獻中，只有76 篇文獻對納入樣本進行了中醫證型分型，僅占比24.13%。納入人群的證型選擇是影響研究結論的重要因素[11]。建議建立辨證和辨病相結合的正確思維，真正掌握“同病異治”和“異病同治”的核心內涵，將中醫證型選入納排標準[12]。在干預用藥的選擇方面也要考慮中醫證型的影響，同時在觀察指標方面，建議將中醫證候通過量表、評分的方式明晰化、統一化、具體化。這有助于明晰中醫治療效果，明確CPD 的作用特點，使中醫治療方式有根據，為今后臨床CPD 的應用和推廣提供證據。

在納入的315 篇文獻中，共出現過21 種類型的結局指標，但只有臨床治療有效率、中醫證候積分、量表三種結局指標是與中醫有關的。CPD 的制作是建立在辨證論治、四診合參等中醫理論基礎之上，因此建議納入更多種類、更完善的中醫結局指標。有學者提出建立中醫藥核心指標集（core outcome settraditional Chinese medicine，COS-TCM）[13]，并推薦參考Cochrane 系統綜述或國際核心結局COMET 體系網站中的結局評價指標[14]。

3.4 CPD的組方設計具有一定的局限性

納入的75 種治療DM 的口服CPD 中，出現頻率比較高的中藥均偏向生津止渴類。然而中醫對于消渴病的認識還有腎陰虧虛型、胃熱熾盛型、陰陽兩虛型等[14]。故治療DM 的口服CPD 的研發具有一定的局限性，建議后續的CPD 研發考慮更多的DM證型。

3.5 CPD的功效主治具有一定的局限性及相似性

治療DM 的口服CPD 的功效主治呈現明顯的偏向性、集中性，只有少部分兼含了化瘀、降脂、活血、除煩、清熱的功效。消渴病的臨床表現呈現多種癥狀，除多飲、多食、多尿、消瘦的典型癥狀外，還包括大血管并發癥和微血管并發癥。大血管并發癥以冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╝therosclerotic heart disease，CHD）為典型；微血管并發癥包括糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）等[15]；另外還有一些患者可能合并高脂血癥的基礎病等。建議將更多的臨床癥狀納入后續CPD 的研發考慮范圍，以豐富組方設計，避免CPD 組方趨同性，盡可能地減少患者用藥量，并治療更多的臨床癥狀。

綜上所述，由于本研究納入文獻的時限與數量有限，因此所得結論有一定的局限性。目前，CPD由于其便攜性和良好的治療效果在臨床上廣為應用，但也具有一定的局限性。為推進治療DM 的口服CPD 的合理應用與推廣，為臨床工作者提供切實可信的研究進展，并為今后的臨床研究設計提供新的思路，建議完善CPD 的安全使用信息，細化CPD 的說明書信息，加大對中醫證候學改善情況觀察指標的關注，并納入更多的中醫相關結局指標，加大試驗設計樣本量，設計更多的CPD 頭對頭試驗。同時，減少西藥在試驗設計中的占比，設計更多與證型相關的試驗，豐富治療DM 的口服CPD類型。