中藥糖類成分生物活性及應用研究進展

劉闖 ，趙新月 ，田穎穎 ，于尚玥 ，李依林 ，田時秋 ，裴海鸞 ，左澤平 ，王志斌，

1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中研同仁堂醫藥研發有限公司，北京 100079

糖類在中藥中普遍存在，但由于傳統中藥臨床使用方式的局限，糖類易在制備中被忽視而流失。但隨著科技發展和新技術、新思路在中醫藥研究中的推廣應用，發現中藥糖類及其衍生物具有多種生物活性，如茯苓多糖具有抗腫瘤活性[1]、巴戟天寡糖具有抗抑郁活性[2]、黃芪多糖可增強免疫[3]等。本文對近年中藥糖類的生物活性研究及其應用進行概述，以期為進一步發掘、研究、應用中藥糖類提供借鑒。

1 中藥糖類概述

1.1 中藥寡糖

寡糖是指由2～10個糖苷鍵聚合而成的化合物，常與蛋白質或脂類共價結合，以糖蛋白或糖脂的形式存在。中藥寡糖的組成單位中，單糖以五碳呋喃糖和六碳吡喃糖為主。寡糖存在于多種中藥及其復方制劑中，如蔗糖（板藍根），龍膽二糖（龍膽），蕓香糖（蕓香），棉子糖、水蘇糖（毛蕊花），甘露三糖、楝二糖（地黃），此外，遠志、大蒜、白果、牛蒡、蜂蜜、刺五加及中藥飴糖制劑等中均含有不同種類的寡糖成分。中藥寡糖具有廣泛適用范圍和應用前景，相關研究較多[4]。

1.2 中藥多糖

多糖由超過10個單糖分子縮合、失水而成，是聚合程度不同的物質的混合物，在中藥及其復方制劑中應用廣泛。植物類中藥多糖有纖維素、淀粉、黏液質、果聚糖（菊糖、麥冬多糖、桔梗多糖）、樹膠（沒藥含64%樹膠）等；菌類中藥多糖有豬苓多糖、茯苓多糖、靈芝多糖等；動物類中藥多糖有肝素、透明質酸、硫酸軟骨素、甲殼素等。因中藥多糖種類豐富且生物活性多樣，其提取、純化、修飾和生物活性的研究較多[5]。

2 中藥糖類生物活性

2.1 抗抑郁作用

巴戟天寡糖膠囊主要成分為巴戟天低聚寡糖，研究表明，巴戟天寡糖膠囊可降低抑郁癥患者血漿白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，改善患者抑郁癥狀[6]，治療輕中度抑郁癥（腎陽虛證）急性發作期安全、有效[7-8]。對巴戟天水提醇沉物進行分離可得到菊粉型寡糖（耐斯糖、菊粉五糖、菊粉六糖、菊粉七糖），菊粉型寡糖可升高小鼠大腦海馬區和紋狀體中的多巴胺水平，縮短小鼠強迫游泳時間和懸尾不動時間，具有一定的抗抑郁活性[9]。

2.2 神經保護作用

枸杞多糖通過抑制核因子κB（NF-κB）信號通路活化，對H2O2誘導的神經細胞損傷有保護作用[10]。黃芪多糖可能通過抑制細胞色素（Cyt）-C及半胱氨酸蛋白酶-3/9信號通路，改善阿爾茨海默病大鼠認知功能，減輕海馬組織病理損傷，抑制神經元凋亡[11]。香菇多糖預處理可減少急性弓形蟲感染小鼠CD8+T細胞通過血腦屏障進入中樞神經系統，降低腦組織中CD8+IFN-γ+T細胞數量，調節神經遞質分泌水平，從而改善小鼠腦組織炎癥反應，提高小鼠存活率，對急性弓形蟲感染小鼠中樞神經系統損傷具有保護作用[12]?；羯绞嗵强删徑?-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導的帕金森病小鼠運動缺陷，降低炎癥損傷[13]。多種富含多糖的植物提取物通過促進神經突起和調控NFκB、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子相關因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號通路發揮神經保護作用[14]。

2.3 抗缺血再灌注損傷

中藥寡糖類成分可直接或間接促進造血干細胞增殖和分化，從而治療心血管疾病。巴戟天寡糖可改善心肌細胞能量代謝，減輕去卵巢大鼠心肌缺血再灌注損傷程度[15]；亦可減輕子宮缺血再灌注損傷后的炎癥反應，抗子宮缺血再灌注損傷[16]。

2.4 調節腸道菌群及促進胃腸道黏膜損傷修復

銀杏葉多糖可降低發酵液pH值，促進腸道微生物分泌乳酸、乙酸、丙酸和丁酸，并可促進腸道微生物總菌、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬增殖，具有一定的益生活性[17]。黃芪多糖通過影響細胞遷移多胺信號通路，尤其是通過調節Ca2+Cyt上下游相關指標促進細胞遷移，從而修復胃腸黏膜損傷[18]。

2.5 調節血糖作用

在調節血糖方面，中藥寡糖類可改善胰島B細胞功能、增強胰島素敏感性、抑制葡萄糖吸收，從而調節血糖。研究發現，地黃寡糖可改善高胰島素誘導的人肝癌細胞HepG2的胰島素抵抗[19]，促進地塞米松誘導的3T3-L1前脂肪細胞增殖，抑制3T3-L1脂肪細胞增殖，改善地塞米松誘導的胰島素抵抗[20]。麥冬寡糖通過調控PI3K-Akt胰島素信號通路，改善2型糖尿病大鼠胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂[21]。

中藥多糖通過抑制氧化應激、抵抗炎癥反應、促進葡萄糖轉運等方式改善胰島素抵抗。甘草多糖、白芷多糖、肉桂多糖等通過調節糖脂代謝，改善胰島素抵抗，發揮降血糖作用[22-24]。從蜈蚣中分離純化出的新型多糖CMP-2B可抑制α葡萄糖苷酶活性，提高胰島素抵抗HepG2細胞的葡萄糖消耗、糖原合成和丙酮酸激酶活性[25]。

2.6 調節免疫作用

中藥寡糖類通過不同途徑調節、提高免疫能力，如黨參寡糖可通過調節MAPKs信號通路促進RAW264.7細胞增殖，增強吞噬能力，提高TNF-α、一氧化氮（NO）和IL-6分泌水平，具有一定的免疫調節活性[26]。

中藥多糖類具有雙向免疫調節作用，用于自身免疫性疾病、超敏反應和移植排斥反應等免疫性疾病的治療。天冬多糖可促進脾淋巴細胞增殖，刺激相關細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌，具有一定的免疫調節活性和抗氧化活性[27]。水芹多糖可促進RAW264.7巨噬細胞增殖及NO產生，并增強RAW264.7細胞的吞噬能力[28]。石見穿多糖可提高小鼠免疫能力，減輕腫瘤病理變化，促進腫瘤細胞凋亡，可能與激活抑癌基因PTEN有關[29]。靈芝多糖可減輕肝纖維化小鼠肝損傷，改善其免疫功能，緩解肝纖維化程度，作用機制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路有關[30]。甘草多糖通過Toll樣受體4和下游p38、JNK及NF-κB信號通路促進人單核細胞衍生的樹突狀細胞（DC）和小鼠骨髓衍生的DC成熟及細胞因子分泌；此外，甘草多糖可改善環磷酰胺的不良反應，提高環磷酰胺誘導的免疫抑制小鼠免疫力，因此甘草多糖可用于癌癥治療，以改善化療的不良反應，并增強免疫力[31]。發酵巴戟天多糖（諾麗）對RAW264.7巨噬細胞和Balb/c小鼠有免疫調節作用[32]。

2.7 抗腫瘤作用

中藥多糖可通過改善低氧、低營養和酸性環境，誘導細胞凋亡，抑制細胞侵襲分化，抑制細胞周期，抗新生血管生成，調節炎癥介質等發揮抗腫瘤作用。石見穿多糖對H22荷瘤小鼠具有一定的抗腫瘤作用，其機制可能與免疫調節與抗凋亡作用有關[33]。羊肚菌多糖可能通過PI3K-Akt信號通路調控S180腫瘤細胞代謝、遷移、細胞周期等，以抑制S180腫瘤[34]。白花蛇舌草多糖可能通過降低缺氧誘導因子-1α、葡萄糖轉運蛋白GLUT1、HK2表達，進而抑制鼻咽癌裸小鼠腫瘤[35]。枸杞多糖可影響肝癌大鼠血管內皮生長因子和G1/S-特異性周期蛋白-D1蛋白表達，對肝癌大鼠二乙基硝胺誘導的氧化性肝損傷具有保護作用[36]。

黃芪多糖通過抑制AKT信號通路，增強阿帕替尼對人胃腺癌細胞系AGS細胞的抗腫瘤作用[37]。黃芪膜多糖可通過誘導細胞凋亡抑制實體瘤生長，并可激活抗腫瘤相關免疫細胞，促進腫瘤微環境的厭氧代謝，從而引起S180腫瘤細胞凋亡[38]。

2.8 抗氧化作用

中藥多糖可清除自由基、增強抗氧化酶活性、抑制脂質過氧化物產生、保護細胞器、抑制細胞凋亡。研究表明，蓮子心多糖具有較好的DPPH自由基、ABTS+自由基和超氧陰離子自由基清除能力[39]。桔梗多糖可改善2型糖尿病大鼠脂代謝水平和氧化應激水平，具有較好的抗氧化活性[40]。鐵皮石斛多糖可能通過激活Nrf2/SKN-1和壽命調控因子途徑拮抗氧化應激，從而延緩線蟲衰老[41]。冬蟲夏草多糖可刺激小鼠脾細胞增殖，增強腹腔巨噬細胞吞噬中性紅，增加血清中IL-2、TNF-α水平，表現出抗氧化活性[42]。

2.9 抗疲勞作用

中藥多糖可通過促進糖原合成、減少運動代謝產物、增加耐缺氧能力等提高機體抗疲勞能力，預防與消除運動性疲勞，如當歸多糖、鐵皮石斛多糖、枸杞多糖、五味子多糖[43-45]。研究表明，當歸多糖可延長小鼠疲憊游泳時間，提高血糖、血紅蛋白、肝糖原和肌肉糖原活性水平，降低小鼠血乳酸水平，具有抗疲勞活性[46-47]。

3 中藥糖類應用前景

3.1 中藥寡糖類

寡糖具有較高的溶解度和生物利用度，且分子量較小，結構明確，可在體內與特定酶結合發揮活性，產生不良反應較少。中藥寡糖的特殊生物活性在醫療保健領域的作用優勢和巨大潛力引起關注，寡糖藥物研發具有應用前景。

目前，對于中藥寡糖類生物活性的研究路徑較為清楚，從基因組學、蛋白組學研究其藥理作用的分子機制，從細胞增殖、細胞代謝探討機體系統的異常反應，從行為學研究動物面對刺激的反應。中藥寡糖研究主要集中于少數品種，如巴戟天、地黃、遠志等，藥物品種稀少，如巴戟天寡糖膠囊（中藥五類新藥，抗抑郁）、地黃寡糖膠囊（中藥五類新藥，調節血糖，治療糖尿?。?、麥冬寡糖（中藥五類新藥，抗2型糖尿?。?。相對于豐富的中藥資源，中藥寡糖亟需進行系統深入研發。

3.2 中藥多糖類

中藥多糖類生物活性的研究更為廣泛，單味中藥多糖常含有多種生物活性，如抗疲勞、抗衰老與抗氧化活性時常并存，糖脂代謝與氧化應激也多作共同研究。中藥多糖制劑多具免疫調節作用，臨床聯合用藥減毒增效作用顯著，尤其是癌癥的藥物治療，可減輕化療藥物引起的不良反應，提高機體免疫力，增強抗腫瘤效果。目前已有多個中藥多糖品種上市，如豬苓多糖、香菇多糖、黃芪多糖、人參多糖等。

盡管中藥糖類的生物活性研究已經取得了很大進展。但中藥寡糖類藥物的實際應用除巴戟天寡糖外仍然十分少見，中藥多糖類藥物種類較多，但對于中藥復方多糖的研究較少，難以闡明中藥復方配伍機制及發揮藥效的分子機制。因此，未來中藥寡糖的研究方向應趨向于制劑化研究及臨床試驗，中藥多糖應加強聯合用藥、復方配伍機制研究，從而最大限度發揮中藥多糖的生物活性，為相關疾病的預防、治療提供幫助。