探索從“仿制藥大國”邁向“原研藥強國”的科學路徑

孫菊

【關鍵詞】仿制藥 原研藥 政策創新 基礎研究 【中圖分類號】F426 【文獻標識碼】A

黨的十八大以來，習近平總書記堅持以人民為中心的發展思想，親自謀劃、親自推動健康中國建設。2020年9月11日，習近平總書記在主持召開科學家座談會時，在 “面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大需求”三個面向的基礎上，將“面向人民生命健康”作為引領國家科技事業發展的新指引和新方向。2021年3月23日，習近平總書記在福建考察時指出：“現代化最重要的指標還是人民健康，這是人民幸福生活的基礎?！比嫱七M健康中國建設，全方位、全周期保障人民健康，是檢驗中國式現代化建設成效的重要標尺。對醫藥行業而言，這是重大發展機遇，推動我國從“仿制藥大國”邁向“原研藥強國”，助力健康中國戰略。

我國仿制藥發展現狀

我國是人口規模特別巨大、老齡化程度持續快速加深、慢性病負擔沉重的發展中國家，仿制藥對衛生服務體系、健康中國建設、國民經濟發展的重要意義不言而喻。仿制藥可以降低醫療費用負擔，提高藥物可及性和公平性。原研藥從研發到上市需要經歷一個從前期調研、立項、臨床前研究、臨床批件申請、臨床研究、生產申請、上市獲批到監測期的極其復雜而漫長的過程。研發過程就要耗時10—15年時間，投入的資金平均高達數億甚至數十億美元，而且研發成功率相對較低，風險很大，一般小規模企業無法承受，因而原研藥基本上都是來自實力雄厚的大型制藥企業。相比原研藥，仿制藥由于已知化學結構，目標明確，研發時間大大縮短，平均一款仿制藥一般只需3—5年即可上市。仿制藥不僅在研發階段的時間成本、經濟成本遠低于原研藥，而且在藥品上市之后的商業推廣階段，由于原研藥的療效在市場上已經得到評價認可，仿制藥的推廣更加容易，成本也相對較低。正是基于上述兩點主要區別，仿制藥具有明顯的價格優勢，價格可以達到專利藥品的20%—40%，有的甚至能達到10%，在降低醫療成本，提高藥物可負擔性方面具有非常重要的作用，發展仿制藥在各個國家都具有重要的地位。

對制藥工業基礎較弱的我國，發展仿制藥也是實現醫藥產業轉型升級的必經之路。20世紀90年代中后期，我國加入世界貿易組織后，國家出臺了一系列政策文件，大力推動仿制藥發展，2012年出臺《仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》、2015年出臺《關于改革藥品器械審評審批制度的意見》、2016 年出臺《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》、2017年出臺《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》、2018年出臺《國務院辦公廳關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》、2019 年出臺《第一批鼓勵仿制藥品目錄》。這些政策出臺標志著我國從國家層面上推動仿制藥的開發和供應保障，仿制藥發展從之前的“跟蹤仿制”轉入“模仿創新”階段。截至2019年底，我國共有4529家原料藥和制劑生產企業，其中90%以上是仿制藥企業，18.9萬個藥品批文，95%是仿制藥，仿制藥銷售份額占藥品市場整體銷售份額的2/3，中國醫藥工業信息中心數據顯示，2016年我國仿制藥市場規模約為9167億元；到2020年，我國仿制藥市場規?？蛇_到14116億元。國際著名研究機構艾美仕（IMS）數據顯示，我國醫藥市場成為僅次于美國的全球第二大醫藥市場。

我國已經是名副其實的仿制藥大國，然而我國卻不是仿制藥強國。最突出的問題是，我國仿制藥存在低水平重復建設、同質化競爭和資源浪費的問題。據2020年中國藥學會的第六批處方藥品目錄，過度重復藥品有302個，每種藥品的批準文號幾十個，多的甚至達到上千個。對比制藥強國，美國一個品種超過40個仿制藥的情況幾乎沒有。由于原料藥、輔料、工藝流程等眾多原因，仿制藥質量良莠不齊，部分仿制藥質量與原研藥之間差距較大。同時我國仿制藥大多扎堆簡單藥，復雜藥仿制嚴重缺乏，國際市場競爭力和認可度不高。

為了提高仿制藥的質量和療效，實現對原研藥的臨床替代，同時也為了提高制藥行業的整體發展水平，調整和優化醫藥產業結構，我國從2012年首次提出開展仿制藥一致性評價，2016年出臺《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，進一步明確了評價對象和時限，并提出“對于通過一致性評價的藥品品種，在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用”。隨后國家的集中帶量采購也以通過一致性評價為入圍標準。在這些政策推動下，我國仿制藥雖然還存在一些問題，但藥品質量總體可控。根據米內網數據，截至2022年9月30日，共有847個品種通過一致性評價或視同通過一致性評價，我國仿制藥已經走上一條高質量發展之路，人民群眾的藥物需求和用藥安全基本得到保障。

推動我國新藥研發躋身全球領先行列的著力點

推動我國從“仿制藥大國”邁向“原研藥強國”，創新是必由之路。我國2008年啟動 “重大新藥創制”重大科技專項，已經將新藥創制提升到國家戰略高度。重大專項實施以來資助了3000多個課題，中央財政投入200多億元，取得了顯著成效。一是初步建立醫藥創新研發平臺，實現了“建立符合我國國情、行之有效的創新藥物研究開發的新模式和新機制”這一重大專項目標。二是創新成果不斷涌現。從2008年啟動到2020年重大專項收官，我國研制出68個I類新藥，而在重大專項實施前的1985年到2008年的23年間I類新藥只有5個。2021年創新藥研發成功獲批上市的達到30個。當然這一成績的取得除了歸功于“重大新藥創新”專項外，國家醫藥制度改革，如藥物審批制度改革、《藥品管理法》修訂實施、醫保支付制度改革等，以及國家整體科技進步、鼓勵資本投入政策等均發揮了不可替代的作用。

經過數十年的發展，我國新藥創制已經從當初的“跟蹤模仿”跨入“模仿創新”階段， 2018年我國醫藥創新水平躍升至與日本及西歐主要發達國家并列的全球第二梯隊，對全球醫藥研發的貢獻從2016年的1%—5%上升至2018年的5%—8%，其中對“上市前研發”貢獻從2016年的2.5%上升至2018年的7.8%，對“上市新藥數”貢獻從2016年的4.1%上升至2018年的4.6%。根據《構建中國醫藥創新生態系統（2021-2025）》，2020年我國新藥研發能力進一步提高，創新管線貢獻全球第二，首發上市新藥全球第三，本土創新落后國際首創新藥的上市時間在逐漸縮短，2020年相較2015年的差距已從8-10年縮短至4-6年。

盡管近幾年新藥創新成績喜人，但新藥創制方面依然存在一些明顯不足，如研發投入總體不足、創新同質化競爭現象嚴重、投入成本不斷高企、全球首創有限等。當前我國處在邁向制藥強國的關鍵歷史節點，突破這些發展瓶頸，延續當前新藥研發的高漲態勢乘勢而上，推動我國新藥研發躋身全球領先行列，是一個系統工程，但重點是要做好頂層設計，增加政府研發投入，同步推進深層次改革，營造一個有利于創新的政策環境，向市場釋放鼓勵創新的信號，讓創新企業對創新回報有穩定預期。

一是做好頂層設計和統籌規劃。我國將生物醫藥列為國家七大戰略性新興產業之一，不僅僅是因為醫藥產業關系到國計民生，還因為其關乎國家生物安全。醫藥創新是“國之重器”，必須將其置于國家安全戰略層面進行頂層設計和整體規劃，保證醫藥創新和生物技術開發以及國際合作中國家安全得到切實保障。同時，以“四個面向”為牽引，進行前瞻性布局，擘畫未來發展路徑。對增加研發投入、加強平臺建設、促進園區發展、強化基礎研究、加大人才培養、營造創新環境等方面進行整體規劃和統一部署。譬如在基礎研究方面，對于生物醫學領域重大源頭問題和關鍵核心技術開展有組織的研究，構建協同創新的體制機制，避免重復布局，推動創新平臺、人才和設備的融合，并對與重大健康需求緊密相關的研究方向給予相應的政策傾斜；在生物醫藥的園區建設方面，要基于各地優勢產業和科技基礎，進行差異化定位。

二是多措并舉，營造有利于創新的政策環境。其一，建立創新支持機制，降低創新成本。通過增加財政投入鼓勵醫藥企業進行新藥研發和關鍵技術創新；通過研發稅收抵免、增值稅簡易征收、設立種子基金、技術創新獎勵、研發補貼等扶持方式鼓勵更多科研機構和企業參與醫藥創新；通過建立專業化醫藥創投基金，引導社會資本參與。其二，優化審評審批程序，增加時效性。我國2015年發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，對藥品審批程序進行改革，目前的藥品上市審評審批程序包括特殊審批、優先審評、有條件批準和特別審批四種，在鼓勵創新和解決藥品積壓方面效果明顯，但即便是加快評審程序的時長也只相當于美國的標準時長，可見，審批程序還需要進一步優化、提速，尤其是要優化新藥臨床研究階段的程序，符合新藥研發的特點，提高創新藥品上市效率。為了提高藥物審評審批效率，可以探索政府購買服務的方式，增強審評力量，推動檢查員隊伍的專業化、職業化建設。但同時也要建立更科學高效的監管體制，加強事中、事后監管力度，在上市提速的同時能夠確保藥品的有效性和安全性。其三，加強知識產權保護。知識產權保護對創新的重要性不言而喻，2021年6月起施行的《專利法》（修訂版）規定，“對在中國獲得上市許可的新藥相關發明專利，國務院專利行政部門應專利權人的請求給予專利權期限補償”，這一規定使得原研藥上市后能夠有更長的獨占期和相應的利潤回報。在實踐中，政府需要切實提高《專利法》執法力度，加大對侵權行為的處罰，保護醫藥企業創新動力。其四，給予原研藥合理定價。我國創新藥談判已經常態化，并且通過建立創新藥“雙通道”機制和將醫療機構談判藥配備情況納入績效考核，打通了創新藥落地最后一公里，有利于企業更快回收投資，但國談也讓創新藥面臨價格大幅降低的問題。因此，為進一步鼓勵新藥研發，應當建立創新藥談判價格和市場價格分離機制，允許新藥根據研發成本、臨床價值、市場需求和競爭情況自由定價。其五，建立創新藥多層次補償機制。對創新藥要綜合考慮經濟效益和社會效益，以及企業創新動力來確定醫保支付價格，同時建立多層次醫療保險制度的綜合補償機制，鼓勵和引導商業醫療保險、各種補充醫療保險以及慈善救助加大對創新藥的補償。

三是強化政府服務職能，促進醫藥創新成果轉化落地。只有落地才能實現創新的價值。國家已經出臺成果轉化三部曲，即《促進科技成果轉移轉化行動方案》、《促進科技成果轉化法》和《實施〈促進科技成果轉法〉若干規定》，大力推進科技成果轉化，但實際轉化情況并不理想。根據《2020年中國專利調查報告》，我國高校有效發明專利實施率只有14.7%，低于美國37%的專利轉化率。促進創新成果落地，一方面是要建立覆蓋知識需求、供給、中介服務的多主體全要素的信息平臺，促進知識產權市場化；另一方面是政府要強化公共服務職能，從政策扶持、企業融資、人才引進、創新激勵、信息服務等諸多方面為科技創新企業提供全鏈條服務，打通成果轉化的“最后一公里”。

推動我國生物醫藥基礎研究取得突破性進展

雖然我國新藥研發和上市勢頭良好，但因為生物醫藥領域的基礎研究相對薄弱，我國在最關鍵靶點、位點、機制方面的源頭創新依然較少。根據《構建中國醫藥創新生態系統（2021-2025）》報告，2020年，我國研究團隊在《自然》《科學》《細胞》三大頂刊發表的研究論文150篇，但占總體發文數量比例只有0.17%，遠低于歐美領先國家高于0.6%的水平，即便是在我國相對領先的干細胞、基因編輯、合成生物學等基礎領域，我國的原創顛覆性理論發現和技術創新也比較缺乏?；A研究是重大創新的源頭，習近平總書記強調：“加強基礎研究，是實現高水平科技自立自強的迫切要求，是建設世界科技強國的必由之路?！比绾瓮苿踊A研究取得突破性進展，支撐醫藥創新邁上一個新的高度，是當下推動我國從“仿制藥大國”邁向“原研藥強國”面臨的關鍵性挑戰，需要從以下幾個方面發力。

一是前瞻性和戰略性布局，推進顛覆性原始創新。堅持四個面向，基于人民群眾生命健康的重大現實需求、國家生物安全的戰略需求以及科學研究的客觀基礎，前瞻性布局生物醫學基礎研究領域的關鍵技術、前沿方向和重大理論研究。優化資源配置，開展引領型研究和關鍵技術的重大攻關，把握國際競爭先機，并加強對大數據驅動的研究平臺和信息平臺建設；優化基礎學科研究中心和國家重點實驗室的建設布局，促進生物醫學研究跨學科的合作、支撐與融合。

二是增加政府投入，優化投入機制?！吨腥A人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目標綱要》指出，政府要加大基礎研究財政投入力度，基礎研究經費投入占研發經費投入比重提高到8%以上。2020年我國這一比例只有6%，低于8%的目標，也遠低于歐美發達國家15%的水平。甚至我國政府2021年對所有自然科學領域基礎研究的投入總量低于美國國立衛生研究院2022年對生物醫學領域基礎研究的投入規模。除了增加政府投入總量之外，還需優化投入機制。國家已將生物醫藥列為國家七大戰略性新興產業之一，而且將“面向人民生命健康”作為引領國家科技事業發展的新指針，因此應當借鑒生物醫學領先國家的做法，建立國家生物醫學專項基金以及相應的專業管理機構，如美國的國立衛生研究院、英國的國立醫學研究理事會和國家健康研究所，對目前分散在科技部、國家發改委、教育部、衛生健康委、自然科學基金委等眾多部門的資助資金進行統一規劃和分配，強化資金監管，提高資金使用效率。

三是構建協同攻關機制，提升基礎研究的體系化能力。黨的十九屆四中全會提出“構建社會主義市場經濟條件下關鍵核心技術攻關新型舉國體制”，“集中力量辦大事”是我國的政治優勢和制度優勢，基于上述生物醫學領域基礎學科的前瞻性科研布局，針對前沿方向、重大基礎理論以及“卡脖子“的關鍵技術，構建跨學科、跨領域、跨區域的協同攻關機制，形成攻關聯合體和攻關合力，提升基礎研究的體系化能力。

四是促進國內國際雙循環，加強高水平人才隊伍建設?；A研究的突破和高水平的創新離不開領軍人才，我國在生物醫學領域缺少領軍人才，2020年ESI全球前1%生物醫藥領域近1800名高被引學者中我國僅25人，美國則有900多人。當前，人才的價值和戰略地位被前所未有的重視，國際人才競爭日趨激烈。我國加強人才隊伍建設，首先就是要加大本土拔尖人才的培養，完善當前的人才評價考核機制、激勵機制和薪酬制度，引導科研人員潛心專注長周期的基礎性研究，打造一批面向未來的基礎研究拔尖人才和一流團隊。同時也要采取國內國際雙循環的人才政策，在培養本土人才的同時，加大國際交流合作，瞄準國際一流人才，優化人才的引進渠道，建立人才引進配套的科研和生活措施，讓人才引得進來，愿意留下，還能保持高水平產出。

（作者為武漢大學健康治理研究中心執行主任，政治與公共管理學院教授、博導）

【參考文獻】

①張全林：《仿制藥發展亟待系統制度設計》，《人民法治》，2018年第15期。

②江惠、王麗潔、郭曉迪：《中國化學仿制藥全球注冊申報的現狀和趨勢》，《中國醫藥工業雜志》，2020年第12期。

③敖翼、濮潤、展勇等：《我國新藥創制的發展現狀及問題淺析》，《中國新藥雜志》，2020年第1期。

④《“重大新藥創制”科技重大專項收官》，中國政府網，2021年2月2日。

⑤陳凱先：《生物醫藥科技創新前沿、我國發展態勢和新階段的若干思考》，《中國食品藥品監管》，2021年第8期。

⑥馬曉玲：《美國建設生物醫藥創新高地的實踐及對我國的啟示》，《中國科學院院刊》，2023年第2期。

責編/孫垚 美編/楊玲玲