前列腺癌早期篩查風險預測模型的建立與驗證研究

李宏基 趙曉龍 胡偉 韓東暉 王安輝 秦衛軍

【摘要】 背景 前列腺癌作為常見的惡性腫瘤，威脅中老年男性生命健康，其預后與初診時腫瘤級別與分期密切相關。前列腺特異性抗原（PSA）是前列腺癌早期篩查的重要分子，但非腫瘤負荷的前列腺良性疾病或操作也會引起PSA升高，盲目穿刺常導致過度診療。依據患者穿刺活檢前的臨床指標構建前列腺癌風險預測模型，可以為早篩可疑患者是否進行穿刺活檢提供重要參考。目的 尋找前列腺穿刺活檢陽性的獨立危險因素，構建前列腺癌發生的風險預測模型，預測前列腺癌發生風險。方法 選取2011年1月—2023年6月于空軍軍醫大學第一附屬醫院泌尿外科住院并進行前列腺穿刺活檢的患者1 138例，排除351例臨床數據不完整病例后，剩余787例病例通過R語言split函數隨機分為訓練集（n=548）與驗證集（n=239）（劃分比例為7∶3）。收集患者的基本信息以及穿刺活檢前生化檢查指標，依據患者穿刺活檢病理結果判斷是否發生前列腺癌。應用LASSO回歸篩選前列腺癌發生的獨立危險因素，對獨立危險因素進行多因素Logistic回歸分析，利用分析結果構建前列腺癌早期篩查的風險預測模型并繪制列線圖。依據訓練集與驗證集數據對模型進行驗證。結果 使用LASSO回歸分析篩選出6個預測變量，包括年齡、總PSA（tPSA）、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣、尿素。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥60歲（OR=3.769，95%CI=2.393～5.937）、tPSA≥10 μg/L（OR=2.259，95%CI=1.419～3.596）、堿性磷酸酶≥45 U/L［45～<125 U/L：OR=20.136，95%CI=4.419～91.752；≥125 U/L：OR=45.691，95%CI=9.199～226.951］是前列腺癌的危險因素（P<0.05），總蛋白≥65 g/L（OR=0.086，95%CI=0.031～0.236）、鈣≥2.11 mmol/L（OR=0.148，95%CI=0.054～0.403）、尿素≥9.5 mmol/L（OR=0.069，95%CI=0.019～0.252）是前列腺癌的保護因素（P<0.05）。依據有統計學差異的6個預測變量繪制列線圖，建立預測模型。預測模型預測訓練集前列腺癌發生的ROC曲線下面積（AUC）為0.778（95%CI=0.740～0.816），靈敏度為53.2%，特異度為85.5%，驗證集前列腺癌發生的AUC為0.770（95%CI=0.708～0.832），靈敏度為61.2%，特異度為80.0%。擬合優度檢驗顯示訓練集P=0.543，驗證集P=0.372，具有較好的擬合度。決策曲線分析（DCA）顯示訓練集高風險閾值<10%，驗證集的高風險閾值約為15%，在臨床實踐中有一定的指導意義。結論 本研究建立了包含年齡、tPSA、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣、尿素共6項穿刺前指標的前列腺癌列線圖風險預測模型，可用于預測早期篩查可疑患者的前列腺癌發生風險。

【關鍵詞】 前列腺腫瘤；前列腺增生；篩查；危險因素；列線圖

【中圖分類號】 R 737.25 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0862

Development and Validation of a Prediction Model for Prostate Cancer Early Screening

LI Hongji1，ZHAO Xiaolong1，HU Wei1，HAN Donghui1，WANG Anhui2*，QIN Weijun1*

1.Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi'an 710032，China

2.Department of Epidemiology，School of Preventive Medicine，Air Force Medical University，Xi'an 710032，China

*Corresponding authors：WANG Anhui，Associate professor；E-mail：wangah@fmmu.edu.cn

QIN Weijun，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：qinwj@fmmu.edu.cn

【Abstract】 Background As a common malignant tumor，prostate cancer（PCa） poses a significant threat to the well-being of men worldwide. The prognosis of PCa is intricately linked to the grade and stage of the tumor at the time of initial detection. Prostate specific antigen（PSA） is a key biomarker for evaluating prostate health，yet lacks specificity for prostate cancer tumors. Elevated PSA levels can also be caused by benign prostate diseases. And the indiscriminate use of biopsy resulting in overdiagnosis. Hence，the development of a prostate cancer risk prediction model based on pre-biopsy clinical indicators in patients can serve as a valuable tool for early screening of individuals with suspicious findings warranting biopsy. Objective To examine the individual risk factors associated with positive prostate biopsy outcomes and develop a risk assessment model for predicting positive biopsy results in PCa screening. MethodsA total of 1 138 patients who underwent prostate biopsy in the Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University from January 2011 to June 2023 were gathered and organized. Following the exclusion of 351 cases with inadequate clinical data，the remaining 787 cases were randomly allocated into a training set and validation set in a 7∶3 ratio by R software. Patient demographics and routine biochemical test results prior to biopsy were compiled，with PCa diagnosis determined based on the outcomes of the biopsy. LASSO regression analysis in the R software was utilized to identify independent risk factors associated with the development of PCa based on biochemical indicators. Subsequently，multivariate logistic regression analysis in SPSS software was employed to construct an early screening and predictive model for PCa，with a Nomogram being generated. The model was validated according to the data of training set and validation set. Results The study utilized LASSO regression analysis to identify 6 independent risk factors associated with positive prostate biopsy results，including age，total PSA（tPSA），alkaline phosphatase，serum protein level，Ca2+，and urea. Multivariate Logistic regression analysis revealed that individuals aged 60 years or older（OR=3.769，95%CI=2.393-5.937），with tPSA levels of 10 μg/L or higher（OR=2.259，95%CI=1.419-3.596），and alkaline phosphatase levels exceeding 45 U/L（45-<125 U/L，OR=20.136，95%CI=4.419-91.752；≥125 U/L，OR=45.691，95%CI=9.199-226.951）were at increased risk for positive prostate biopsy outcomes（P<0.05）. Conversely，higher levels of serum total protein（≥65 g/L，OR=0.086，95%CI=0.031-0.236），Ca2+（≥2.11 mmol/L，OR=0.148，95%CI=0.054-0.403），and urea（≥9.5 mmol/L，OR=0.069，95%CI=0.019-0.252）were found to be protective factors against positive prostate biopsy results（P<0.05）. Based on the identification of 6 independent risk factors exhibiting statistically significant differences，a nomogram was constructed and a predictive model was developed. The predictive model yielded an Area under the receiver operating characteristic（ROC）curve（AUC） of 0.778（95%CI=0.740-0.816）for PCa in the training set，with a sensitivity of 53.2% and a specificity of 85.5%. In the validation cohort，the AUC for PCa was 0.770（95%CI=0.708-0.832），with a sensitivity of 61.2% and a specificity of 80.0%. The goodness of fit test indicated P=0.543 in the training set and P=0.372 in the validation set，demonstrating a satisfactory level of fit. The discriminant analysis（DCA） demonstrated that the high-risk threshold in the training set was below 10%，while in the validation set it was approximately 15%，indicating valuable implications for clinical practice. ConclusionThis study developed a PCa nomogram risk prediction model incorporating 6 biochemical indicators，namely age，tPSA，alkaline phosphatase，serum total protein，Ca2+，and urea，prior to prostate biopsy，to effectively forecast PCa risk in patients with favorable early screening outcomes.

【Key words】 Prostatic neoplasms；Prostatic hyperplasia；Screening；Risk factors；Nomogram

前列腺癌作為男性特有的腫瘤，在世界范圍內嚴重威脅著男性的生命健康。2020年全球癌癥統計數據顯示前列腺癌以14.1%的發病率和6.8%的死亡率位居全球男性發病率第2位和死亡率第6位［1］。據美國癌癥協會統計分析，2023年前列腺癌以29%的發病率和11%的死亡率位列美國男性腫瘤發病率第1位、死亡率第2位［2］。前列腺癌的預后主要取決于初診時的腫瘤級別與分期：早期前列腺癌或臨床局限性前列腺癌患者，其10年生存率可達99%以上，而初診為腫瘤晚期或已發生遠處轉移的患者，5年生存率僅為30%［3］。與歐美國家相比我國前列腺癌患者發病率更低，但根據國內多中心研究資料顯示，國內約2/3前列腺癌患者初診時已進入中晚期，較歐美國家總體預后更差［4］。因此提高我國前列腺癌早期篩查和診斷檢出率，可以有效改善患者預后，提高前列腺癌患者生存率。

根據歐洲泌尿學會（European Association of Urology，EAU）指南，前列腺癌的診斷及臨床分期主要通過前列腺穿刺活檢確診，通常根據直腸指檢或前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的水平來確定患者是否進行穿刺活檢［5］。前列腺上皮細胞分泌產生的PSA，是具有極高組織特異性的蛋白，但并非腫瘤特異性，前列腺良性疾病、泌尿系感染或前列腺相關檢查均會不同程度引起PSA升高。EAU在2022年12月的指南中依然建議將PSA作為篩查前列腺癌的重要指標［6］。目前國內也將血清PSA檢查作為前列腺癌篩查的專家共識［4］。PSA檢測的篩查可以使篩查人群受益，但單一指標帶來的假陽性常導致過度診斷和過度穿刺。作為最早開始血清PSA篩查的美國，其數據顯示血清PSA篩查假陽性率為10%～15%［7］。過度穿刺不僅導致患者身體承受創傷和額外的感染風險，更帶來了不必要的精神和經濟壓力。

因此，亟須篩選前列腺癌早期篩查過程中的其他危險因素以及生物標志物，并建立前列腺癌早期篩查的風險預測模型，提高前列腺癌早期篩查的準確性和特異性，為前列腺癌的臨床診斷和預后風險判斷提供重要參考價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究所用數據來源于空軍軍醫大學第一附屬醫院泌尿外科住院進行前列腺穿刺活檢患者的臨床數據。所用數據患者均知情同意。選取2011年1月—2023年6月進行前列腺穿刺活檢患者1 138例，其中前列腺增生584例、前列腺癌449例、前列腺癌合并前列腺增生105例。本研究已通過空軍軍醫大學第一附屬醫院倫理會審批（KY20223100-1號）。

1.2 納入與排除標準

所有數據為真實病歷數據，由于記錄存在缺失、異?；虿灰恢聠栴}，根據以下標準對數據進行納入或排除。納入標準：（1）在本院行前列腺癌篩查，PSA>4 μg/L；（2）接受前列腺穿刺活檢；（3）穿刺前臨床資料完整；（4）穿刺后病理結果明確。排除標準：（1）入院前已明確診斷為前列腺癌；（2）病理檢查結果不明確；（3）尿路感染、急性腎損傷、腎臟腫瘤、膀胱腫瘤等其他泌尿系統非前列腺疾??；（4）合并其他惡性腫瘤。

1.3 數據整合

原始數據中患者病理檢查結果共有“前列腺癌”“前列腺增生”“前列腺增生合并前列腺癌”3種，本研究將預測結果重新定義分類為有或無前列腺癌，其中“前列腺癌”“前列腺增生合并前列腺癌”歸為結局“前列腺癌組”，“前列腺增生”歸為結局“非前列腺癌組”。

本研究建模所用患者數據主要為患者基本信息及臨床檢查指標?；拘畔⒅饕ɑ颊叩哪挲g、BMI；臨床檢查指標主要包括：總PSA（tPSA）、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、血清總蛋白、血清白蛋白、血清球蛋白、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鉀、鈉、氯、鈣、肌酐、尿酸、尿素和前列腺體積共18項指標。其中前列腺體積依據B超檢查中的前列腺大小計算，前列腺體積=前列腺左右徑×上下徑×前后徑×0.52。

所有數據資料整理后，錄入R 4.0軟件，使用caTools函數包中的split函數進行按7∶3比例隨機劃分（參數設置SplitRatio=0.7），分別歸入訓練集（70%）和驗證集（30%）。

1.4 統計學方法

統計學分析通過SPSS 24.0和R 4.0軟件實現。所有數據整理后為計數資料，以相對數表示。通過χ2檢驗進行訓練集與驗證集的基線資料比較。前列腺癌穿刺陽性的獨立危險因素通過R語言LASSO回歸篩選，并通過多因素Logistic回歸分析驗證，構建預測模型并繪制Nomogram（列線圖）。訓練集及驗證集模型分別通過受試者工作（ROC）曲線、擬合優度檢驗、校準曲線以及決策曲線分析（DCA）評估。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 訓練集和驗證集患者的基線資料比較

訓練集和驗證集年齡、BMI、tPSA、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、血清總蛋白、血清白蛋白、血清球蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鉀、鈉、氯、鈣、尿素、前列腺體積比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。訓練集尿酸≥430 μmol/L所占比例高于驗證集，差異有統計學意義（P=0.042），見表1。

2.2 LASSO回歸篩選變量

根據訓練集患者的基本信息與臨床檢查指標，使用R語言LASSO回歸在20個預測變量中進行獨立危險因素篩選，系數為非零時具有意義。在λ=0.016時模型具有最小目標參量均值，在λ=0.040時λ最小值1個方差范圍內得到最簡單模型，此時Logλ=-3.219，認為回歸模型最優（圖1）。共有6個預測變量被納入模型，包括年齡、tPSA、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣、尿素。

2.3 預測模型構建

以前列腺癌患者穿刺病理結果為因變量（賦值：前列腺癌=1，非前列腺癌=0），以上述篩選出的6個預測變量為自變量進行多因素Logistic回歸分析（賦值見表2）。結果顯示，前列腺穿刺活檢前患者年齡≥60歲（OR=3.769，95%CI=2.393～5.937），tPSA≥10 ng/mL（OR=2.259，95%CI=1.419～3.596），堿性磷酸酶>45 U/L［45～<125 U/L：OR=20.136，95%CI=4.419～91.752；≥125 U/L：OR=45.691，95%CI=9.199～226.951］是前列腺癌的危險因素（P<0.05），總蛋白≥65 g/L（OR=0.086，95%CI=0.031～0.236），鈣≥2.11 mmol/L（OR=0.148，95%CI=0.054～0.403），尿素≥9.5 mmol/L（OR=0.069，95%CI=0.019～0.252）是前列腺癌發生的保護因素（P<0.05），見表3。再次將數據錄入R語言，繪制列線圖（圖2）。需進行穿刺活檢患者可依據自身指標情況在列線圖上進行評分，依據6項指標總分在概率直線上的投影，即可計算患者穿刺活檢陽性的估計概率。

2.4 預測模型的驗證

分別用訓練集和驗證集的數據對該模型進行內部評價和內部驗證。ROC曲線用于評估該模型的區分度。結果顯示，訓練集的ROC曲線下面積（AUC）為0.778（95%CI=0.740～0.816），靈敏度為53.2%，特異度為85.5%（圖3A）；驗證集的AUC為0.770（95%CI=0.708～0.832），靈敏度為61.2%，特異度為80.0%（圖3B），表明該模型能較好地區分早期篩查中的前列腺癌與非前列腺癌。擬合優度檢驗用于評估該模型的擬合程度，結果顯示訓練集P=0.543，驗證集P=0.372，表明該模型擬合良好。校準曲線用于評估模型擬合程度和預測精度，結果顯示訓練集與驗證集中的校準-偏差曲線與實際曲線擬合良好，同時與理想曲線相差較?。▓D4）。通過3種評價與驗證均表明該模型能夠在穿刺前較好地區分前列腺癌與非前列腺癌，具有良好的預測能力。

2.5 臨床應用

DCA用于評估該模型的臨床應用價值。結果顯示，訓練集閾值概率>10%，驗證集閾值概率>15%時，使用本模型的患者臨床凈收益大于全部進行穿刺或者全部不進行穿刺兩種極端情況（圖5）。

3 討論

本研究中，訓練集有54.56%的患者穿刺活檢結果顯示為前列腺癌，利用LASSO回歸在20個預測變量中篩選出6個前列腺穿刺陽性的獨立危險因素，即年齡、tPSA、堿性磷酸酶、血清總鈣、血清總蛋白、尿素。通過多因素Logistic回歸進行分析驗證。隨后建立前列腺早期篩查中穿刺活檢陽性的風險列線圖模型。通過訓練集和驗證集數據對模型進行內部評價和驗證，ROC曲線表明本模型能較好區分前列腺癌和非前列腺癌（訓練集/驗證集AUC=0.778/0.770）。通過校準曲線與擬合優度檢驗表明本模型的預測診斷具有較好的一致性。最后通過DCA曲線證明本模型具有較好的臨床應用價值。依據本預測模型，對于早期篩查可疑擬進前列腺穿刺患者，穿刺檢查前患者年齡≥60歲，生化檢查結果tPSA≥10 μg/L、堿性磷酸酶≥45 U/L、鈣<2.11 mmol/L、尿素<9.5 mmol/L、總蛋白<65 g/L時，提示前列腺穿刺結果陽性風險大，有更加充分的證據支持進行穿刺，否則應進行更謹慎的評估，避免過度診斷給患者帶來的經濟和身體負擔。

PSA作為主要的前列腺癌篩查指標，對于前列腺癌發生的風險提示至關重要。DE VOS等［8］對歐洲前列腺癌篩查數據的研究結果顯示，預期壽命>10年的男性非常有必要進行基于PSA的前列腺篩查。盡管PSA水平升高（>4 μg/L）常被認為是前列腺癌的危險因素，但前列腺良性疾病也會導致PSA升高，而確診時PSA低水平常意味預后不良［9-11］。本模型中提高了PSA的預警閾值，當PSA≥10 μg/L時，前列腺穿刺活檢陽性風險提高2.259倍。

前列腺癌的發病風險隨年齡增長而升高。尸檢數據顯示，60歲以上未經篩查男性40%患有前列腺癌，而80歲以上男性該比例為60%以上［6］。2020年全球癌癥患病數據顯示60歲以后男性前列腺癌患病風險逐年提高［12］。目前針對前列腺癌的早期篩查大多建議從40～45歲開始，期待在疾病的更早期發現并治療前列腺癌［13-15］，但同時帶來的過度診療問題易被忽視。本研究結果為我國60歲以上男性加強前列腺篩查提供了證據。本模型囿于病例數量及流行病資料本身限制，未能提出更加精確的年齡分層，尚需更多研究完善該指標。

堿性磷酸酶是一種主要由肝臟和骨骼產生的酶。前列腺癌，尤其是去勢抵抗性前列腺癌，經常發生骨轉移，較高的堿性磷酸酶水平與前列腺癌的總體生存率較低相關，可能反映了骨轉移腫瘤負荷［16］。LI等［17］通過檢測堿性磷酸酶水平預測前列腺癌發生骨轉移的風險。ROMERO-LAORDEN等［18］通過前瞻性研究分析169例骨轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者數據指出，高水平的堿性磷酸酶是唯一與生存相關的指標。GAO等［19］的研究通過聯合堿性磷酸酶和PSA雙指標進行早期篩查，明顯提高了前列腺癌早期篩查的靈敏度。本研究結果也提示，在進行穿刺檢查前患者堿性磷酸酶水平升高（45～<125 U/L，≥125 U/L），前列腺癌發生風險分別升高了20.136倍和45.691倍，患者有更充分的理由進行穿刺活檢。

骨轉移是前列腺癌最常見的轉移部位，也是晚期前列腺癌患者死亡的主要原因。血清鈣的水平在一定程度上能夠預測前列腺癌的患病風險及預后。ZHOU等［20］研究指出鈣通路激活與前列腺癌骨轉移有關。而對英國生物銀行的前瞻性分析指出，膳食鈣與前列腺癌風險正相關［21］。DAVID等［22］通過檢測前列腺癌患者雄激素剝奪治療后血清鈣水平，預測患者骨折風險。KUMAR等［23］針對前列腺癌放療后患者的研究則提示患者易發生低鈣血癥。本研究結果提示，穿刺前高血清鈣是前列腺癌發生的保護因素，可能反映了患者未受骨轉移腫瘤負荷。

血液生化檢測中的血清總蛋白主要由白蛋白和球蛋白組成，血清總蛋白水平反映了肝臟蛋白合成功能和腎臟濾過功能平衡。血清白蛋白占血清總蛋白的40%～60%，除維持機體滲透壓和營養外，還是體內重要的內源性抗氧化劑。腫瘤的發生、發展伴隨著體內氧化水平的變化。LIN等［24］通過NHANES數據庫分析飲食和血清抗氧化劑與PSA的關系，發現在中老年男性中血清白蛋白水平與PSA水平呈負相關。ZHU等［25］通過孟德爾隨機化分析多種抗氧化劑與腫瘤發病率的關系，指出較高水平的血清白蛋白與降低前列腺癌風險有顯著因果關系。血清球蛋白主要為免疫球蛋白、補體或多種糖蛋白，參與多種免疫反應。路帥等［26］研究顯示球蛋白是前列腺癌發生的獨立危險因素（OR=1.112，95%CI=1.044～1.185），其水平升高可能與前列腺癌進展中的免疫炎癥反應有關。目前有關血清總蛋白水平與前列腺癌發病率的影響暫無明確結論，本研究結果顯示高水平血清總蛋白是前列腺癌發生的保護因素，較高的血清總蛋白水平可能反映了患者較好的營養狀態。

SUN等［27］通過孟德爾隨機化的方法分析歐洲數據表明血清尿素與女性的腎細胞癌呈負相關，而與男性腎細胞癌、前列腺癌并無明顯關系。PEREZ-CORNAGO等［28］通過前瞻性隊列研究分析提示前列腺癌發病率與尿素呈正相關。另外兩項研究也同樣指出血清尿素與前列腺癌的發生呈正相關［29-30］。而本研究中高水平尿素是前列腺癌發生的保護因素（OR=0.069，P<0.001）。尚需更多研究來證實尿素水平與前列腺癌發生風險之間的聯系。

本研究不足之處：首先，本研究將“前列腺癌”和“前列腺增生合并前列腺癌”均歸為“前列腺癌組”，但兩組人群可能存在同質性不一問題，不能簡單合并；其次，本研究為單中心回顧性研究，病例來源較為簡單，尚需包含多地區、多民族、多層次的數據進行更加充分的外部驗證，尤其是大樣本的隊列研究；最后，前列腺癌的發病潛在風險多樣，本研究僅針對患者進行穿刺活檢前的臨床指標進行分析，并未包含患者的生活習慣、飲食結構、家族史等情況。

綜上所述，本研究構建了一個包含年齡、tPSA、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣和尿素6個預測指標的前列腺癌早期篩查風險預測模型，通過驗證集驗證顯示其具有較好的預測性能，可以為前列腺癌早篩可疑患者是否進行穿刺活檢提供指導依據，避免過度活檢帶來的身體創傷和經濟壓力。

作者貢獻：李宏基負責臨床數據收集、整理、分析，并撰寫論文初稿；趙曉龍負責統計分析、繪制圖表質量把控；胡偉負責臨床資料質量把控；韓東暉提出研究思路，設計研究方案；王安輝、秦衛軍負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

李宏基：https：//orcid.org/0009-0005-7694-1880

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（收稿日期：2023-11-10；修回日期：2024-02-20）

（本文編輯：賈萌萌）