低頻耳迷走神經刺激在陣發性心房顫動肺靜脈隔離術中安全性及有效性隨機對照研究

彭飛 龔輝 連曉雨 復旦大學附屬金山醫院心內科 （上海 201508）

內容提要：目的：自主神經失平衡在陣發性心房顫動起重要作用，該研究探索經皮耳迷走神經刺激（ta-ⅤNS）在肺靜脈隔離（PVI）術中有效性。方法：按照納入標準及排除標準，連續入組陣發性心房顫動射頻消融患者，共入組120例心房顫動患者，平均年齡（64.3±8.6）歲。隨機分2組，觀察組（PⅤI+ta-ⅤNS）和對照組（PVI+假ta-ⅤNS）各60例。使用華佗刺激儀于耳迷走神經區域進行刺激，刺激時間為整個消融過程。主要終點：單次消融后，空白期至隨訪結束，無心房顫動復發患者的比例。每3個月進行門診/電話隨訪，第12月中期分析。結果：中位隨訪時間16.5個月，12個月無心房顫動發生率在觀察組和對照組分別81.6%和70%（P<0.05）。結論：在陣發性心房顫動的PⅤI+ta-ⅤNS較PVI+假ta-ⅤNS更有效和更安全。

1998年，Ha?ssaguerre等[1]發現了肺靜脈起源的心房顫動局灶觸發機制，這奠定了現代導管消融治療陣發性心房顫動的基礎。肺靜脈局灶點消融到節段性消融肺靜脈隔離（Pulmonary Vein Isolation，PVI），開創了心房顫動的消融的新時代。Pappone等[2]為代表的環肺靜脈前庭消融隔離術成為目前國內外消融的主流術式。2004年，Nademanee等[3]首次報道了消融心房復雜碎裂電位治療心房顫動，從而引發了心房顫動基質消融與觸發灶消融的爭論。隨著心房顫動機制認識的深入，導管消融技術改革和大量臨床研究的發布，導管消融成為有癥狀陣發性心房顫動的一線治療策略[4]。

既往研究發現，在陣發性心房顫動治療中，單次消融術后18個月，PVI組患者聯合使用抗心律失常藥物無心房顫動復發者為71.9%，未使用抗心律失常藥物無心房顫動復發者為66.9%[5]。盡管導管消融器械和方法學有所改進，但導管消融治療陣發性心房顫動成功率尚不能令人滿意，有20%～30%的陣發性心房顫動消融失敗[6]。除了電傳導恢復外，非肺靜脈起源的興奮灶是主要原因，有研究表明，非肺靜脈起源的病灶有上腔靜脈、Marshell韌帶、迷走神經結等。盡管目前研究對心房顫動的機制認識很多，但仍未完全了解，因此，在大多數心房顫動患者治療中尚無法針對特定的心房顫動機制精確調整消融策略[7]。

心血管疾病伴有自主神經系統失衡，其特征是迷走神經張力降低[8]。β受體阻滯劑已在臨床廣泛應用，心臟交感神經節切除術已被用于兒茶酚胺敏感型室速、心梗后電風暴、長QT綜合征的臨床治療，并具有確切療效。越來越多的研究認識到心房顫動自主神經節在心房顫動維持中的重要性，以及在心房顫動消融手術中靶向心房顫動神經節治療的價值。低水平的經皮耳迷走神經刺激（transcutaneous auricular Vagus Nerve Stimulation，ta-ⅤNS）具有高水平的ⅤNS矛盾的作用，已經在房性心律不齊，室性心律不齊，心肌缺血/再灌注損傷，心力衰竭和高血壓中發揮一定的作用。本研究設計此臨床試驗旨在探索ta-ⅤNS在心房顫動PVI中的有效性、安全性。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

從2022年1月共前瞻性連續入選120例有癥狀的陣發性心房顫動射頻消融的患者。共入組120例心房顫動患者，男84例，女36例，平均年齡（64.3±8.6）歲。隨機分2組，觀察組（PⅤI+ta-ⅤNS）和對照組（PVI+假ta-ⅤNS）各60例。觀察組男44例，女16例，對照組男40例，女20例。研究方案經復旦大學附屬金山醫院倫理委員會審批通過，同時在中國臨床試驗注冊中心進行注冊申請（注冊號：ChiCTR2100054789）。數據監管及收集由1位固定的專業醫師完成。

納入標準：①性別不限，年齡18～78歲；②發作7d內自行或干預終止的心房顫動；③自愿參加并簽署知情同意書，承諾遵守研究程序，并配合實施全過程研究。排除標準：①繼發于電解質紊亂或甲狀腺疾??；②嚴重的瓣膜病或人工瓣膜置換術后；③3個月內的心肌梗死或心臟手術；④6個月內的中風或短暫性腦缺血發作；⑤左室射血分數<35%；⑥左房前后徑>55mm；⑦左心耳或左心房附壁血栓；⑧華法林、肝素禁忌或造影劑過敏；⑨其他異常致不能接受導管操作；⑩孕婦及哺乳期；?三度房室傳導阻滯。評估所有患者的CHA2DS2-ⅤASC分數和HAS-Bled分數。

儀器設備：“華佗” TENS-200A耳迷走神經刺激儀（見圖1），由蘇州醫療用品廠有限公司與中國中醫科學院產學研合作。

圖1.“華佗”TENS-200A耳迷走神經刺激儀

1.2 方法

對照組：行PVI術；觀察組：在PVI的基礎上，聯合ta-ⅤNS。

電生理檢查：術前，所有患者停用抗心律失常藥物至少5個半衰期，口服抗凝藥至少使用1個月，手術當日停用低分子肝素。常規經食管心臟超聲檢查排除左心耳及左心房的附壁血栓。

射頻消融：局部麻醉后，常規穿刺右頸內靜脈或左鎖骨下靜脈及右股靜脈，分別置入10極和4極標測導管至冠狀竇和右心室。房間隔穿刺成功后，常規給予肝素抗凝，并維持活化凝血酶原時間在250～300s。在左前斜45?及右前斜45?進行肺靜脈造影，明確各肺靜脈口的位置及走行。采用三維導航系統，以標測電極Pentary進行左房三維重建，并標測肺靜脈區域的電活動，冷鹽水灌注消融導管進行左房標測和消融。采用IBI-1500T11射頻消融發生器進行射頻電流發放及多道電生理記錄儀完成腔內電圖及體表12導聯體表心電圖記錄。

表1.患者基線數據(n=60,±s)

表1.患者基線數據(n=60,±s)

指標觀察組對照組P年齡(歲)63.8±8.9 64.8±8.3 0.44體重指數25.2±3.1 25.3±2.9 0.75 CHA2DS2-ⅤASc評分(分)1.9±1.2 2.1±1.5 0.41 HAS-BLED評分(分)1.0±0.7 1.2±1.0 0.21腦鈉肽(pg/mL)152.3±108.3 203.1±197.0 0.06左心房前后徑(mm)45.1±8.4 45.3±5.5 0.83左心室射血分數(%)60.0±6.2 62.1±6.8 0.52平均住院天數(d)6.9±2.0 6.9±3.7 0.89

ta-ⅤNS：使用“華佗” TENS-200A耳迷走神經刺激儀進行迷走神經刺激（Ⅴagus Nerve Stimulation，ⅤNS）：脈沖頻率20Hz運行7s、4Hz運行3s，脈沖寬度0.2ms，電流6mA，從消融術前開始至消融手術結束。

1.3 事件終點

單次消融后，空白期（術后前3個月）至隨訪結束，使用抗心律失?；蛭词褂每剐穆墒СＫ幬餆o心房顫動復發患者的比例。心房顫動復發定義為通過72h持續心電圖或檢查設備記錄到的持續至少30s的心房顫動、房撲或房速等快速性心律失常。

1.4 統計學分析

根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數為120例。連續性變量均采用平均值±SD表達，兩組間數據分析采用兩獨立樣本t檢驗。分類變量采用數字或百分比表達，并使用Pearsonχ2檢驗進行分析。CHA2DS2-ⅤASC分數和HAS-Bled分數采用兩組獨立樣本秩和檢驗進行分析。療效評價采用意向性分析。Kaplan-Meier曲線表示術后患者無心房顫動復發的百分比，并采用Log-rank進行比較分析。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。SPSS 26.0軟件（IBM Corporation，Armonk，NY）進行統計分析及Graph Pad 9軟件（GraphPad Software，Inc，LA Jolla，CA）進行繪圖。

2.結果

2.1 患者一般資料

兩組之間一般臨床資料無統計學差異（P>0.05）。見表1。

2.2 有效性分析

中位隨訪時間16.5個月，觀察組和對照組各發生1例失訪。12個月無心房顫動發生率在觀察組和對照組分別81.6%和70%（P<0.05）。在隨訪18個月時，觀察組較對照組無心房顫動發生率下降34%（P=0.015）（見圖2）。

圖2.生存曲線

2.3 安全性分析

術中心率減慢至50次/min以下1例，自行恢復。1例血壓偏低<90/50mmHg，不排除與麻醉藥物相關，未見心包積液。

3.討論

心房顫動自主神經節在心房顫動維持中的重要性以及在心房顫動消融手術中靶向心房顫動神經節治療的價值[9]。環肺靜脈前庭消融可損傷部分神經叢，產生去迷走神經效應，提高遠期消融成功率。Scherlag等[10]提出神經節消融能夠提高心房顫動消融成功率。Jackman WM等[11]的隨機對照研究表明，PVI+神經節消融1年無復發率可維持在80%，顯著高于單純的神經節或PVI消融術。但是，這些輔助方法均缺乏大規模多中心的試驗證實，而且由于神經節分布與心房復雜碎裂電位、心房顫動巢等分布區域之間有很大重疊。往往消融越多，新的房性心律失常越多。交感神經叢在心臟的位置并不明確，解剖學上通常認為在心外脂肪墊中。心內標測更加困難，只能通過快速起搏觀察起搏后心房或者心臟的電活動變化來判斷，所以手術操作缺乏標準。治療上也以區域為目標，缺乏明確的消融終點。因此，使用消融實現去自主神經叢治療心房顫動還存在困難。神經叢消融也是慢性心房顫動消融的重要輔助策略。但如何準確定位神經叢及消融后神經再生問題仍未解決。

動物試驗和臨床研究表明，ⅤNS可以保護心臟，ⅤNS已經成為一種潛在的非藥物治療策略[12]。迷走神經耳支（也稱Arnold神經）是迷走神經在體表的唯一分支，起自迷走神經上神經節（頸靜脈節），自該節發出一個分支后，再接受舌咽神經下神經節的一支合成耳支[13]。主要分布在耳甲艇以及耳甲腔鄰近耳輪腳起始部位區。ta-ⅤNS能降低交感神經活性、改善心率變異性、抑制心臟電重構[14]。ta-ⅤNS是一種無創的非侵入性、操作簡單的治療方法。目前已有臨床對照研究初步證實ta-ⅤNS具有和ⅤNS一樣的治療作用，能安全、有效地治療藥物難治性癲癇和抑郁癥，是一種經濟的、可廣泛應用的治療選擇[15,16]。無創ⅤNS基于有創頸部ⅤNS發展而來。早期迷走神經與心律失常的研究認為，ⅤNS可誘發心房顫動發作，并被作為心房顫動造模的手段。江洪神經再平衡團隊在國內進一步研究發現，無創ⅤNS還可以抑制過度激活的心臟交感神經活性，進而降低心梗面積、改善心臟重構、降低室性心律失常發生率。在此基礎之上，Stavrakis等[14]的一項小規模臨床研究表明，在陣發性心房顫動患者行消融手術之前給予1h的無創ⅤNS，與對照組相比可顯著降低患者心房顫動誘發性。但是，在心房顫動PVI術中使用ta-ⅤNS的有效性及安全性尚未可知。

綜上所述，目前PVI仍然是陣發性心房顫動消融的基石，在心房顫動機制研究獲得進一步突破前，更復雜更激進的消融策略并不能帶來更高的成功率?？焖俚男姆炕顒幽艽龠M交感和副交感神經長入心房內，增加神經刺激，促使心房顫動持續，心房的去自主神經治療，對心房顫動肯定是有效的，是未來心房顫動治療的新方向，LL-ta-ⅤNS在心房顫動PVI中的有效、安全。