老視矯正藥物及手術的研究進展

黃怡芳 孫靖

作者單位：天津醫科大學眼科醫院 眼視光學院 眼科研究所 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫學研究中心天津市分中心 天津市視網膜功能與疾病重點實驗室，天津 300384

老視是一個全球性的問題，2020年全球65歲及以上人口為7.27億，預計到2050年，65歲及以上人口增速將遠大于年輕群體[1]。晶狀體功能失調綜合征（Dysfunctional lens syndrome，DLS）[2]第1階段（42～50歲）以晶狀體開始變硬，調節力減小、高階像差增加和視覺質量下降為特征。第2階段（>50歲）表現為失去調節力、光散射增加導致視力降低、對比敏感度和夜間視力下降、視覺質量進一步下降。在DLS第3階段（>65歲），老視加重，出現進行性晶狀體混濁，最終導致視功能下降，無論是否進行非手術屈光矯正，視功能都不能再滿足日?；顒有枨?。DLS是對現有2個術語（老視和白內障）命名法的改變。提出DLS這個概念的目的是促進受檢者對晶狀體老化的理解，因為現在第一階段（老視）的治療是屈光不正和白內障治療指南的組合。近年來，隨著患者脫鏡需求增高，老視藥物和矯正手術也取得新進展?，F筆者對老視矯正的藥理學和手術方法現狀及其研究進展進行綜述。

1 藥物治療

老視矯正藥物可用于DLS第1階段，其主要有2種作用機制：一種是通過縮小瞳孔產生針孔效應，從而增加焦深來實現近視力改善，目前開發的老視藥物大多數屬于這種作用機制。其中Vuity是首個也是唯一一個獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的老視滴眼液，其主要成分為毛果蕓香堿，通過激活毒蕈堿樣受體引起縮瞳，2項臨床試驗結果顯示，分別有31%和26%的受檢者在用藥15 min～6 h內矯正遠視力下的近視力（Distancecorrected near visual acuity，DCNVA）上升了3行，且未降低最佳矯正遠視力（Best-corrected distance visual acuity，BCDVA）[3]。老視滴眼液MicroLine及CSF-1的主要成分同樣為毛果蕓香堿，這2種藥物均已進入后期臨床開發階段。在LNZ100（醋可利定）和LNZ101（醋可利定和溴莫尼定）中，醋可利定可激活毒蕈堿樣受體引起縮瞳，溴莫尼定則激活α2受體起縮瞳，研究顯示有71%（LNZ100）和56%（LNZ101）的受檢者在用藥1 h后DCNVA上升了3行，且BCDVA未降低[4]。Brimochol含卡巴膽堿和酒石酸溴莫尼定，可激活毒蕈堿樣受體和α2 受體引起縮瞳，一項臨床試驗中，有83%受檢者在治療1 h內DCNVA提高至少3行，且BCDVA不受影響[5]。Nyxol主要成分包括毛果蕓香堿和酚妥拉明，激活毒蕈堿樣受體的同時阻斷α1受體引起縮瞳，臨床試驗中有60.5%受檢者在1 h內DCNVA改善了15個字母或更多且未降低BCDVA[6]；還有一種是通過減少晶狀體中的二硫鍵形成，從而提高晶狀體彈性。隨著年齡增長，人眼晶狀體發生退行性變化，晶狀體蛋白之間二硫鍵形成被認為是晶狀體彈性下降的主要原因之一。UNR844-Cl是一種硫辛酸膽堿酯，給藥后可轉化為硫辛酸和膽堿，吸收后硫辛酸會被水解并還原為二氫硫辛酸，二氫硫辛酸反過來會水解二硫鍵，從而增加晶狀體彈性，其臨床試驗顯示，53.1%受檢者用藥3 個月后雙眼DCNVA改善了10 個字母的同時未降低BCDVA[7]。

2 屈光性晶狀體置換

屈光性晶狀體置換術（Refractive lens exchange，RLE）不同于標準的白內障手術，RLE是摘除透明晶狀體并植入人工晶狀體（IOL），后期不需要再進行白內障手術。有研究表明，RLE可以作為DLS第2階段眼內散射增加患者的一種治療方案，還有研究建議DLS第1階段的老視患者，伴有高度遠視或高度近視，并且在暗光條件下視覺質量減退時行RLE手術[2]。透明晶狀體摘除術后IOL植入是RLE手術中最關鍵的步驟之一。植入IOL的類型包括單焦點IOL、多焦點IOL（Multifocal IOL，MIOL）、連續視程型IOL和可調節IOL。

2.1 單焦點IOL

植入單焦點IOL形成IOL單眼視也是矯正老視的一種方法，矯正患者主視眼的屈光度用來看遠，非主視眼的屈光度用來看近。生理學上，IOL單眼視是基于抑制現象，大腦只會感知注視距離處的清晰物體，而對側眼睛失焦圖像的視覺受到抑制。研究表明IOL單眼視滿意度指數在80%～90%以上，且脫鏡率較高[8]。與MIOL相比，單焦點IOL單眼視可以獲得良好的功能效果，且光學干擾更少。但是單眼視的局限性在于立體視障礙和對比敏感度降低，以及僅適合在耐受單眼視的受檢者群體中使用。

2.2 MIOL

MIOL產生2個或多個共存的視網膜圖像，對應在不同的距離，最初的MIOL創建2個固定的焦點，目的是在遠距離和近距離工作時在視網膜上形成清晰的圖像，研究報告了較好的脫鏡效果，但是在完成中距離工作如使用電腦等方面的視力表現欠佳。因此，三焦點IOL被開發出來，鐘慧等[9]對比了三焦點IOL和雙焦點IOL術后3個月的矯正效果，三焦點IOL及雙焦點IOL裸眼近距離視力（Uncorrected near visual acuity，UNVA）達0.1 LogMAR者分別占45%和63%，裸眼遠距離視力（Uncorrected distant visual acuity，UDVA）均達0.1 LogMAR，然而83%三焦點IOL受檢者裸眼中距離視力（Uncorrected intermediate visual acuity，UIVA）可達0.2 LogMAR，雙焦點IOL受檢者僅2%可達0.2 LogMAR。雖然實現了全程視力，MIOL依然存在不足之處，比如光暈和眩光以及較差的對比敏感度，尤其是在弱光條件下，較差的對比敏感度比單焦點IOL更常見。對比敏感度降低的原因，可能是離焦像發出的光降低了清晰像的可識別性。近年來MIOL的設計和材料不斷改進，各種各樣的MIOL已經被開發出來，一般分為折射型、衍射型以及折射衍射混合型。

2.3 連續視程型IOL

連續視程型人工晶狀體（Extended depth of focus IOL，EDOF IOL）是一項新興技術，與MIOL不同，它的工作原理是創建一個單一的延伸焦點，避免了傳統折射和衍射MIOL造成的圖像重疊，從而減小光暈。與MIOL相比，EDOF IOL近距離視力表現相當或稍微欠缺，但在中距離視力方面與MIOL相似甚至更加優異，另外EDOF術后眩光和光暈的發生也明顯少于MIOL?；贓DOF人工晶狀體的設計機制，Kanclerz等[10]認為應該將其分為兩類：純EDOF IOL和混合多焦-EDOF IOL。純EDOF IOL包括基于球差的EDOF IOL和針孔效應EDOF IOL?；旌隙嘟?EDOF IOL可分為衍射-EDOF IOL、折射-EDOF IOL和衍射-折射-EDOF IOL。

2.4 可調節IOL

可調節人工晶狀體（Accommodative IOL，AIOL） 主要有3種設計，已經提出的大多數IOL作用機制是基于改變單焦點IOL相對于角膜的軸向位置，從而改變整體屈光力。然而，IOL屈光力本身并沒有真正的變化，這種調節被稱為“假性調節”，從長期來看，這些晶狀體在提供近視力恢復方面的視覺效果令人失望。在過去幾年中，為了改善調節性人工晶狀體的設計和效果，人們開發了2種作用機制的AIOL，如下。

2.4.1 屈光力動態變化 Lumina AIOL是一種植入睫狀溝的AIOL，由2 個光學元件組成，當眼睛調節和睫狀肌收縮時，2 個光學元件在垂直于光軸的平面上滑動，形成連續可變焦透鏡。術后1 年檢查顯示，單焦點IOL的UDVA為0.01±0.54 LogMAR，UNVA為0.36±0.70 LogMAR，Lumina AIOL的UDVA為0.00±0.92 LogMAR，UNVA為0.04±0.96 LogMAR，近距離視力明顯優于單焦點IOL，同時在0.52～0.10 LogMAR的視力范圍內，Lumina AIOL的焦深比單焦組大（2.52±0.03）D[11]。

2.4.2 IOL形變 形變類AIOL通過IOL變形，改變晶狀體曲率，從而改變屈光力。Juvene AIOL是由基底透鏡和液體透鏡組成的可調曲率IOL，基底透鏡包括環形硅膠感觸片和透明光學元件。Garg等[12]對植入Juvene AIOL的研究表明，植入12個月后，矯正遠視力（Corrected distance visual acuity，CDVA）為0.01 LogMAR，遠距離矯正下的中距離視力（Distance-corrected intermediate visual acuity，DCIVA）為0.08 LogMAR，DCNVA為0.24 LogMAR。雙眼植入比單眼植入提供了更好的性能。植入后最常見的不良事件是長期炎癥和黃斑囊樣水腫。Fluidvision AIOL的設計由1個中空的光學元件和2個中空的袢組成，它們相互連接，晶狀體袢填充折射率匹配的硅油，睫狀肌收縮引起的懸韌帶松弛會導致囊袋收縮，使硅油流入光學區，改變其形狀，從而改變屈光力。NuLens AIOL組成部分包括：①聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA）袢，用于放置在睫狀溝中；②PMMA前參考平面；③中間為延展性強的凝膠材料；④后部為中心有孔的固定盤[13]。當睫狀肌收縮時，力被傳遞到固定盤，從而導致凝膠向固定盤中央孔凸起，改變IOL的屈光力[13]。Alió等[13]表明NuLens可增加10.00 D的調節幅度，在不影響遠視力的情況下，使近視力也得到了改善。

3 飛秒激光軟化晶狀體

飛秒激光可以在保證囊袋完整性無損的情況下制作晶狀體內部滑動的立體切面，以改變其膠原纖維僵硬狀態，提高晶狀體彈性，從而治療老視（DLS早期）。目前該技術多處于動物實驗階段，晶狀體延展性有改善，且在3～4個月研究期內沒有發現明顯的白內障形成風險事件[14]。雖然已經對白內障術前的患者進行了一些體內試驗，但在對老花眼患者進行全面人體研究之前，還需要進一步模擬和優化激光切割模式。

4 角膜手術

DLS第1階段有明顯老視且晶狀體相對透明的患者可受益于角膜手術。準分子激光和飛秒激光分別或聯合應用于治療老視的方法有幾種：創建單眼視、多焦角膜切削和角膜植入物。

4.1 角膜單眼視屈光手術

角膜單眼視是常見的手術矯正老視的方法，主視眼全矯視遠，非主視眼欠矯視近。據報道，單眼視的中距離視力欠佳，暗光和中等光線視力下降，且對比敏感度和立體視下降[15]。但是受檢者滿意度高達80%[16]。雖然非主視眼欠矯視近是最常見的方法，但是交叉單眼視也同樣被一些受檢者所接受[15]。

4.2 角膜多焦激光手術

準分子激光消融形成的角膜多焦狀態，通常被稱為PresbyLASIK，通過多焦角膜消融抵消角膜像差。該技術可進一步細分為中央PresbyLASIK、周邊PresbyLASIK或激光融合視覺（Laser blended vision，LBV）。中央PresbyLASIK利用角膜中心區域看近，周邊區域看遠；其具有瞳孔依賴性，當看近時，瞳孔會伴隨調節和輻輳而收縮，利于通過角膜中央看近。該手術的優點是，在近視眼中，角膜中央組織能被最小程度地切削。一項6 年的長期隨訪[17]顯示中央PresbyLASIK臨床效果穩定，術后雙眼遠、中、近視力較術前均有提高，且具有較好的安全性和有效性。周邊PresbyLASIK通過角膜周邊區域看近，中央區域看遠；近視的受檢者需要切削更多的角膜組織。

LBV的工作原理是增加焦深，這可以通過PRESBYOND LBV或Q值引導準分子激光（Custom Q）實現。PRESBYOND對雙眼角膜進行非球面消融增加焦深，再結合微單視（-1.50 D）手術設計，最終達到老視矯正的目的[18]。有研究表明，PRESBYOND在術后6 個月時有效地改善了受檢者的視力和屈光效果，閱讀速度也明顯優于漸進式眼鏡[18]。Stival等[19]根據個體角膜的非球面特性進行個體化切削，對主視眼進行全矯，非主視眼施以Custom Q調整Q值，并欠矯-0.50 D，術前術后的最佳調整Q值應該控制在-0.8～-0.6，Q值調整的目的是保持角膜非球面狀態，加深焦深，在不影響遠視力的條件下改善近視力。

4.3 膠原收縮

激光角膜熱成形術和傳導性角膜成形術都被FDA批準用于老視矯正，但是沒有被廣泛采用，可能是因為其對角膜曲率的影響是暫時性的，且不能進行再治療，以及會誘發不規則散光、術后疼痛和術后視力恢復時間長。最近，基于銩光纖激光器的Opti-K被提議用于激光老視矯正手術，在距離光學中心3.0 mm和3.6 mm處制造直徑為500 μm的16個光斑，形成陡峭和平坦的部分交替的多焦角膜形狀[20]。研究顯示，Opti-K治療后第2 d，受檢者的雙眼UDVA從0.28提高到0.04 LogMAR，并且在隨訪結束前仍顯著優于基線，在隨訪期間，單眼和雙眼UNVA顯著改善[20]。但還需要進一步的研究以評估長期安全性。

4.4 飛秒激光

INTRACOR技術使用飛秒激光在角膜中周邊部進行多層環形掃描，角膜基質形成微孔變得疏松，眼壓作用使中央角膜向前輕微膨出，增加角膜屈光力，中央區視近，其他區域視中及視遠。與術前相比，術后3 年UNVA有所改善，LogMAR值由0.7變為0.1，但是CDVA下降，LogMAR值由-0.1至0.0，角膜內皮細胞數無變化，92.86%的受檢者對術后效果表示滿意[21]。LIRIC技術[22]運用精確對焦、高重復率的低能飛秒激光，能級保持在角膜組織損傷和神經損傷的臨界值以下，通過改變透明材料或角膜組織的局部折射率實現視力矯正。動物試驗表明在術后3個月內，LIRIC幾乎沒有對角膜的結構和生物學造成破壞，這肯定了LIRIC的相對安全性[22]。隨著人體試驗細節的公布，這項技術值得關注。

角膜屈光術后的患者，計算正確的IOL度數是一個挑戰。以往的角膜手術，如準分子激光角膜原位磨鑲術（LASIK）或準分子激光角膜切削術，可能會影響白內障手術IOL度數的計算，因此必須調整IOL度數的計算公式。有證據表明，在先前進行過INTRACOR的病例中，IOL度數計算不受影響[23]。

4.5 角膜植入物

角膜植入物的挑戰是要保證角膜來自房水的營養需求。治療老視的3種植入物，直徑比較小或者有開窗，不影響中央前基質和上皮的營養需求。采用了3種光學原理：針孔效應、雙焦點和角膜重塑。Kamra植入物基于針孔效應，近95%受檢者對自己術后視力感到滿意或非常滿意，93%受檢者在執行日常任務時從未或幾乎從未使用過眼鏡，但暗光下視力有所欠缺[24]。Flexivue Microlens植入物是雙焦點的光學植入物，中央區域為平光，周邊為環形折射元件，90%受試者植入后近視力較好，但16.1%受檢者損失了3行以上CDVA[25]。Icolens也采用雙焦設計，周邊看近，中央看遠，直徑3 mm，周邊厚15 μm，中央孔0.15 mm。Raindrop植入物的作用機制是角膜重塑，本身沒有屈光力，可以改變角膜前表面，產生多焦效果。但是有研究發現，75%患者植入后角膜出現了霧狀混濁[26]，因此FDA發布了安全通知，建議患者停止使用Raindrop植入物。

5 鞏膜手術

鞏膜手術可用于DLS 早期階段，鞏膜手術是基于Schachar的調節理論，LaserACE是通過改善鞏膜的順應性和彈性，增加鞏膜與晶狀體赤道部之間的距離，從而增加懸韌帶張力來治療老視。研究顯示，在不影響遠視力和視覺質量的情況下，LaserACE對老視矯正是安全有效的[27]。LSM是LaserACE高級迭代的新技術，優勢在于視軸區光學結構保持不變，這意味著受檢者可以從將來的角膜或白內障手術中受益，例如接受LASIK或屈光性IOL植入術。

VisAbility微型植入系統使用植入物擴大鞏膜和睫狀肌之間的區域，該系統由4個超薄PMMA鞏膜植入物組成，放置在雙眼4個象限中距角膜緣約4 mm的鞏膜表面正下方。在一項臨床研究中[28]，術后24個月，84%的受檢者DCNVA視力達到20/40或更好且至少10個字母的改善。

6 小結

老視是一種常見的生理現象，隨著全球老齡化的到來日益增多。老視患者可以接受多種治療，可以單一療法，或聯合使用，以改善裸眼近視力，同時保持遠視力。其中包括：藥物治療、角膜激光手術、角膜植入物、屈光性晶狀體置換術、飛秒激光晶狀體軟化、鞏膜手術等。然而，老視的矯正仍然具有難題，因為沒有任何藥物或技術可以在任何距離都能無風險地達到優異視力。老視藥物可作為DLS早期的矯正方式，可是每天需要使用一到兩次滴眼液對有些受檢者來說是一個難題，而且目前尚不清楚長期使用的安全性。角膜植入物為老視受檢者提供了更好的近視力，但存在生物相容性的問題。準分子激光和飛秒激光等屈光性角膜手術，在安全性、有效性和患者滿意度方面有著良好的記錄，但只是一種權宜之計，因為隨著年齡增大晶狀體老化繼續加重，進入第3期DLS時，需要再次進行白內障手術治療。鞏膜手術的研究仍在進行中，長期的安全性和有效性還需要進一步驗證。因此，屈光性晶狀體置換手術越來越被廣泛接受，單焦點IOL微單視視覺質量較好，然而在夜間等情況下還需要眼鏡的輔助，多焦點IOL則相反，脫鏡效果優于單焦點IOL，視覺質量會稍差?；趩谓裹c光學系統改進的EDOF IOL雖然近視力不如多焦點IOL，但是遠中距離視力優異，同時消除了多焦點IOL的光學干擾。對于目前的矯正技術，老視受檢者需要進行選擇權衡。盡管如此，鑒于老視的普遍性和不可避免性，需要進行進一步的研究以更好地了解眼睛衰老的生理變化，這些變化反過來可能會為恢復老視“真正”動態調節的未來發展提供信息。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 黃怡芳：收集數據，參與選題、設計、資料的分析和解釋，撰寫論文，根據編輯部的修改意見進行修改。孫靖：參與選題、設計、資料的分析和解釋，修改論文，根據編輯部的修改意見進行核修