FGF21 在營養代謝中的作用

黎 婷

（蕪湖職業技術學院，安徽 蕪湖 241000）

FGF 家族包含23 個結構相似的蛋白質，并根據種系發生相似性分為7 個亞家族，在發育、器官發生、細胞生長、分化和新陳代謝等方面發揮多種作用。除FGF11 亞蛋白外，其它FGF 蛋白分別命名為胞內或核FGFs，作為自分泌、旁分泌或內分泌因子以及與成纖維生長因子酪氨酸激酶受體（fibroblast growth factor tyrosine kinase receptor，FGFR）的結合信號發揮作用，FGFRs 分為7 種亞型：1b、1c、2b、2c、3b、3c 和4，分別由4 種基因編碼而成。

1 內分泌FGFs

FGFs 亞家族FGF19 是一種內分泌FGFs（endocrine FGFs，eFGFs），具有非典型結構，缺乏胞外肝素結合區域，與肝素結合的親和力較低，因此FGF19 并不能保留于細胞外基質中，而是隨體循環發揮作用。eFGFs 需要FGFR（FGFR1c、2c、3c 或4）與共受體形成的二聚體結合后才能激活其信號轉導通路，共受體是klotho 蛋白（抗衰老蛋白），FGF23需要αklotho，FGF19 和21 需要β-klotho（KLB），FGFR-KLB 二聚體受體下游是胞內級聯反應，包括FGFR 底物2α 的磷酸化和Ras-MAPKs 和PI3-Akt激酶的激活。eFGFs 在維持代謝平衡中發揮重要作用，FGF23 參與骨與腎、腸和甲狀旁腺的內在聯系，從而維持體內礦物質、VD3平衡及骨的健康，FGF21還可以通過調控葡萄糖和脂肪代謝參與維持體重和代謝平衡。

2 FGF21 與代謝平衡

FGF21 在脂肪和碳水化合物代謝中發揮有益作用，于2000 年被Nishimura 團隊首次作為肥胖癥和肥胖癥相關代謝紊亂疾病的治療靶點報道，之后FGF21 同型物或激活劑被報道可提高胰島素敏感性、改善肝功能，可作為抗肥胖和抗糖尿病藥物。FGF21 作為一種應激反應激素，FGF21 信號通路需要KLB 激活FGFRs，可增加組織或器官對FGF21的敏感性，主要由肝臟產生，骨骼肌、白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）、褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）、腸、心、腎和胰腺均可分泌；除了發揮內分泌FGF 功能，FGF21 還能以旁分泌和自分泌方式發揮作用，如WAT 分泌的FGF21 以自分泌方式激活過氧化物酶增生物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ），而肝、骨骼肌、心和BAT 分泌的FGF21 以內分泌、旁分泌和自分泌信號產生功效。

FGF21 在正常體內外環境下發揮的作用微小，但是在代謝、氧化、營養、激素或環境發生巨大改變時，其功效增強，是重建代謝平衡的關鍵因子。應激條件下FGF21 應答非常重要，如禁食、過飼、生酮飲食、高糖飲食、體育運動和部分代謝性應激，如肥胖癥、2 型糖尿病或非酒精性脂肪肝等都會誘導FGF21 表達，激活其信號通路；部分病原條件，如肝損傷、病毒感染、化學藥品損傷、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌，FGF21 血清水平顯著提高；骨骼肌中FGF21 可被胰島素、運動、線粒體肌病、線粒體脂肪氧化作用障礙、肌肉特隱形自噬缺陷等誘導表達，可作為血清生物標記用于臨床診斷?？傊?，機體內營養性應激可激活FGF21，產生代謝應答，重建代謝平衡，我們不僅需要掌握代謝病理學中FGF21 的作用機制，更需清楚FGF21 作為靶點進行臨床治療的可能性。

3 禁食狀態中的FGF21 信號

禁食狀態激活多種代謝途徑以維持血糖和能量平衡，禁食早期階段，肝臟糖原分解是主要的葡萄糖來源，后期糖原消耗殆盡，肝臟糖異生和生酮作用成為主要的能源物質，WAT 經過脂肪分解為肝臟提供脂肪酸和甘油；期間多種激素調控代謝以適應禁食，如胰島素、胰高血糖素、瘦素、兒茶酚胺類及肝源FGF21。多項研究顯示小鼠在禁食12～24 h后，肝源FGF21 表達因生酮作用、糖異生、脂肪分解、脂肪酸氧化被激活，以適應禁食狀態，而人禁食72 h 后肝源FGF21 表達才被激活，且血清水平變化很大。

禁食期間FGF21 的表達主要由PPARα 和CREB 蛋 白 H（CREB protein H，CREBH，由CREB3L3 編碼）驅使，FGF21 啟動子包含PPARα和CREBH 的過氧化物酶增殖子效應元件，表明FGF21 受到這兩種轉錄因子的雙重調控，且PPARα 和CREBH 的表達也在轉錄水平受到彼此調控，CREBH 還可以為PPARα 激活FGF21 啟動子募集PGC1α 元件。研究表明，CREBH 激活FGF21表達機制可能與組蛋白H3 賴氨酸18 乙?；龠MCREBH 基因啟動子募集肝細胞核因子4，從而促進CREBH 表達導致FGF21 表達。

FGF21 作為肝因子維持代謝平衡，包括對靶器官的直接作用及通過中樞神經系統的間接作用，但是其代謝作用機制復雜，目前尚未明了。WAT、BAT、心、骨骼肌和肝自身都是FGF21 的直接靶器官/組織，FGF21 誘導PPARγ 共活化蛋白-1α（PPARγ coactivator protein-1α，PGC1α）表達，從而調控葡萄糖異生作用基因及增加葡萄糖-6-磷酸酯酶、磷酸烯醇式丙酮酸激酶、肉堿軟脂酰轉移酶1α 和羥甲基戊二酰-CoA 合酶的表達。FGF21 還可以通過血腦屏障，腦中部分區域可檢測到FGF21、FGFR 和KLB 的表達，FGF21 可能通過誘導下丘腦神經元發生ERK1/2 磷酸化發揮作用，從而刺激促腎上腺皮質釋放素表達，最終激活下丘腦-腦垂體-腎上腺軸，從而啟動cAMP 反應元件結合（cAMP response element-binding，CREB），增強BAT 中葡萄糖生成基因和交感神經活性。綜上所述，FGF21 對維持代謝平衡以及特異性組織和營養調控中具有多種功效。

4 FGF21 與碳水化合物

飲食中碳水化合物的含量通過激活碳水化合物應答結合蛋白（carbohydrate-responsive binding protein，ChREBP）調整肝臟FGF21 的表達，影響血清中FGF21 水平，攝入低蛋白高碳水時，血清FGF21 水平達到最大值。

4.1 生酮飲食 小鼠飼喂生酮飲食時，FGF21 表達和血清水平顯著提高，從而激活肝臟脂肪氧化、甘油三酯清除和生酮作用。與鼠類實驗結果不同，肥胖癥患者生酮飲食后，FGF21 血清水平并沒有增加，反而在低熱量攝取時血清水平降低，肥胖癥兒童進行低碳水膳食時（50%碳水化合物）FGF21 血清水平也下降。而小鼠進行低碳水膳食由于FGF21 活性影響WAT 和BAT 表型，WAT 的重量和瘦素分泌減少，BAT 的重量和部分基因mRNA 表達減少，如FGF21、2 型碘化鉀酰胺酸脫碘酶、G 蛋白偶聯受體120；糖尿病小鼠進行低碳水膳食可增加FGF21 血清水平，從而改善葡萄糖和胰島素耐受性，但極低碳水化合物膳食并不能改善胰島素耐受性。而人進行低碳水膳食對肝臟和胰島素耐受性的作用尚未可知，也不能改善非酒精性脂肪肝，長期生酮飲食反而造成2 型糖尿病患者脂質積累和肝臟脂肪變態，上述研究表明為減輕體重長期通過低碳水飲食是一種不健康的方式。

4.2 高碳水攝入 大鼠禁食24 h 后進行12 h 高碳水飼喂，機體通過增強肝和WAT 中脂肪生成、葡萄糖攝取、葡萄糖代謝，減少肝脂肪酸類攝取和脂肪酸氧化，進行代謝適應，導致肝FGF21 mRNA 表達和血清FGF21 水平增加。而人高碳水飲食導致FGF21 表達和血清水平顯著增加，引起果糖負荷的急性反應，說明人可能通過葡萄糖代謝平衡解決營養過剩；而小鼠果糖負荷的急性反應并為可見，但BAT 中UCP1、FGFR1c 和KLB 的mRNA 表達水平增加，說明小鼠可能通過增加FGF21 敏感性和能量消耗解決營養過剩。由于碳水攝入導致的肝FGF21表達量增加，通過下丘腦負反饋調控室旁核抑制單糖的消耗，造成下丘腦信號抑制代謝中對糖類的的選擇，證實FGF21 是糖類和蛋白質攝入行為的調控因子。

5 FGF21 與蛋白質攝入

飲食中氨基酸組成和特殊氨基酸水平對激活代謝反應具有決定性作用，氨基酸禁食法會引起一個名為氨基酸反應的信號轉導級聯反應，首先激活GCN2 激酶，使真核起始因子2α 磷酸化并失活，從而抑制轉錄激活因子4 以抵抗氨基酸限制。低蛋白攝入對代謝的影響包括增加食物攝入和能量消耗，并改變氨基酸、脂質和葡萄糖代謝。小鼠亮氨酸、半胱氨酸和天冬氨酸缺乏和低蛋白飲食均可誘導FGF21 表達，人蛋白質和特殊氨基酸缺乏均可增加FGF21 表達。FGF21 被認為是氨基酸或蛋白質攝入不足時代謝反應的關鍵調控因子，低蛋白攝入可能通過GCN2/ATF4 信號通路誘導FGF21 表達，而正常飼喂時但受熱限制并不能誘導FGF21 表達，但機制尚未可知。

肝源FGF21 已被證實與低蛋白飲食導致的體重減輕和能量消耗增加有關，原因是抑制脂肪酸合成酶，引起肝內脂肪生成受限，且由于脂肪合成基因表達降低，脂肪降解基因表達增加，導致BAT 和WAT 中產熱基因表達提高。在低蛋白飲食時，會增大碳水化合物的攝取導致熱攝取增加，但是很難與高碳水飲食區分，FGF21 表達對營養缺乏很敏感，大鼠飼喂低蛋白高碳水飲食，檢測其血清FGF21 水平達到最大值，同時腎周脂肪組織解剖聯蛋白1、T-box 轉錄因子1 和PRDM16 表達量增加；但長期低蛋白飲食和短期低蛋白高碳水飲食結果相似，可提高FGF21 水平，引發生熱程序，預防肥胖，但問題是第14 天對胰島素敏感性消失，可能與FGF21 導致NUPR1 過度表達有關，產生了與肝有關的應激反應。

6 FGF21 與脂肪消耗

過度高熱量食物的攝入和現代久坐的生活模式引發了肥胖流行以及一些病理狀態，如2 型糖尿病、心肌代謝疾病、非酒精性脂肪肝和代謝綜合征。小鼠飼喂玉米油高脂飼料和魚類長鏈多不飽和n-3 FA 高脂飼料對比實驗發現，前者FGF21 mRNA 水平比后者顯著提高，而后者導致的代謝性疾病發病機制與FGF21 無關；而小鼠連續飼喂高脂飼料16周后，其FGF21 表達與飼喂低脂飼料的小鼠并無差異，但是二者子代新生小鼠FGF21 表達顯示顯著差異，可能與乳汁成分和高脂含量有關。人進食高脂飲食5d 后，血清FGF21 水平就會提高，脂肪酸通過激活PPARα 誘導肝內FGF21 的表達。另外丁酸作為HDAC3 抑制因子，α-硫辛酸通過CREBH 相關機制，均可誘導FGF21 表達。但是由于飲食中脂肪結構的多樣性（飽和和不飽和長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、短鏈脂肪酸、脂肪酸衍生物等），脂肪消耗對FGF21 表達和信號通路的作用機制非常復雜，仍待研究。

7 FGF21 與肥胖癥：FGF21 的病損

攝入的過多熱量超過脂肪組織的存儲能力會引起低度炎癥和胰島素抗藥性，加重代謝疾病的發病風險，如非酒精性脂肪肝炎、2 型糖尿病、心血管疾病和多種癌癥。FGF21 作為一種抗肥胖激素，對調控代謝變化引起的生理反應是非常重要的，尤其是脂肪組織中FGF21 的活性與產熱基因表達、氧耗量和產熱呈正相關。多種肥胖癥動物模型和肥胖人群血清FGF21 表達量顯著提高，可能是機體抵抗過多能量攝入和甘油三酯積聚的自發反應，但是內源性FGF21 的調控效果極顯著低于外源性藥物，如FGF21 同型物、相關抗體或KLB 靶向肽類，均能促進體重減輕、改善葡萄糖耐受性和降低血清游離脂肪酸水平。目前有2 種機制解釋FGF21 抗藥性，一種機制是絲氨酸蛋白酶FAP 導致FGF21 的失活，FAP 通過降低總FGF21 中活化FGF21 的比例限制FGF21 的代謝作用，如2 型糖尿病血清FAP 水平顯著高于非糖尿病患者，胰島素抗藥性導致了FGF2的失活；另一種機制是KLB 基因的單核苷酸多態性引起脂肪組織KLB 水平降低，從而導致FGF21 活性降低。以上兩種機制都與活化FGF21 含量低有關，但是關于生理和病理對FGF21 的影響及其作用機制仍待研究。

8 結論

FGF21 信號通路除了發揮生理誘導作用，其在肥胖癥、胰島素抗藥性和肝疾病等病理條件下的病損研究也有了一定的成果。FGF21 在人代謝中，尤其是非病理條件下的作用機制仍然需要更多的研究。目前小鼠和人在生理條件下誘導FGF21 表達，及其代謝作用的機制研究數據存在分歧。人遺傳學研究顯示，FGF21 基因在碳水化合物、蛋白質、脂肪攝入等不同情況下存在單核苷酸多態性，并增加KLB 基因在人體多種器官表達，如肝臟、脂肪組織、胸骨、骨髓和胰腺等。FGF21 最初被認為是2 型糖尿病患者肥胖癥和胰島素抗藥性的治療靶點，但是FGF21 同型物作為降糖藥的治療數據顯示其并沒有達到預期效果。最新研究顯示FGF21 與飲食偏好、口味等有關，并且KLB 和FAP 可能是FGF21 活性的調控因子。今后，FGF21 用于肥胖癥和一些代謝紊亂疾病的治療靶點，需要進行更多關于FGF21與飲食偏好、食物攝入行為、KLB 和FAP 調控的相關機制研究。