分形維數對高級別膠質瘤異檸檬酸脫氫酶-1基因突變狀態和Ki-67指數的評估價值

席華澤 周俊林

［摘要］ 目的：探討分形維數（FD）評估高級別膠質瘤（HGG）異檸檬酸脫氫酶-1（IDH-1）基因突變狀態和腫瘤細胞的增殖活躍程度的價值。方法：收集經病理證實為HGG并測定IDH-1突變狀態和Ki-67指數的患者75例，其中，IDH-1野生型52例，IDH-1突變型23例。術前在T1WI、T2WI、DWI圖像最大層面及其上下2個層面上自動勾畫腫瘤邊界及瘤周水腫范圍，測定外邊緣FD值，取3個層面的平均值為測定值。比較IDH-1突變型和野生型組間FD值的差異；使用ROC曲線分析不同FD值對評估IDH-1突變的效能；使用logistic回歸分析評估FD是否為IDH-1突變的獨立危險因素；使用Pearson相關分析評估不同FD值與Ki-67指數之間的關系。結果：IDH-1野生型T1（腫瘤）-FD、T2（腫瘤）-FD、T2（水腫）-FD、DWI（腫瘤）-FD均低于IDH-1突變型（均P<0.05）；且在DWI上的FD值診斷效能最高，AUC為0.868，特異度為0.696，敏感度為0.923，且DWI（腫瘤）-FD是IDH-1突變預測的獨立危險因素；各FD值與Ki-67指數均呈正相關，T2（腫瘤）-FD與Ki-67指數相關性最高（r=0.485 3，P<0.000 1）。結論：基于HGG患者MRI圖像測定的FD值可評估患者IDH-1基因突變狀態，且與Ki-67指數呈正相關。

［關鍵詞］ 膠質瘤；異檸檬酸脫氫酶；基因突變；Ki-67指數；分形維數；磁共振成像

Value of fractal dimension in evaluating IDH-1 mutation status and Ki-67 index of high-grade gliomas

［Abstract］ Objective：To analyze the value of fractal dimension （FD） in evaluating the mutation status and proliferation activity of IDH-1 gene of high grade gliomas （HGG）. Methods：A total of 75 patients with HGG confirmed by pathology were included，and IDH-1 status and Ki-67 index were tested，and 52 cases were IDH-1 wild-type and 23 cases were IDH-1 mutation-type. The tumor and the peritumoral edema were automatically delineated at the maximum level and above and below the maximum level on the preoperative T1WI，T2WI and DWI，respectively. The FD values at the outer edge were determined，and the FD value at the three levels was averaged as the measured value. The difference of FD values between the IDH-1 wild-type group and the mutation-type group was compared，and the ROC curve was used to analyze the efficacy of FD value for evaluating IDH-1 mutation. Logistics regression was used to analyze whether FD value was an independent risk factor for IDH-1 mutation，and Pearson correlation analysis was used to evaluate the relationship between different FD values and Ki-67 index. Results：The FD values of tumors on T1WI，T2WI and DWI and the FD value of peritumoral edema on T2WI in the IDH-1 wild-type group were lower than those in the IDH-1 mutation-type group （all P<0.05）. The FD value on DWI had the highest diagnostic efficiency，with an AUC of 0.868，a specificity of 0.696，and a sensitivity of 0.923，and the FD value of tumor on DWI was an independent risk factor for IDH-1 mutation prediction. All FD values were positively correlated with Ki-67 indices，and the correlation between the FD value of peritumoral edema measured on T2WI and Ki-67 index was the strongest （r=0.485 3，P<0.000 1）. Conclusions：FD value based on MRI can be used to evaluate the IDH-1 mutation status in HGG patients，and it is positively correlated with Ki-67 index.

［Key words］ Glioma；Isocitrate dehydrogenase；Gene mutation mutation；Ki-67 index；Fractal dimension；Magnetic resonance imaging

2021年版WHO中樞神經系統腫瘤分類將高級別膠質瘤（high grade gliomas，HGG）定義為異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）基因突變型Ⅳ級星形細胞瘤和IDH-1野生型膠質母細胞瘤，是一種高度惡性的腦腫瘤［1］，是具有遺傳不穩定性和高度浸潤性細胞的異質群體，患者常預后不良，死亡率高，中位生存期僅12個月［2］。IDH-1基因突變被認為在神經膠質瘤發生中起重要作用，與IDH-1野生型相比，IDH-1突變型患者預后更好且生存期更長；因此，IDH-1狀態可作為臨床預后評估指標［3-4］。Ki-67指數可評估腫瘤的增殖能力和惡性程度，已廣泛應用于臨床［5］。

分形維數（fractal dimension，FD）是描述形態復雜度的參數，與影像組學中對圖形內部灰度和紋理的分析不同，FD可量化描述腫瘤生長過程中的抽象形態，是一個較新穎的形態學參數。因此，術前評估IDH-1突變狀態及Ki-67指數對治療方案的選擇具有重要意義。本研究測定了MRI多個序列上腫瘤邊緣與水腫帶邊緣的FD值，探討FD值和Ki-67指數術前無創評估HGG患者IDH-1突變情況及腫瘤細胞增殖活性的價值。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性收集2020年6月至2023年6月我院經病理確診為HGG并測定IDH-1突變狀態和Ki-67指數的患者75例。IDH-1野生型52例，男27例，女25例，年齡33～71歲，平均（52.48±14.51）歲；IDH-1突變型23例，男13例，女10例，年齡29～76歲，平均（47.04±16.02）歲。排除標準：①顱腦外傷；②先天性腦血管畸形；③其他顱內腫瘤；④中樞神經系統傳染??；⑤先天性神經系統疾??；⑥掃描前接受放療、化療等治療；⑦圖像質量不佳。

本研究已通過醫院倫理審查委員會批準（2020A-070），由于為回顧性研究，免除了患者的知情同意書。

1.2? 儀器與方法

采用Siemens Verio 3.0 T MRI掃描儀和頭顱16通道相控陣線圈?；颊呷⊙雠P位，頭部固定。掃描參數：T1WI，TE 16 ms，TR 2 170 ms，矩陣256×256，層厚5 mm；T2WI，TE 95 ms，TR 4 000 ms，矩陣256×256，層厚5 mm；DWI，TE 87 ms，TR 4 800 ms，層厚5 mm，矩陣256×256，b值取0、1 000 s/mm2。

1.3? 圖像分析

1.4? 病理分析

由2位病理科醫師采用雙盲法進行病理學分析，意見不一致時，由第3位醫師作出最終決定。病理學分析采用HE染色。使用免疫組織化學分析評估IDH-1突變狀態及Ki-67指數。Ki-67計算方式為染色密度最高區域中，1 000個細胞范圍內陽性細胞與總細胞數的比值。IDH-1突變狀態通過評估細胞質陽性染色的腫瘤細胞確定，染色細胞數≥10%的腫瘤細胞數為陽性（IDH-1突變型），≤10%為陰性（IDH-1野生型），對陽性患者進一步測序確定IDH-1突變狀態。

1.5? 統計學方法

采用SPSS 26.0與MedCalc軟件進行統計學分析。計量資料均服從正態分布，以[x]±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗。使用ROC曲線評估T1（腫瘤）-FD、T2（腫瘤）-FD、T2（水腫）-FD、DWI（腫瘤）-FD及綜合參數對HGG患者IDH-1突變狀態的預測效能，并對T1（腫瘤）-FD、T2（腫瘤）-FD、T2（水腫）-FD、DWI（腫瘤）-FD與Ki-67指數行Pearson相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 不同IDH-1基因型HGG患者的FD值比較

各序列測得的IDH-1野生型FD值均高于IDH-1突變型（表1）。

2.2? 不同FD值對IDH-1突變的預測效能

使用ROC曲線分析不同FD值對IDH-1突變的預測效能，其中DWI（腫瘤）-FD效果最好，AUC為0.868，預測截斷值1.305 5（表2，圖2）。綜合4個參數對IDH-1突變預測的AUC為0.892。多因素logistic回歸分析顯示，DWI（腫瘤）-FD是IDH-1突變的獨立危險因素，OR=3.962（1.296～12.111）（表3）。

2.3? 不同FD值與Ki-67指數的相關性

T1（腫瘤）-FD、T2（腫瘤）-FD、T2（水腫）-FD、DWI（腫瘤）-FD與Ki-67指數均呈正相關（r=0.471 3，0.464 1，0.485 3，0.329 8；均P<0.05），當Ki-67指數增加，FD值也隨之增加（圖3）。

3? 討論

HGG是一種預后極差的惡性神經系統腫瘤，其主要治療方法有手術切除、放療和化療等［7-9］。盡管治療方式較多，但HGG患者由于病程進展快、術前評估復雜、術后效果差，生存期仍較短［10］，因此術前準確評估腫瘤狀態尤為重要。檢測IDH-1突變或O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶基因啟動子甲基化狀態等可指導臨床診斷和治療HGG［11-12］。有學者通過影像組學或ADC值等評估膠質瘤基因突變情況或預后，為臨床提供了較多信息，但這些方法均為分析圖像內部特征或腫瘤直徑、截面面積、腫瘤與正球體之間相似性等簡單形態特征，并未考慮腫瘤生長時的整體形態特征［13-14］。FD則可描述腫瘤的整體生長形態，由于腫瘤細胞呈明顯異型性改變，腫瘤組織的力學參數和周圍組織往往不同，因此導致腫瘤界面呈復雜且不規則的幾何形狀，如影像中常見的分葉、成角或彌漫浸潤等。而膠質瘤的生長形態又與其內部基因突變關系密切［15］，加之MRI可提供具有出色空間分辨力和質量的詳細幾何信息，可簡單快速地對腫瘤或瘤周水腫的FD進行測定，為臨床醫師提供更多信息。因此，本研究基于MRI圖像對腫瘤及瘤周水腫進行分形分析，使用FD值描述腫瘤表面的結構復雜度并量化腫瘤形態，進而評估腫瘤IDH-1突變狀態，探究Ki-67指數與FD值之間的關系。

本研究發現，IDH-1野生型和突變型患者中，前者各序列測定的FD值均高于后者，可能與IDH-1野生型膠質瘤腫瘤微血管形成且血管通透性增加、腫瘤廣泛浸潤周圍腦組織及腫瘤增殖能力強有關［16-18］。由于腫瘤惡性程度高，更易形成微血管、出現分葉等改變，導致腫瘤邊界出現更多細微的褶皺、凸起或引起更大范圍的水腫，使得腫瘤表面的形態復雜度明顯增高。高級別腫瘤中細胞結構的增加限制了組織中水分子的運動，因此具有較低ADC值的組織在DWI上呈高信號［19］。HGG中IDH-1野生型的腫瘤細胞惡性程度高，細胞增殖旺盛，細胞密度增加，導致腫瘤細胞水分子彌散明顯受限。因此，在DWI圖像上勾畫的ROI即為彌散受限的腫瘤細胞高密度區［20］，相較于IDH-1突變型，IDH-1野生型細胞密度進一步加大，侵襲性進一步增強。因此，本研究中DWI（腫瘤）-FD的預測性能更優，且為IDH-1突變的獨立風險因素，這與Jiang等［21-22］預測IDH-1的結果相同。

另外，本研究還發現隨著腫瘤Ki-67指數增加，各序列測定的FD值也會增加，且測定的T2（水腫）-FD與Ki67指數相關性最高。Ki-67是一種腫瘤細胞增殖指數，廣泛用于定量評估膠質瘤生長和患者預后。有研究表明，Ki-67 10%已被用作區分低級別膠質瘤與HGG，并可用于預測患者的生存率［23］。Ki-67的高表達與腫瘤生長及對大腦的高侵襲率相關，這與本研究及Yang等［23］的結論一致。Ki-67高表達導致腫瘤瘤周水腫帶快速增大，水腫帶的形態也更加扭曲，并形成HGG中典型的指壓樣水腫形態，使得T2WI測定的瘤周水腫帶FD值明顯增加。

本研究存在的不足：由于納入、排除標準嚴格，導致樣本量小，且僅包括IDH-1野生型膠質母細胞瘤和IDH-1突變型Ⅳ級星形細胞瘤。未來應擴大樣本量，行多中心合作，分析不同組織成分腫瘤的形態特征，進行簡單快捷的量化分析，為臨床醫師提供更多腫瘤信息。

綜上所述，基于MRI圖像對腫瘤及瘤周水腫的分形分析揭示了更多的膠質瘤固有的微觀結構和病理信息，可在術前無創評估HGG患者IDH-1突變和Ki-67指數，為制訂更精準的治療方案提供依據。

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