潛陽育陰顆粒改善中年高血壓病人血管功能的臨床研究

戴晶 商錳男 李明峰 王威 鄒沖

摘要 目的：觀察潛陽育陰顆粒聯合氨氯地平改善中年高血壓病人血管功能的臨床研究。方法：納入70例符合納入與排除標準的中年高血壓病人，對照組采用氨氯地平片作為基礎降壓方案，試驗組在對照組基礎上加用潛陽育陰顆粒，干預12周。觀察干預前后兩組超極速脈搏波［左側頸動脈收縮開始（LCCA-BS）、左側頸動脈收縮結束（LCCA-ES）、右側頸動脈收縮開始（RCCA-BS）、右側頸動脈收縮結束（RCCA-ES）］、血壓、中醫證候積分、安全性指標等差異。結果：治療12周后，試驗組較對照組RCCA-ES下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療8周后，試驗組較對照組收縮壓下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療12周后，試驗組總有效率優于對照組，差異有統計學意義（97.14%與77.42%，P＜0.05）。治療12周后，試驗組中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療8周、12周后，試驗組頭痛、心悸改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療12周后，試驗組尿酸水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：西藥聯合潛陽育陰顆粒保護中年高血壓病人血管彈性功能優于單純西藥治療。

關鍵詞 中年高血壓；潛陽育陰顆粒；血管功能；超極速脈搏波

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.019

基金項目 江蘇省衛健委老年健康科研項目（No.LK2021003）；南京中醫藥大學中醫優勢學科三期項目（No.ZYX03KF072）；江蘇省中醫院2022年度科主任學術提升專項課題（No.K2022YZR09）

作者單位 南京中醫藥大學附屬醫院（南京? 213363）

通訊作者 鄒沖，E-mail：yfy105@njucm.edu.cn

引用信息 戴晶，商錳男，李明峰，等.潛陽育陰顆粒改善中年高血壓病人血管功能的臨床研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：872-877.

心血管疾病是導致我國城鄉居民死亡的首位原因，帶來了持續增長的住院率和巨大的費用支出。在我國3.30億心血管疾病人群中，高血壓病人約2.45億例，既是獨立疾病，又是危險因素［1］。高血壓造成的血管功能問題進一步導致腦卒中、冠心病、心力衰竭、終末期腎病等并發癥。盡管將血壓控制在正常范圍可減少部分心腦血管事件，已受損的血管仍殘存50%的事件風險［2］。

一項納入了7178名45～59歲中國人群的研究顯示，中年人群高血壓發生率約為29.12%，且男性發生率高于女性［3］。老年高血壓病人以動脈硬化及僵硬度增加等血管結構改變為主要表現，中年高血壓病人動脈多數無器質性病變，且此類人群預期壽命長，提前干預具有可控性［4］。因此，早期關注中年高血壓病人血管功能具有重要的社會價值。

目前，評估血管功能的方法包括動脈僵硬度、內皮功能、血管平滑肌功能和生化指標等［5］。其中，脈搏波（pulse wave velocity，PWV）增高已明確可作為心血管事件和全因死亡的強預測因子，與大動脈僵硬度呈正相關，可評估潛在的動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）［6-7］。超極速脈搏波速度（ultrafast pulse wave velocity，ufPWV）是一種測量PWV的新技術，局部高頻測量可一定程度減少傳統方式受傳導距離與時間的

誤差［8］。有研究表明，在血管緊張素受體拮抗劑（ARB）基礎上聯用氨氯地平可顯著改善PWV及內中膜厚度（intima-media thickness，IMT），以保護血管功能［9］。氨氯地平可防止AS發生［10］，但可能發生水腫、面部潮紅、牙齦增生等不良反應。因此，在氨氯地平基礎上聯合使用中藥，可能對高血壓病人在保護血管方面發揮增效減毒的功能。江蘇省中醫院特色院內制劑潛陽育陰顆粒已應用于臨床十余年，在高血壓腎損傷及血管保護方面取得了一定成果。本研究基于高血壓“陰虛陽亢”的基本病機，進一步探討潛陽育陰顆粒聯合氨氯地平對血管功能的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2022年1月就診于江蘇省中醫院的高血壓病人70例，納入66例，脫落4例。其中，試驗組35例，對照組31例。所有病人均自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

原發性高血壓2級、3級；參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》，符合中醫陰虛陽亢證的辨證診斷；參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》血壓達標，即收縮壓＜140 mmHg和/或舒張壓＜90 mmHg；根據世界衛生組織對中年的定義，年齡45～59歲。

1.2.2 排除標準

繼發性高血壓；有嚴重威脅生命的疾病，如急性心肌梗死、腦卒中、心功能Ⅳ級、惡性心律失常；有鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/ARB禁忌證的病人；肝功能異常（轉氨酶大于正常值2倍）；有精神疾病病史或法律認定的殘疾病人；目前正參與其他藥物臨床試驗。

1.3 研究方案

1.3.1 導入期

針對血壓不達標的病人，即收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，在規范降壓方案（氨氯地平每日5 mg，必要時加至每日10 mg）治療4周，血壓達標后再隨機入組。

1.3.2 治療方案

對照組：氨氯地平片每日5.0 mg口服，療程為12周。采用苯磺酸氨氯地平片（規格：每片5.0 mg，相當于苯磺酸左旋氨氯地平每片2.5 mg），商品名不限。

試驗組：在對照組基礎上加用潛陽育陰顆粒20 g，每日2次沖服，療程為12周。潛陽育陰顆粒為江蘇省中醫院院內制劑，由鬼針草、制何首烏、山茱萸、玄參等組成；每袋10 g，每盒10袋，蘇藥制字Z20100007。

治療過程中，若血壓未達標，首先增加氨氯地平5.0 mg；若4周后，仍未達標，可考慮聯合其他類型降壓藥，具體用藥根據實際情況調整。若出現血壓偏低的情況，根據實際情況調整。

研究期間為控制危險因素，根據病情選擇阿司匹林、調脂藥、降糖藥物等。禁止使用可能有降低血壓作用的中成藥，如松齡血脈康膠囊、天麻鉤藤顆?；蚓哂袧撽栍幾饔玫闹兴幖爸谐伤幍?。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般指標

年齡、性別、煙酒史、治療史、既往史等。

1.4.2 安全性指標

血常規、肝腎功能、血脂4項、尿常規、心電圖等。

1.4.3 療效性指標

血壓、1個心動周期內左右頸動脈收縮起始PWV（PWV-BS）和收縮期末期PWV（PWV-ES）、中醫證候積分評分標準。中醫證候積分：主癥（眩暈、頭痛、腰酸、膝軟、五心煩熱），次癥（心悸、失眠、耳鳴、健忘），結合舌紅、少苔、脈弦細而數；按照癥狀的輕中重程度，主癥0、2、4、6分；次癥0、1、2、3分，舌脈不計分。

1.4.4 觀察時間

血壓、中醫證候積分：給藥前、給藥后第4周（±5 d）、第8周（±7 d）、第12周（±10 d）；PWV-BS、PWV-ES、安全性指標：給藥前、給藥后12周（±7 d）。

1.5 中醫證候療效判定標準

中醫證候積分變化（%）＝［（治療前積分－治療后積分）／治療前積分］×100%。顯效：中醫證候積分減少＞70%；有效：中醫證候積分減少30%～70%；無效：中醫證候積分減少＜30%。

1.6 統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數、四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用獨立樣本Wilcoxon秩和檢驗，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較

治療前，兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

2.2 兩組治療前后血管功能指標比較

治療12周后，試驗組RCCA-ES低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組治療前后血壓比較

治療4周、8周、12周后，試驗組和對照組收縮壓和舒張壓均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療8周后，試驗組收縮壓低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后血壓比較（x±s）單位：mmHg

時間組別? ?例數收縮壓舒張壓

治療

2.4 兩組治療前后中醫證候評分比較

治療8周、12周后，試驗組頭痛、心悸評分改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。治療12周后，試驗組中醫證候總分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.5 兩組中醫證候療效比較

治療12周后，試驗組總有效率優于對照組，差異有統計學意義（97.14%與77.42%，P＜0.05）。詳見表6。

2.6 兩組治療前后尿酸比較

治療12周后，試驗組尿酸低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

3 討 論

據2021年中國心血管病年報顯示，心血管病死亡率處于升高趨勢，并高居首位［1］。高血壓導致的心腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）等靶器官損害的主要因素為高血壓引起血管結構與功能改變，與血壓水平呈連續、獨立、直接的正相關關系［6］，因此，保護血管功能是預防CVD等靶器官損害、降低心血管病死亡率的重要手段之一。目前，高血壓呈年輕化趨勢，中年病人雖然短期內心血管風險較低，若不進行有效管理，隨著年齡增長及血壓升高帶來的持續損害，可增加CVD風險。血管的彈性功能病變早于IMT、AS等結構性病變［11］。

PWV是以客觀指標量化血管彈性功能的檢測手段之一［12］，已被列入多國的高血壓防治指南。PWV增快可作為心血管事件及全因死亡的強預測因子［13］。傳統的測量PWV方式有多種，如頸-橈PWV、股-踝PWV、肱-踝PWV、頸-股PWV，但由于操作復雜，耗時較長，估算距離導致誤差，臨床應用不便。我院引進的ufPWV以2 000幀/s超高頻實時計算局部動脈的PWV，彌補了傳統測量方式的缺陷［14］，對早期評估中年人群血管功能以減少靶器官損害具有前瞻性的臨床意義。

AS與高血壓密切相關，血壓升高引起全身細小動脈痙攣、硬化，進一步累及中、大動脈，造成內膜損傷、脂質聚積，形成AS。中醫學認為，血管收縮與舒張障礙，與陰陽失衡相通，陰陽相互平衡。平素情志不舒，焦躁易怒，引動肝風，即風陽上亢；或失于調攝，或年老體衰，陰精不足，使得水不涵木，而肝陽偏亢，即陰虛陽亢。久病入絡，又可夾瘀。肝郁陽亢則化熱，瘀熱相搏而發此病。潛陽育陰顆粒是在“瘀熱”理論指導下，由何首烏、鬼針草、牛膝、山茱萸、澤瀉、玄參6味藥物組成。何首烏、山茱萸、牛膝為“三補”，補益肝腎，育陰以制陽亢；鬼針草、玄參、澤瀉為“三瀉”，清熱而防滋膩，補不留邪、瀉不傷正［15］，三補三瀉，則邪去正自復，使肝腎得補、氣血得復、瘀濁得化，長期應用臨床取得了顯著療效。

本研究結果顯示，兩組治療后PWV-BS、PWV-ES均較治療前下降，試驗組治療12周后RCCA-ES低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。相關研究顯示，相較于cIMT、PWV-BS，PWV-ES與年齡顯著相關，可能是早期診斷和定量評估AS的新方法，且RCCA-ES不易受性別等因素影響，可較好地反映動脈彈性功能變化［16-17］?，F代藥理研究顯示，潛陽育陰顆?？赡芡ㄟ^抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶、蛋白激酶、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和調節fas和fasL基因的蛋白表達，進而抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的血管內皮細胞損傷與凋亡，發揮保護血管內皮功能的作用［18-19］。其中，鬼針草具有改善脂質代謝、清除氧自由基、預防和治療血管粥樣硬化等作用［20］；何首烏通過主要成分二苯乙烯苷（TSG），發揮抑制血管內皮細胞環氧化酶2（COX-2）活性、減少血栓素A2（TXA2）釋放、降低高同型半胱氨酸血癥誘導升高的AngⅡ和內皮素1（ET-1）水平等，保護血管功能［21］。

本研究結果顯示，治療8周后，試驗組收縮壓低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組收縮壓由治療前（133.06±7.14）mmHg降至第8周（123.35±6.82）mmHg后保持平穩。觀察組在穩定血壓方面較對照組具有優勢，可能與中藥的多靶點作用有關［22］。何首烏與鬼針草是潛陽育陰顆粒的君藥，一補一泄，具有清肝泄熱、制約亢陽、補益肝腎、滋養真陰的功效，全方在整體調節人體陰陽平衡、穩定血壓方面具有優勢，可減少血壓變異性對血管造成的損傷［22］。

本研究結果還顯示，治療12周后，試驗組尿酸低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。尿酸水平與血管損傷和心血管危險密切相關［23-24］。中草藥通過多途徑、多靶點降低尿酸，常見途徑包括調節黃嘌呤氧化酶（XO）的活性以抑制尿酸生成，增強尿酸轉運蛋白以促排泄，干擾NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥小體以減少痛風炎癥反應， 調節氧化應激等［25］。潛陽育陰顆粒降低尿酸的機制可能與牛膝、澤瀉、山藥、茯苓的藥理作用相關。牛膝和澤瀉是臨床常用的降尿酸中藥，牛膝可提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低血清脂質過氧化物水平，并調節機體免疫和代謝。澤瀉的乙醇提取物在不損害腎功能情況下，XO可降低尿酸水平［26］。山藥提取物通過抑制腎臟尿酸陰離子轉運體1（URAT1）等促進尿酸重吸收蛋白活性，提高促進有機陰離子轉運蛋白1（OAT1）等促進尿酸排泄蛋白表達，達到降低血尿酸的目的［27］。茯苓通過上調OAT1表達量及下調腎臟尿酸鹽轉運體1（URAT1）、葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9）表達，促進尿酸排泄［28］。

綜上所述，氨氯地平聯合潛陽育陰顆粒的中西醫結合治療方案在降低收縮壓、保護中年高血壓病人血管彈性功能方面，具有潛在優勢，同時在改善頭痛、心悸等方面更有優勢。目前關于中年高血壓人群的研究較少，中年人群的年齡定義不一，多數是將中青年、中老年合并開展的研究。本研究納入的中年高血壓人群樣本量有限，觀察時間較短，未進行亞組分析深入探討潛陽育陰顆粒對血管彈性保護的影響，仍需進一步深入研究。

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（收稿日期：2023-01-15）

（本文編輯薛妮）