從中醫整體觀探討“五體”與卵巢衰老的關系*

阮鑫,姜懿桐,董曉英

1.首都醫科大學中醫藥學院,北京 100069; 2.首都醫科大學基礎醫學院,北京 100069

卵巢作為女性最重要的生殖與內分泌器官,調控著各種女性激素的平衡。卵巢衰老是一個多因素作用的復雜過程,卵巢功能隨年齡的增長逐漸減退,表現出卵巢激素紊亂、月經周期不規則、卵泡數量減少、卵母細胞質量降低、生育力下降以及與卵巢衰老有關的其他系統疾病。具體表現包括:焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神、神經系統疾病;骨質疏松、骨折等運動系統疾病;動脈粥樣硬化、冠心病等心血管系統疾病;糖尿病、免疫性甲狀腺炎等內分泌系統疾病以及衰老過程中女性患卵巢腫瘤性疾病的風險增加。因此,卵巢衰老可能是全身衰老及一般健康的指標,嚴重影響女性的身心健康和生活質量。中醫整體觀強調“有諸內、必形諸外”,故“視其外應,以知其內臟,則知所病矣”。五臟與五體是藏象理論的重要組成部分。五體包括骨筋脈肌皮,是五臟所養的五種機體組織,其強弱可以反映五臟的盛衰,其功能障礙也可以通過調養五臟得到改善。因此五臟為根、為本、為源,對五體是生養、充實、主管的作用;反過來,內在臟腑的盛衰又會通過五體得以表現?！鹅`樞·決氣》曰:“兩神相搏,合而成形,常先身生,是謂精?！蹦I為先天之本,封藏來源于父母的先天之精。先天之精包含重要的兩個功能,一是主生長發育,發育人體的臟腑組織器官,養育形體。故《素問經注節解》中有“人之盛衰,皆本源于腎”的論述。腎精源于先天,又受后天培育而源源化生,故五臟相互影響而使得生命正常盛衰。二是其中的生殖之精被稱為天癸,《素問·上古天真論》云:“女子二七而天癸至,任脈通,月事以時下,故有子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！蹦I中精氣的盛衰影響著天癸的至與竭,進而影響女性生殖。故腎在女性腎-天癸-沖任-胞宮的生殖軸中,對女性的生殖衰老起著主導作用。綜上,腎與卵巢的關系密切,其藏精主生殖的功能與卵巢的功能類似。本文將分別從骨筋脈肌皮與卵巢衰老的關系探討腎通過影響其他臟腑而使得卵巢衰老反映于五體的特征,為后續卵巢衰老的臨床實踐和基礎研究提供思路。

1 骨與卵巢衰老

《素問·六節藏象論》曰:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也?！本团远?其腎藏精、主生殖這一特點與女性卵巢功能密不可分,故中醫的腎可反映卵巢的功能。有研究提出,血清激素T值與雌二醇(estradiol,E2)的水平可作為腎虛證的現代科學依據[1]?！端貑枴ゐ粽摗吩?“腎主身之骨髓?！惫省澳I主骨、生髓”這一功能變化可反映卵巢的衰老。臨床研究表明,卵巢衰老的女性患骨質疏松癥、骨折、骨關節炎等疾病的風險顯著增加[2]。而人體骨骼性質之所以能夠保持穩定,是由于破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成之間達到了一種相互平衡的狀態[3]。若骨吸收程度高于骨形成,導致骨量丟失,則會加重骨折和骨質疏松癥的風險。而卵巢衰老會通過影響體內各種生殖激素的水平對破骨細胞或成骨細胞發揮作用,進而影響女性的骨骼健康。例如Kisspeptin、卵泡刺激素、促黃體生成素、雌激素、孕酮等生殖軸不同部位產生的激素以及激活素和抑制素也都會對骨骼產生一定的影響,但后者的作用機制目前尚未明確。

Kisspeptin(Kp)由下丘腦KISS1(非人體Kiss1)基因編碼,是一個共有145個氨基酸的蛋白水解產物。研究證明,在小鼠胚胎來源的間充質干細胞中,kisspeptin-10利用活化T細胞核因子c4(NFATc4)來增加骨形態發生蛋白2(BMP2)的表達,進而刺激成骨基因,促進骨形成,且去除Kiss1受體還會抑制成骨細胞的分化[4-5]。在卵巢衰老的小鼠模型中,卵泡顆粒細胞中kisspeptin/Kiss1系統的表達受抑制,導致Kp激素含量減少,進而抑制骨形成過程,破壞骨骼內穩態[5]。故女性體內缺乏Kp通常表現為骨量流失嚴重,骨質疏松風險顯著增加。

卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)是由垂體前葉的促性腺激素細胞合成的糖蛋白,可刺激卵泡發育和成熟。研究發現,女性在圍絕經期,脊柱與髖關節的骨質流失與FSH顯著相關,且FSH能通過NF-κB、蛋白激酶B等信號通路促進破骨細胞的表達,進而促進骨吸收[6]。卵巢衰老會刺激垂體分泌FSH增多,進而導致FSH水平升高,使得骨密度降低、骨脆性增加后易發生骨折[3]。

促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)是由垂體前葉分泌的糖蛋白激素,可以促進男女生殖系統的發育。有臨床研究測定了女性年齡相關的LH水平與骨密度的關系,結果顯示,LH與骨密度相關性明顯,血清LH水平增加,骨密度降低[7]。Xu等[8]在研究血清激素與絕經后骨密度的研究中發現,LH濃度在正常組與絕經后骨質疏松患者組中并無統計學意義。目前,LH與骨密度關系尚未有確切結論,有待進一步深入研究。

孕酮(progesterone)是一種由卵巢分泌的性腺激素,由膽固醇中的孕烯醇酮合成而來,與雌激素具有協同作用,而其受體均被表達于成骨細胞和破骨細胞中。孕酮在預防及治療圍絕經期女性的骨質流失及骨質疏松性骨折方面起重要作用[9]。卵巢衰老會導致孕酮含量下降,進而增加骨質流失的風險。臨床上常配合雌激素治療絕經后引發的骨質疏松[10]。但目前對于孕酮預防及治療卵巢衰老的具體機制研究較少。

雌激素是一種類固醇激素,主要由卵巢分泌,其通過與雌激素受體(ER)結合以直接或間接作用調控成骨細胞、破骨細胞等的增殖與分化。它的直接作用可能通過與ERa結合后激活破骨細胞Fas/FasL通路,促進破骨細胞凋亡;還可通過ER結合骨架蛋白1,降低細胞核因子κB和破骨細胞分化因子(RANKL)的活性,進而減少骨破壞,保護骨組織[11-13]。雌激素還可調節許多炎癥細胞因子(如IL-6和TNF-α)以及免疫細胞分泌的其他介質等因子,直接或間接影響骨細胞[14]。

2 筋與卵巢衰老

《素問·五臟生成》言:“諸筋者皆屬于節?！敝嗅t學認為,“筋”通過收縮和舒張來影響其附著的骨關節,最終影響人肢體的活動[15]。骨為干,筋為剛;腎主骨,肝主筋;腎藏精,肝藏血。精血相生,腎精虛不能灌溉筋木,血虛則不能營養筋骨。又因女子本身以肝為先天,肝血不足,則天癸泌至乏源,進而導致卵巢衰老。骨為筋之根本,卵巢衰老后,腎影響肝主筋之功能體現在關節軟骨結構被破壞的骨關節疾病,如關節松弛、膝蓋受損、骨關節的炎癥等;以及與女性生殖有關的絕經生殖泌尿綜合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM),表現為尿路感染、陰道萎縮、性功能障礙等?，F代研究發現,絕經后女性患骨關節炎的風險顯著增加,且主要與女性體內雌激素的水平變化有關[16]。

2.1 雌激素水平降低增加骨關節炎患病風險《素問·痿論》曰:“肝主身之筋膜……主潤宗筋,宗筋束骨而利機關?！备沃鳚欁诮畹淖饔糜匈囉诟窝渥慵白甜B。卵巢衰老后,水不涵木,肝血不充,不能濡養筋脈,故出現一系列慢性筋骨病?，F代研究發現,雌激素通過雌激素受體(estrogen receptor,ER)調節各種基因的表達,包括ERα通過影響軟骨分化和形成的關鍵調節因子Sox-9的表達以及ERs和miR-140-5p抑制軟骨細胞外基質的分解代謝,從而參與軟骨細胞的增殖分化和成熟[17-18]。另外,雌激素還可能通過ERβ抑制突觸細胞中 NF-κB通路的激活,發揮對關節滑膜細胞的抗炎作用,從而保護關節軟骨[19]。卵巢衰老導致的雌激素水平降低增加了骨關節炎的患病風險。

2.2 雌激素水平降低與絕經生殖泌尿綜合征密切相關GSM是由于雌激素減少或缺失引起的常見疾病,包括陰道萎縮、泌尿道萎縮和性功能障礙等癥狀和體征,最常表現為陰道干澀、瘙癢、復發性尿路感染、性欲減低和性交困難[20]?！端貑枴へ收摗吩?“前陰者,宗筋之所聚,太陰陽明之所合也?！鼻瓣?又稱下陰,是男、女外生殖器及尿道外口的總稱[21]。肝經入陰毛,繞陰器,亦聚于前陰。此三經氣血滋潤宗筋,宗筋得養,前陰功能正常。若腎水虧虛,水不涵木,導致宗筋不聚,表現為外陰萎縮、尿道及陰道括約肌收縮、舒張功能下降,進而導致尿路感染、尿急、尿失禁以及陰道微環境紊亂,性欲及性功能下降等?，F代研究表明,雌激素缺乏能降低陰道平滑肌細胞增殖、陰道上皮通透性、灌注和彈性蛋白水平,進而導致陰道干燥、萎縮及炎癥[22-23]。

3 脈與卵巢衰老

《傅青主女科·種子門》曰:“胞胎上系于心包,下系于命門?！毕敌陌?通于心,屬陽;系命門,通于腎,屬陰。心腎相交,水火既濟,心陽溫煦,腎精生化有源,精血充足,月經按時滿盈。若腎水虧于下,心火獨亢于上,則心陰血不足,心脈失養。而卵巢衰老伴隨著雌激素缺乏引起心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVD)的風險顯著增加是引起絕經后女性死亡的重要原因之一。

卵巢衰老引起的雌激素含量明顯下降會導致一系列心血管疾病的發生。目前已證明雌激素對心血管具有多重保護作用。首先,雌激素能夠通過釋放一氧化氮和前列環素降低冠狀動脈血管阻力,從而改善心肌缺血、冠狀動脈血流以及促進血管舒張,降低動脈粥樣硬化斑塊鈣化的風險[24]。其次,雌激素通過作用于成纖維細胞調節細胞外基質重塑,并通過ER依賴性調節心肌功能,刺激血管生成誘導心臟保護及預防心肌纖維化[25]。

4 肌與卵巢衰老

《靈樞·天年》曰:“二十歲,血氣始盛,肌肉方長,故好趨;三十歲,五臟大定,肌肉堅固,血脈盛滿,故好步。四十歲,五臟六腑十二經脈,皆大盛以平定……”人體肌肉在20～40歲保持最佳狀態,40～60歲后質量逐漸下降,并伴隨著脂肪含量的上升,60～70歲肌肉出現流失現象,70歲以上肌肉流失風險顯著上升[26]。肌肉質量下降在臨床上常表現為乏力、易跌倒、衰弱、身體殘疾等癥狀。中醫認為,脾為后天之本,氣血生化之源,肌肉的盛壯有賴于脾氣血的充養,《素問·痿論》曰:“脾主身之肌肉?！甭殉菜ダ虾?腎中精氣虧虛,不能溫養激發后天,脾主運化功能減弱,肌肉失榮而出現痿廢不用?，F代研究發現,隨著人體腸道功能發生紊亂,代謝功能受損的同時,肌肉質量也會降低[26]。隨著卵巢衰老,女性脂肪總量、百分比及中心脂肪堆積更高且脂肪組織發生再分布,而卵巢雌激素主要增加女性腹部內臟、臀部和股骨皮下區域的外周脂肪儲存,故表現出女性向心性肥胖的特點[27]。除此之外,Collins等[28]綜述了女性的肌肉質量與力量的損失也與體內雌激素水平下降有關,但目前雌激素對骨骼肌的作用機制尚未清楚。

有研究發現,由卵巢分泌的睪酮也會對女性骨骼肌產生一定的影響。睪酮可以通過刺激β-catenin連接蛋白增加星形細胞的數量,星形細胞通過分化成肌肉纖維和新的星形細胞促進肌肉再生[29]。同時,睪酮也可以刺激肌肉衛星細胞的增殖,衛星細胞再分化成肌細胞或進行有絲分裂為肌纖維提供細胞核[30-31]。故卵巢衰老后引起睪酮水平降低,最終也會破壞肌肉的再生過程。

5 皮與卵巢衰老

《筆花醫鏡》曰:“然肺氣之衰旺,關乎壽命之短長,全恃腎水充足,不使虛火煉金,則長保清寧之體,而壽臻永固?！蹦I水虧,則肺氣弱,其濡養、滋潤皮膚的功能失調,故見皮毛失養、枯槁不澤等皮膚衰老表現?，F代研究認為,皮膚衰老是指因衰老而導致機體對皮膚調控能力下降,進而引起外表形態、色澤、皮膚彈性等改變。有研究表明,雌激素剝奪與干燥、細紋、萎縮和皮膚傷口愈合延遲有關[31]。由于雌激素在角質細胞、黑素細胞和成纖維細胞中合成,故雌激素水平的下降主要通過影響表皮與真皮層的細胞,進而導致女性皮膚的衰老[32]。

雌激素中的E2水平對表皮層的角質細胞起主要調控作用。研究發現,E2與ER結合,經cAMP途徑加快了角質細胞增殖[33],且E2還可通過促進抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的表達抑制角質細胞凋亡[34]。在臨床研究中還發現,對絕經后婦女體內注射E2進行治療后,其皮膚表皮會變厚[35]。這充分說明E2能夠促進角質細胞增殖,從而影響表皮層的增生。另外,17βE2通過促進成纖維細胞的增殖或抑制基質金屬蛋白酶1的合成,進而增加膠原纖維含量[36]。除此之外,雌激素可以刺激真皮層的透明質酸合成增加,從而保證皮膚水分、延緩皮膚衰老[37]。

6 結語

卵巢作為女性最重要的生殖與內分泌器官,其衰老必然會引起各個系統之間平衡失調。故卵巢衰老會表現為全身眾多組織和器官的功能衰退,包括骨鈣流失、筋膜受損、血管平滑肌彈性減退、骨骼肌質量下降、皮膚衰老等。而這些表現都與中醫五臟合五體的論述一致。

《素問·陰陽應象大論》曰:“年四十,陰氣自半,起居衰矣?！甭殉补δ芟陆凳菑哪I中精氣不足開始,之后影響到其他臟腑。肝衰,筋不能動;心衰,血氣懈惰;脾衰,其肉不實;肺衰,榮華頹落。落實到五體,最早表現在由腎衰引起骨的功能衰退,從而女性患骨質疏松、骨折、骨關節炎等疾病的風險增加;其次,女子以肝為先天,精血互化,腎衰之后影響到肝血生成,進而血不養筋,導致宗筋不束等筋膜、關節軟骨、外陰萎縮等疾病;再次,腎水虧于下,不能制約心火,心火熾盛,煎熬津血,則見血脈不利、地道不通;從次,先天之精氣虧虛,不能培育后天脾胃,導致脾胃生化乏源,肌肉不充而痿廢不用;最后,腎水虧虛,子病及母,肺不布津,肌膚失榮,則皮老色衰,彈性減退。而中醫的哲學思想之一就是重視整體觀,認為人體是一個有機整體,構成人體的各個組成部分,如器官、臟腑、五體等在結構上密切聯系,功能上相互為用,病理上又相互影響[38]。故卵巢衰老能通過外在五體表現而反映出來,但五體作為五臟整體觀的重要組成部分,其具有的現代科學內涵尚未被深入挖掘。用現代人的思維和科技手段去解讀中醫藥,探索、解釋五體與卵巢衰老之間蘊藏的整體觀,在傳承經典的基礎上做到創新與發展,能為指導卵巢衰老的臨床治療和基礎研究提供借鑒和思路。