從脾虛痰濕、瘀、毒論治胃癌前病變*

楊瀾,劉俊保,2

1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046; 2.河南省人民醫院,河南 鄭州 450003

胃癌(gastric cancer,GC)是消化系統常見惡性腫瘤。2020年世界衛生組織數據顯示,我國胃癌新發47.9萬病例,死亡37.4萬例,分別占全球胃癌發病和死亡的44.0%和48.6%,發病率與死亡率均在惡性腫瘤中居第3位[1]。胃癌由多因素參與,多階段演變,過程漸進漫長。公認的演變規律為:正常胃黏膜-慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌[2]。胃癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)是癌變形成前的重要階段。PLGC是病理性概念,包括腸上皮化生(intestinal metaplasia,IM)和異型增生(dysplasia,Dys),常伴生存在于慢性萎縮性胃炎疾病(chronic atrophic gastritis,CAG)中,是胃癌發生的獨立高危因素[3]。于PLGC期逆轉細胞惡變,減少胃黏膜異型增生,干預阻斷CAG進程是胃癌防治的重點。

PLGC臨床常見胃脘脹滿、嘈雜、疼痛、納差等癥狀,中醫學將其歸屬于“胃痛”“呃逆”“癥瘕痞塊”等范疇。中醫在治療上以脾虛為本,結合痰、濕、毒等病因病機辨證論治,全面調節身體內環境,改善胃微環境,調控抑癌基因,改善胃黏膜萎縮,甚至逆轉IM和Dys的病理變化,對防治PLGC有重要意義[4]。筆者結合導師劉俊保教授臨床經驗,認為本病以脾虛為本,痰、濕、毒為其主要病因病機,總結如下。

1 PLGC病因病機

1.1 正氣虧損,脾虛胃弱PLGC是由內外因多種致病因素互相作用,逐漸進展的復雜過程。在這一過程中,脾虛為致病的根本?！鹅`樞·本神》記載:“脾氣虛則四肢不用,五臟不安?！逼⑽富鷼庋?為機體提供后天營養,使氣機升降得宜。脾氣受損則氣血虛少,納運失常,不能濡養胃陰。同時,“脾為之衛”,具有祛邪外出、保衛機體的作用,脾氣受損則邪氣居于陽明胃腑,傷伐胃陰,胃壁黏膜失于濡養,皺襞黏膜變細,腺體逐漸萎縮、腸化,上體內瘤變等癌前病理性改變逐漸形成[5]。劉璐菘等[6]認為,ATP合成受損與線粒體退行性變直接相關,而脾虛胃弱會引起線粒體退變,細胞自噬水平降低,免疫因子表達下降,引發細胞壞死,最終導致惡變。

總體來說,脾氣虛衰,水谷精微運化失常,后天營養不足,無法濡養于胃腑,灼傷胃陰,燥濕失濟,胃壁黏膜受損,則胃的屏障保護功能下降,無力祛邪外出,從而引發癌前病變。

1.2 脾胃濕阻,痰濁內生中醫素有“百病皆由痰作祟”“怪病多痰”之說。脾屬陰,主運化。脾虛失運,則水濕易生。濕邪重濁,纏綿難愈,稽留于胃,則清濁升降異常,津液內停,化濕成痰。飲食偏嗜,過食辛辣味厚之品,長期吸煙飲酒等均可導致中焦濕邪內生,凝液成痰。脾胃之生理特性為“痰邪”內生提供微環境。痰濁生成,壅阻脾胃,流竄經絡,進一步損傷胃絡。痰有有形、無形之分,有形之痰是由喉中咳出,肉眼可見的病理性液體;無形之痰則變化多端,伏于體內產生各種病理變化。本病多由無形之痰引發,浸淫于胃腑,影響胃壁細胞的動態平衡,誘發胃部疾病。張慈安等[7]認為,痰濁是癌細胞生存的主要不良環境之一。胃黏膜細胞代謝異常是疾病惡變的主要原因,細胞因子異常代謝產生的物質即為痰濁。痰濁凝結積聚,構成特殊的痰環境,促進微血管生長,為腫瘤細胞供給營養,為胃癌形成提供腫瘤微環境[8]。

濕邪損傷脾胃,使胃黏膜代謝異常,蘊而成痰,痰濁又進一步傷及胃絡,為癌細胞形成提供環境,因此痰濁是GC形成的條件。痰隨氣行,變化多端,致病廣泛,因此痰濁又易損傷他臟,是GC轉移的物質基礎。

1.3 外毒侵襲,毒瘀互結“毒”分為外毒與內毒。外毒包括外感六淫邪氣、疫癘之氣、飲食藥物之毒或者幽門螺桿菌感染(Helicobacter pyler,Hp)等;內毒指脾胃受損,內生火、氣、血、痰等病理產物,膠頑難消,積而成毒。二者在致病時相互影響,相互轉化。外毒使臟腑功能受損,產生內毒,內毒反之耗損正氣,無力抵御外毒侵襲,加重病情。多種毒邪久稽體內,損傷胃絡,絡道不通,氣血津液凝滯難行則形成瘀滯。瘀毒互結,痹阻于胃,氣血運行不暢,動態平衡失和,復生他邪,諸邪積聚,彼消彼長,攻竄破壞胃黏膜表皮細胞,影響胃泌素分泌。胃泌素是由胃分泌的一種激素,可促進胃蛋白酶原分泌和胃黏膜細胞的分裂增殖,是消化系統的重要激素[9]。毒瘀互結之微環境影響胃泌素分泌,胃蛋白酶原生成減少,促進促炎因子升高,增強炎癥反應,加快炎-癌轉化[10]。

多種毒邪夾積成瘀,凝滯臟腑,降低胃黏膜的防御,影響胃分泌功能,使代謝異常,促炎因子升高,誘發消化系統疾病,加快細胞惡化,加速癌變進程。

由以上對PLGC病因病機分析可以看出,脾氣虛衰,陰液受損為本病致病的根本,痰濕是發病的物質基礎,瘀毒是疾病進展的關鍵,故認為脾虛痰濕、瘀毒互結是其主要病因病機。

2 中醫治療

2.1 益氣固本,補腎滋陰PLGC始見脾虛,遷延不愈,后期氣陰兩傷,傷及腎本。脾腎為先后天之本,腎陰提供先天之精,脾胃功能得以正常運行;脾胃為腎提供后天氣血充養,二者相互滋生、相輔相成。脾腎失調則津液運化失常,傷及胃陰,胃喜潤惡燥,陰液受損則出現陰虛熱證。因此在治療上應以益氣固本、補腎滋陰為根本。益氣固本重在健運脾胃,使脾氣得復,脾氣得復則全身氣血津液的生成輸布可正常進行,從而滋養胃腑,腐熟水谷精微,以溫養機體,修復自身。補脾藥多采用甘淡之品,以達滋而不膩之效。補腎藥應選用滋陰益精之品,補腎益氣的同時上寄于胃,濡養胃陰,復其通降之性。胃陰得固則燥濕相濟、納運有常。臨床常用黃芪、白術、沙參、石斛。黃芪是補氣藥之首,可以補虛益精,現代藥理學研究表明,黃芪可以增強T淋巴細胞增殖作用,提高巨噬細胞吞噬能力,提高NK細胞活性,從而提高免疫力,其提取物黃芪多糖可抑制癌細胞侵襲,有明確的抗腫瘤,抗氧化作用[11]。白術多糖和內酯類成分可以改善腸胃功能,調節JAK-STAT信號通路的基因表達,減少病理損傷[12]。石斛多糖可以促進益生菌生長,刺激T細胞活性,增強吞噬能力,激活抗氧化酶HO-1和NF-κB信號通路,抑制HelaS3細胞水平,減輕炎癥反應,改善胃腸功能,調節免疫水平,抑制腫瘤細胞的生長增殖[13]。

2.2 健脾理氣,祛濕化痰“濕去則脾運有權,脾健則濕邪得化”,“治痰先理氣,氣順則痰消”。飲食、氣候、環境等都可引起濕邪入侵?！夺t碥》中提到“胃者,津液之海也,故痰聚焉”,說明內外濕相合而入里生痰,治療上應健脾理氣、利濕祛痰。施俊[14]常用消痰和胃方辨證施治,方由柴胡、法半夏、茯苓、黃連、白花蛇舌草、蒲公英、桂枝、酒大黃、白芍、炙甘草等組成。研究表明,消痰和胃方可降低癌基因p65的表達,升高Caspase-3表達指數,干預Notch-1通路,恢復細胞增殖與凋亡的動態均衡,從而逆轉PLGC[15]。半夏降逆止嘔、行氣化痰,可抑制胃酸分泌,保護胃上皮黏膜,改善胃腸運動,抑制胃癌細胞的增殖分裂[16]。黃連清熱利濕、抗菌消炎,減緩黏膜萎縮[17]。全方氣痰并治,健脾利濕化濁,可有效改善痰濁形成的炎性微環境,減少胃癌細胞的黏附,抑制腫瘤間質細胞,臨床療效顯著。

2.3 活血化瘀,解毒抗癌毒邪病因多樣,病機復雜,纏綿難愈,長居胃腑,損傷血絡而致血瘀。其與瘀血膠著,相兼為患,是本病致病的關鍵。在解毒抗癌的基礎上,不忘活血化瘀,是祛邪實的核心要點。張聲生認為,解毒化瘀是阻斷癌變的重要防線,在治療上常采用白花蛇舌草、藤梨根、蒲公英、半枝蓮以解毒化瘀、抗癌散結,丹參、川芎、當歸等補血活血化瘀[18]?；鼋舛痉娇梢陨险{PGI、G-17、IL-6、sIL-6R的表達水平,以緩解炎癥,增強細胞免疫,降低STAT3、VEGF 等因子的表達[19]。方中白花蛇舌草與半枝蓮是解毒抗癌的常用藥對,二者涉及的核心靶點有PTGS2、PTGS1、TP53等,作用于癌癥通路、AGE-RAGE信號通路、EGFR信號通路、IL-17 信號通路、p53 信號通路等,使VEGF生成降低,以抗血管生成,抑制腫瘤細胞生長及增殖,逆轉胃癌病理變化[20]。配以丹參、雞血藤活血通絡、化瘀消癰,當歸、生地黃養血活血,地龍、全蝎解毒散結。

概言之,PLGC因脾氣虧虛,腎氣不足,氣血生化乏源,運化失常,陰液耗傷,濕蘊生痰,外邪侵襲,內生濁毒,久而致瘀,內外虛實合邪,復而繼續損傷脾胃,形成本虛標實,虛實夾雜的復雜病機。中醫治療上,要抓其關鍵,以扶正補虛為本,脾腎同治,氣陰雙補,使機體自身祛邪外出。補益脾氣是治療的基礎,要貫穿治療全過程;利濕祛痰化濁,抑制腫瘤微環境的生成,使其向正常環境轉變是治療的重要方向;化瘀解毒使內外毒邪排出體外,從而阻斷癌變,是治療的核心環節。故健脾益氣,補腎滋陰,利濕祛痰,化瘀解毒是延緩PLGC進程的基本治療原則。

3 病例舉隅

患者張某,男,66歲,2022年11月初診。主訴:胃脘部脹痛3個月余?，F病史:患者3個月余前飲酒后出現胃脘部脹痛、喜揉喜按,嘈雜,反酸,進食后加重,于當地醫院查胃鏡示:慢性萎縮性胃炎、反流性食管炎、幽門潰瘍、賁門息肉。碳13呼氣試驗:Hp(+)。病理:(胃竇)黏膜輕度慢性炎,輕度腸上皮化生?，F癥見:胃脘部脹痛,喜揉喜按,按揉后可緩解,進餐后加重,嘈雜,口苦,反酸,口干不欲飲,乏力,納少眠可,二便可,舌紅、苔黃白,脈弦數。西醫診斷:胃癌前病變。中醫診斷:胃脘痛(脾虛胃弱、瘀毒互結證)。治法:健脾益胃、解毒化瘀。方藥:太子參15 g,炒白術15 g,生薏苡仁20 g,紫蘇梗 15 g,香附20 g,煅瓦楞子10 g,珍珠母(先煎)10 g,橘絡10 g,延胡索30 g,白花蛇舌草20 g,山楂10 g,雞內金10 g,半枝蓮20 g,半邊蓮20 g。

2022年12月二診:服上方15劑。胃脘部脹痛減輕、進食后仍有加重,嘈雜,口苦、反酸改善,口干緩解,乏力,納少眠可,二便可,舌紅、苔黃白,脈弦數?；颊呶鸽洳棵浲摧^前緩解,故將行氣止痛的香附減至10 g。納少,用萊菔子20 g,麥芽20 g,神曲10 g,以健脾消食導滯。

2023年1月三診:服上方15劑。胃脘部脹痛明顯減輕、進食后無加重,嘈雜緩解,無口苦、反酸、口干,乏力改善,納眠可,二便可,舌紅、苔黃白,脈弦數?；颊呒{可,去麥芽、山楂,胃脘部脹痛明顯緩解,去香附。

此后患者病情基本穩定,陸續服藥半年后,復查胃鏡示:慢性萎縮性胃炎、反流性食管炎。病理報告示:慢性萎縮性胃炎,未見腸上皮化生。

按:本病以脾胃虛弱為本,瘀毒互結為標。解毒化瘀同時應行氣散結,益氣補虛。抓住這一關鍵,在辨證基礎上標本兼顧,顧護胃氣、扶正祛邪、解毒化瘀,修復受損的胃黏膜,逆轉病情,使機體得以恢復。

4 結語

胃癌前病變由多種因素相互影響形成,病因病機復雜多樣。西醫以內鏡診療為主,定期隨訪,動態觀察,達到手術指征即行鏡下剝離術,缺乏有效的內科治療手段。中醫認為,PLGC是一個本虛致實、虛實夾雜,逐漸遞進的漸變過程。從中醫思維出發,辨證論治、審因論方,明確疾病分期,根據個體差異,不僅可以有效改善患者臨床癥狀,對于逆轉和阻斷PLGC病理改變也有顯著療效。

PLGC早期以痰濕為主,形成痰環境,因此早期治以利濕祛痰為主,兼以理氣通絡;中期久病致虛,內外毒邪積聚,瘀血內生,治以解毒化瘀為主,佐以扶正祛邪;后期體虛尤甚,無力化生氣血,抵御外邪,治以扶正固本為主,兼以解毒抗癌。需要注意的是,PLGC以脾腎氣陰兩虛為本,治療應始終不忘健脾益腎、固護胃陰。雖早中期側重于治療實證,亦不可攻伐太過,以免脾胃之氣耗損太過。氣為血之帥,氣能動血攝血。肝藏血,主疏泄,二者共同維護氣血正常生成與運行,因此治療時應佐以疏肝理氣藥物。

中華中醫藥協會于2017年發布了慢性萎縮性胃炎診療共識,但是PLGC仍然沒有統一的診斷及治療標準。中醫藥近幾年來在診療PLGC方面取得重大進展,雖各家學說存在分歧,尚未形成系統的辨證體系,但“治中焦如衡”,總體治療思路不變。臨床治療以扶正健脾為治則,根據病因病機,充分考慮個體差異性,觀察病理結構與變化過程,不可拘泥不變,亦不可操之過急,要力求平和徐圖。也可從上下二焦治療中焦,以常衡變,從而達到“未病先防,已病防傳”的目的。在此基礎上,參考現代醫學對PLGC的研究,動態觀察病情,中西醫結合治療,充分發揮中醫藥的優勢,從整體上調節機體內外環境,力求用藥精準,預后良好。