基于肝脾相關理論辨治非酒精性脂肪性肝病*

李水洪,韓秀珍,李巖,任娜,商洪濤

南京中醫藥大學附屬醫院,江蘇 南京 210009

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種代謝應激性肝病,與胰島素抵抗、遺傳易感性等因素密切相關,以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要病理特征,疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌[1]。隨著人們生活方式以及社會環境的改變,NAFLD已成為大多數地區主要的慢性肝病類型,其發病率正在逐年上升[2]。近年來,隨著腸道微生態相關研究的不斷深入,發現腸道微生態失衡與NAFLD、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝癌等多種肝病密切相關。1998年,Marshall首次提出“腸-肝軸”概念,指腸道與肝臟在解剖上共同源于內胚層,在功能上相互影響,主要通過門靜脈循環、膽道系統以及肝腸淋巴系統等途徑溝通[3],與中醫的肝脾相關理論相似,即肝藏象與脾藏象系統相互協調,克而為用,維持協調人體的消化吸收、氣血運行及水液代謝等功能[4]。腸道菌群被認為是一種代謝“器官”,不僅幫助宿主攝取營養和能量、修飾免疫系統,還能產生一系列代謝物以調節宿主代謝,使得腸道與遠端器官存在聯系[5]。NAFLD被認為是以肝臟病變為主的代謝綜合征,結合現代醫學對其發病機制的研究,腸-肝軸可能是NAFLD區別于其他代謝綜合征組分的關鍵。因此,本文基于中醫藏象學說,闡述中醫肝脾相關理論與腸-肝軸之間的關系,并回顧相關臨床研究,從調節腸-肝軸角度為NAFLD提供可行的中醫藥治療方案。

1 NAFLD的中醫病因病機

NAFLD屬于中醫學“肝癖”“脅痛”“積證”“肥氣”等范疇,飲食不節、勞逸失度、情志失調、久病體虛、稟賦不足為主要病因,病機總屬本虛標實,脾虛失運為本,痰濁瘀血為標,涉及濕、痰、濁、熱、瘀等病理因素,病位在肝,與脾、腎相關[6]。NAFLD與胰島素抵抗、脂毒性密切相關,為代謝紊亂性肝病,中醫認為脂質、葡萄糖等營養物質相當于脾胃運化的水谷精微之氣,當飲食不節、勞逸失度或情志失調、肝郁乘脾導致脾失健運時,物不歸正化,濕從內生,或久病體虛、稟賦不足者,腎氣化失司,氣血津液運行不暢,可化生痰飲、膏濁、瘀血等病理產物,日久可蘊濕生熱,沉積于肝臟,發為肝癖。治療上以理氣化濕、祛痰化瘀為主。過多的脂質異常沉積于肝臟而引發的慢性低度炎癥是NAFLD的重要機制,現代醫學研究顯示此病與腸道微生態紊亂密切相關,腸道微生態紊亂可通過改變腸道微生物組成、破壞腸黏膜屏障、干擾物質代謝及破壞免疫穩態等方式引起肝臟代謝營養物質異常、激活炎癥損傷,相當于中醫理論中的肝脾不調、升清降濁功能紊亂。

2 中醫學肝脾相關理論

2.1 肝脾相關的中醫學內涵《素問·玉機真臟論》言:“五臟相通,移皆有次,五臟有病,則各傳其所勝?！敝赋雠K腑之間在生理功能上相互聯系,在病理變化上按一定規律相互傳變。肝脾相關是指肝脾兩大藏象系統之間密切相關,在生理狀態下相互促進,如疏泄與運化相互為用,藏血與統血相互協調,在病理狀態下相互傳變,如肝病傳脾,脾病及肝。

生理上,肝性主動,內藏啟迪升發之氣,有助于脾升胃降,推動脾胃運化功能的正常發揮,使中焦氣機協調,周流不息,同時將膽汁排泄至小腸,進一步幫助飲食物的消化吸收。如《血證論》云:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化?！敝軐W海在《讀醫隨筆》論述脾:“性鎮靜……靜則易郁,必借木氣以疏之?！逼⑼翞橹陵幹?主靜,性善壅滯易郁,需要借助肝的疏泄之性才可避免發生陰凝壅滯之證。脾氣健旺,則水谷精氣充足,布散精氣,灌溉諸臟,肝氣得以濡養,則肝氣條達、疏泄有職。如劉完素在《名醫方論》云:“肝為木氣,全賴土以滋培……中氣虛,則九地不升,而木因之郁……人知木克土,不知土升木,知言哉!”脾為氣血之源,主生血、統血,脾氣健運,統血有度,精血化源充足,則肝有所藏,藏瀉有權,可根據人體生理活動的需要調節血液分布,使氣血運行無阻。

若肝失疏泄,氣機郁滯,可橫逆犯脾,中焦氣機斡旋失司,則脾失健運,升降失職?；蚱褡?壅滯氣機,影響肝氣條達,蘊濕化熱,郁蒸肝膽,形成土壅木郁之證。均可表現情志抑郁、胸悶太息、納呆腹脹、便秘或腹瀉等肝脾不調證候。若脾氣虧虛,血液生化無源或失于統攝,血溢脈外,可致肝血不足,失于濡養。

2.2 肝脾不調是NAFLD的基本病機脾為人體物質代謝的中心環節,“飲食自倍,腸胃乃傷”,當人體過食肥甘厚膩,超出脾胃運化的能力時,易引起脾胃氣機阻滯,或素體脾虛,運化功能不足,或因脾主四肢肌肉,人體活動減少,壅滯氣機,脾失健運,水谷精微不歸正化、失于輸布,則化為水濕,濕聚成痰,停積于體內。土病及木,濕性黏滯,阻滯氣機,肝氣條達不暢,調節人體津液代謝失職,膽汁排泄受阻,不能促進脾胃運化,加重中焦氣機壅滯,不能“泌糟粕,蒸津液”,清濁難分,濁從中而化,形成病理循環。另一方面,肝喜條達而惡抑郁,現代社會人們常處于高壓力、慢性應激以及不良作息習慣的狀態下,易導致暗耗肝血、肝氣虛弱,肝氣疏泄不暢,三焦氣化失調,推動人體代謝失職,濕阻氣郁日久,易蘊濕生熱,血行不暢,易于化瘀,濕、痰、濁、熱、瘀等病理產物沉積于肝臟,發為“肝癖”。

3 腸-肝軸紊亂是NAFLD的重要機制

NAFLD發病機制復雜,主要涉及代謝、遺傳以及腸道微生態等多種因素[2]。人體腸道微生態由腸道微生物及其所生活的環境構成,與宿主之間是一種互利共生的關系[5]。在健康狀態下,宿主與微生物處于生態平衡狀態,宿主可以影響腸道微生物的組成和功能,腸道微生物參與宿主的物質代謝、免疫系統的形成及中樞神經系統的功能等。飲食、抗生素、年齡、環境、遺傳等多種因素可擾亂腸道微生態,使腸道共生菌和致病菌物種的比例異常,引起微生物組結構和功能紊亂,即腸道微生態失衡[7]。腸-肝軸是腸道及其微生物群與肝臟之間雙向溝通的重要途徑,如肝臟分泌的抗體以及膽汁排入腸道后,可調節腸道菌群組成,肝臟中約3/4的血供來自腸道,腸道的血液經門靜脈系統回流到肝臟,其中包含飲食分子、環境毒素、微生物代謝產物和腸促胰島素等物質,使肝臟長期暴露于來自胃腸道的多種抗原,因此腸道黏膜屏障及肝臟的固有免疫系統對于防止腸道中的有害菌或毒性產物傳播至關重要[8-10]。NAFLD患者較正常人群的微生物組成有異,異常的腸道微生物群可引起腸黏膜屏障破壞,從而使腸道抗原、細菌及其產物進入肝臟,引發肝臟炎癥、損傷,釋放的血管活性物質和炎癥因子等物質隨血液循環至腸道,又可進一步造成腸黏膜缺血、缺氧以及血管通透性增加等,加重腸道功能障礙,形成惡性循環[11]。腸道微生態紊亂通過腸-肝軸途徑促進NAFLD的發生發展,可能的作用機制有以下幾種情況。

3.1 腸道微生物成分改變NAFLD患者具有腸道菌群總多樣性和豐富度降低的特點,通常轉變為更多的厚壁菌和更少的擬桿菌,糞桿菌、糞球菌及瘤胃球菌豐度降低、普雷沃氏菌及鏈球菌豐度增加,與促進全身炎癥有關[12]。有研究發現,高脂飲食小鼠與正常飲食小鼠的腸道菌群組成相比,革蘭陰性細菌比例增加[13],弗格森埃希菌(Escherichia fergusonii)是一種促進NAFLD發生發展的特定細菌,該菌及其產物可抑制脂質氧化并促進肝脂生成[14]。

3.2 腸道屏障功能破壞腸道菌群失調可損傷腸上皮細胞和細胞間連接、破壞血管屏障而引起腸道通透性增加,細菌、毒素、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和炎癥因子等有害物質可通過門靜脈系統易位至肝臟,激活肝臟固有免疫反應,上調肝臟門靜脈系統TLP配體水平,激活了肝巨噬細胞和星狀細胞上的TLR4,促進炎癥和纖維化,TLR通路的激活可以促使細胞核中NF-κB異位,誘導多種細胞因子的產生,觸發促炎級聯反應,肝巨噬細胞還可分泌腫瘤生長因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、腫瘤生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF),并刺激肝星狀細胞,TNF-α可抑制胰島素受體及其底物-1,導致胰島素抵抗[15-16]。

3.3 腸道菌群代謝產物變化如過量碳水飲食與腸道蠕動減少引起的結腸細菌過度生長都可增加內源性乙醇的發酵生成,乙醇可影響腸道微生物組成及功能、破壞腸黏膜屏障、損傷腸道相關淋巴組織(gut-associa ted lympho idtissue,GALT),對肝細胞有一定的毒性[17-18];膽堿合成減少,導致處理脂肪酸的VLDL水平降低,導致肝脂肪沉積和胰島素抵抗[19];短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是結腸菌群降解機體難以消化的多糖生成的,主要包括乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽,具有調節糖脂代謝、修復腸黏膜屏障等作用,腸道微生態紊亂時生成減少,影響功能發揮[20];膽汁酸由肝臟代謝膽固醇生成,由腸道菌群進行脫羥基及差異異構化修飾,腸道菌群失調可影響膽汁酸池水平,進而導致膽汁酸受體腸道FXR信號表達下降,可損傷腸黏膜屏障及影響糖脂代謝平衡[21]。

3.4 免疫功能紊亂肝臟是一個先天免疫器官,富含多種免疫細胞,并產生人體中的大部分免疫分子,腸道微生物對宿主免疫系統具有調節和促進發育的作用,由于肝臟不斷接收來自腸道的富含菌群代謝物、飲食和環境抗原的血液,肝臟既需要耐受這些無害物質又要時刻警惕有害物質,腸道與肝臟之間的免疫穩態可以避免過度免疫引起的無菌性炎癥或免疫不足引起的慢性感染和癌癥,當免疫穩態被打破時,可引起肝臟劇烈的免疫反應,造成肝臟病變和損傷,釋放的炎性因子等物質可隨血液循環至腸道等器官,引起慢性低度炎癥[5,22-23]。

3.5 內分泌不足腸道是人體最大的內分泌器官,腸道上皮中的內分泌細胞(enteroendocrine cell,EEC)可分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)等腸促胰島素,與胃腸蠕動、食欲控制和葡萄糖穩態等生理功能有關,可刺激胰腺分泌胰島素和胰高血糖素,有助于維持人體糖脂代謝平衡。有研究發現高脂飲食誘導的NAFLD大鼠腸道菌群組成改變,結腸L細胞數量減少,GLP-1分泌和受體數量下降,從而促進疾病發生發展[24]。目前已有大量基礎實驗和臨床試驗表明,GLP-1類似物、DDP-1或DDP-4抑制劑具有減輕體質量、減少脂質沉積、降肝酶、抗炎等作用,在改善NAFLD方面具有較好的效果[25-27]。

4 肝脾相關理論與腸-肝軸相通

4.1 生理方面中醫學認識飲食物的消化吸收與現代醫學涉及的臟器、過程大致相似?！端貑枴ち澆叵笳摗吩?“脾胃大腸小腸三焦膀胱者,倉廩之本,營之居也,名曰器,能化糟粕,轉味而入出者也……此至陰之類,通于土氣?！逼⑴c胃、大腸、小腸、三焦、膀胱均為倉廩之本,通于土氣,共同參與水飲食物的消化、吸收、代謝及排泄過程,胃受納腐熟后,下送小腸以分清泌濁,濁者由大腸排泄至體外,清者由脾吸收,脾氣散精,使五臟六腑、形體官竅得以充養?，F代研究發現,腸道微生態不僅能幫助宿主進行飲食物的分解、吸收、代謝,還能調節和修飾宿主的免疫系統,這與“脾為之衛”理論相似,衛氣是護衛機體的正氣,與肺、脾、腎有關,重點在脾,脾氣健運,則氣血充足,充養衛氣,衛氣循行于人體皮膚、黏膜、體內的腸腔等組織發揮御邪防病作用,類似于肌表屏障、腸道黏膜屏障[28]。由于古早時期的社會文化等影響,中醫關于人體解剖學的內容相對欠缺,張錫純認為:“古人不名胰而名散膏……而時時散其膏液于十二指腸之中……故曰散膏,為脾之附臟?！泵鞔_提出胰腺附于脾,與胃、大腸、小腸等同屬于脾藏象系統,胰腺分為外分泌腺和內分泌腺兩部分,外分泌腺分泌胰液,排入十二指腸中,參與飲食物的消化吸收,與中醫脾主運化水谷相似;內分泌腺分泌胰島素、胰高血糖素等激素,中醫脾氣散精與胰島素促進人體細胞攝取葡萄糖,獲取能量以供各組織正?；顒拥墓δ茴愃芠29]。中醫藏象理論認為,脾包含了胃、大腸、小腸、胰腺等臟器的功能活動,共同為人體提供水谷精微并增強衛氣,現代醫學發現腸道微生態參與上述功能。有學者認為,中醫脾的生物學內涵是腸道菌群參與宿主營養吸收、御邪護體、代謝及免疫調節等功能,腸道微生態是中醫脾重要的物質基礎[4,30]。

解剖醫學中的肝臟具有解毒、代謝、分泌膽汁、造血儲血及調節血量、免疫等功能,與中醫肝主疏泄、主藏血功能相類。有研究認為肝主疏泄主要是通過分布在各種管腔平滑肌的舒縮,實現推動氣、血、精、津液等物質在體內運行的調節功能[31]。大腸具金體而兼土性,功能降瀉濁氣,明代李梴在《醫學入門·臟腑》中首次提出“肝與大腸相通”“肝病宜疏通大腸,大腸病宜平肝經”。肝與膽互為表里,膽為清凈之腑,內藏精氣,藏而不瀉,無法為肝排泄濁氣,而大腸末端之魄門“亦為五臟使”,可為肝泄濁氣,使肝氣條暢,肝氣疏泄又可調節大腸降濁,故肝與大腸相通[32-33],這與腸-肝軸理論相似?，F代醫學認為肝與腸道之間通過門靜脈、膽道、體循環等途徑相互聯系,胃腸道可將富含營養物質的血液經門靜脈輸送至肝臟,即“食氣入胃,散精于肝”,腸道菌群可調控膽汁酸池水平及膽汁酸的合成,促進膽固醇代謝,腸黏膜屏障作為機體與外界接觸的重要“防線”,使肝臟免受外源性抗原侵害,可看作大腸為肝瀉濁,免受濁邪侵襲的生理表現;肝臟可生成膽汁,幫助胃腸道消化食物并調節腸道菌群組成。

4.2 病理方面若情志不舒,肝疏泄失職,橫逆犯脾,脾失健運,水谷精微失于敷布,清濁不分。肝疏泄失職,即調節胃腸道平滑肌舒縮功能失調,可導致胃腸蠕動不足、膽汁排泄不暢、腸道微循環阻滯以及微生態紊亂等,影響機體消化代謝功能。過食肥甘或勞逸失度,脾失健運,濕邪中阻,困阻氣機,影響肝氣疏泄,為脾病及肝。即飲食、環境等因素可影響胃腸道消化吸收功能及腸道微生態,如腸道菌群組成變化、腸黏膜屏障破壞,引起細菌和內毒素移位,激發肝臟免疫反應,產生的炎癥因子及血管活性物質又可加重腸道微生態損害。無論肝病及脾或脾病及肝,兩者?；橐蚬?形成惡性循環,常表現為脅肋脹痛、情志抑郁、脘腹痞滿、大便黏滯不爽或泄瀉、納差、困倦乏力等肝脾不調癥狀。治療上常遵循“肝病實脾,脾病調肝”的肝脾同調原則[34],健脾化濕與疏泄肝氣兼施,使肝調達則和、脾健運則順。

綜上,中醫肝、脾與腸道及其微生態聯系密切,腸道及腸微生態屬于脾藏象系統的內容,肝脾相關可表現為現代醫學中肝與腸道的聯系,腸-肝軸學說豐富了中醫肝脾相關理論。根據肝脾相關理論及腸-肝軸學說的聯系,中醫從調和肝脾角度入手,以調節腸-肝軸的代謝與免疫平衡,是防治NAFLD的重要思路。

5 從調和肝脾論治NAFLD

傳統中醫藥在整體觀和辨證論治原則的指導下,從調和肝脾角度診治肝脾相關疾病,在現代消化系統疾病中,尤其是與腸-肝軸相關的疾病中,獲得了較好的治療效果[35]。目前已有大量研究表明中藥單體、中藥成分、中藥復方可通過調控腸-肝軸防治NAFLD[36]。本文將從調節腸道微生物組成、修復腸黏膜屏障以及平衡膽汁酸代謝3個方面,梳理調和肝脾類中藥復方治療NAFLD的效果,闡述與腸-肝軸相關的藥理機制,為調和肝脾類中藥用于治療NAFLD提供科學理論依據。

5.1 調節腸道微生物組成四逆散出自《傷寒論》,主要由柴胡、枳殼、白芍、炙甘草組成,是調和肝脾的經典方劑,具有疏肝理脾、透邪解郁的功效,臨床常用于治療肝膽、胃腸等疾病。Wei等[37]應用四逆散治療高脂飲食誘導的NAFLD大鼠,可減輕體質量,降低谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、白細胞介素-6、白細胞介素-1β、TNF-α水平,肝組織學顯示肝總膽固醇、三酰甘油和脂滴含量減低,表明四逆散可改善肝臟脂肪變性和炎癥。Zhu等[38]發現高脂飲食誘導的NAFLD小鼠在服用四逆散后,腸道菌群組成及功能發生了改變,其中振蕩螺旋菌Oscillospira可能是四逆散組的特殊微生物,與高蛋白飲食有關,對NAFLD或宿主都產生有益影響。

逍遙散由四逆散加減而得,具有調和肝脾、疏肝解郁、養血健脾功效。納入了12項臨床研究的薈萃分析顯示,逍遙散可通過降低NAFLD患者的血清總膽固醇、三酰甘油、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷氨酰轉肽酶和脂聯素水平[39],還可改善肝纖維化,調節腸道菌群組成,降低內毒素,對肝臟有保護作用[40]。周志強[41]應用逍遙散治療高脂飲食誘導的NAFLD大鼠,研究顯示,逍遙散可通過增加梭菌、Faecalibaculu類有益菌群,減少Muribaculaceae類有害菌群來調節腸道菌群組成。

5.2 修復腸黏膜屏障當歸芍藥散是張仲景創制的調和肝脾經典方。彪雅寧等[42]將此方用于高脂飲食的NAFLD模型大鼠,治療后血清和肝組織中總膽固醇、三酰甘油、丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)水平下降,Keap1/Nrf2信號通路表達升高,以抵抗NAFLD的氧化應激損傷。此方可修復腸黏膜屏障,緊密連接蛋白是腸道機械屏障的重要結構,主要由閉塞素occludin、閉塞蛋白、連接黏附分子和ZO蛋白組成,其中閉塞素和ZO-1蛋白結合可形成TJ的基礎結構[43]。有研究顯示,當歸芍藥散可能通過促進回腸及結腸的occludin、ZO-1蛋白表達,對NAFLD模型大鼠發揮保護腸黏膜屏障、降低腸道通透性的作用[44]。

參苓白術散,功能補脾益肺,在調節胃腸運動、改善代謝和免疫等方面具有較好療效,一項Meta分析顯示,參苓白術散組的有效率均高于對照組,可顯著降低血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽固醇、三酰甘油水平[45]。Zhang等[46]發現參苓白術散可減輕高脂喂養的NAFLD模型大鼠的體質量,改善肝功能,降低血清內毒素及抑制相關炎癥因子的表達,在腸道微生態方面,參苓白術散減輕了結腸充血水腫,增加閉塞素含量,修復腸黏膜,并增加了雙歧桿菌、厭氧菌這類產生SCFAs的細菌豐度,SCFAs中的丁酸鹽和丙酸鹽成分可結合結腸上皮細胞表面的G蛋白偶聯受體GPR43,對于保護腸黏膜、維持正常的腸道通透性具有重要意義。

大柴胡湯是治療肝膽病的經典方劑。Cui等[47]利用大柴胡湯對NAFLD模型大鼠進行實驗,發現大柴胡湯可增加Romboutsia、擬桿菌、乳酸桿菌、Akkermansia和Turicibacter這類有益菌的相對豐度,有利于SCFAs的合成及調節血脂異常。此外,有研究認為Akkermansia可改善高脂飲食小鼠的腸道屏障功能和IR[48]。高譽珊等[49]應用大柴胡湯及其拆方治療NAFLD大鼠,利用電鏡觀察腸組織可見腸細胞間隙顯著縮小。Yang等[50]認為大柴胡湯可降低肝組織炎性因子表達,上調腸道slgA、腸閉塞素、ZO-1 蛋白和mRNA表達(腸道slgA是腸道免疫屏障的重要成分,可中和外來抗原以保護機體),具有保護腸黏膜機械和免疫屏障的雙重作用。

5.3 平衡膽汁酸代謝茵陳蒿湯出自《傷寒論》,是治療黃疸等肝膽病的經典方劑,由茵陳、梔子、大黃組成,全方具有清熱利濕之功。劉悅[51]用此方治療濕熱型NAFLD患者,可顯著降低肝酶、血脂及炎性因子水平,使腸桿菌及腸球菌等機會致病菌數量下降,雙歧桿菌及乳酸菌等益生菌增加,發揮保肝、降血脂及調節腸道微生態環境的作用。FXR可維持膽汁酸穩態,保護肝臟免受膽汁酸毒性損害,還可調節脂質代謝和抑制肝臟炎癥,在NAFLD患者中表達不足[52]。劉馨燭[53]研究發現茵陳蒿湯可升高高脂誘導的NAFLD模型小鼠肝組織FXR蛋白表達,調控膽汁酸轉運,并降低脂肪合成關鍵因子SREBP-1c表達,減少脂肪酸生成,降低三酰甘油及膽固醇水平。邱劍楠[54]對高脂誘導的NAFLD模型小鼠進行腸道菌群和代謝組學研究,發現茵陳蒿湯可影響NAFLD模型小鼠腸道菌群組成,降低擬桿菌豐度,促進肝組織FXR/SHP表達,降低SREBP-1c、CD36表達,從而改善膽汁酸、脂肪酸代謝,減輕肝臟脂質沉積。

柴胡疏肝散是由張景岳創制的名方,具有疏肝理氣、活血止痛之效,當前研究發現其治療NAFLD患者具有較好的臨床療效。謝維寧等[55]應用此方對NAFLD患者進行治療,有效率達81.08%,治療后柴胡疏肝組患者在保肝、降血脂、改善腸道微生態及免疫微環境方面療效顯著。Nie等[56]通過網絡藥理學得出柴胡疏肝散治療NAFLD的關鍵靶基因是PPARγ、FXR、PPARα和RARα,并對其進行實驗驗證,結果顯示PPARγ、FXR、PPARα和RARα的 mRNA 表達水平上調,NAFLD模型大鼠在體質量、肝臟組織病理學、血清和肝臟脂質方面均有改善效果。婁靜等[57]應用柴胡疏肝散治療肝內膽汁淤積模型大鼠,發現使用柴胡疏肝散組大鼠肝組織病理損傷顯著減輕,肝酶水平降低,GSH-Px、SOD、FXR蛋白表達升高,認為此方可能通過調控FXR/Nrf2/ARE通路發揮保護肝臟作用。

6 結語

肝脾相關理論最早源于《黃帝內經》《難經》,由后代醫家進一步發展論述,通過近現代醫家的深入研究,相關內涵得到進一步的升華。腸-肝軸紊亂是NAFLD發生發展的重要機制,也是目前國內外的研究熱點,中醫肝脾相關理論與腸-肝軸有相通之處,論治NAFLD具有優勢,其中調控腸道微生態可能是調和肝脾類方藥潛在的作用機制,但當前相關研究不夠全面,因此需要進行更多的實驗和臨床研究探索其潛在的作用機制,更為系統地總結機理,為臨床干預NAFLD提供可行的策略。